專利名稱：抑制整聯(lián)蛋白與其受體結(jié)合的羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及對α4β1整聯(lián)蛋白與其受體例如VCAM-1(血管細胞粘附分子-1)和纖連蛋白結(jié)合的抑制作用。本發(fā)明還涉及抑制這種結(jié)合的化合物；含有這種化合物的藥用活性組合物；以及涉及所述化合物在以上方面或在控制或預防涉及α4β1的疾病狀態(tài)的制劑中的應用。
背景技術(shù)：
當組織受微生物侵襲或受損時，白細胞在炎癥反應中起主要作用。炎癥反應最重要方面之一涉及細胞粘附過程。一般來說，白細胞通過血流循環(huán)。然而，當組織感染或受損時，白細胞識別受侵襲組織或受損組織，結(jié)合到毛細血管壁，通過毛細血管遷移到受累組織中。這些過程由稱為細胞粘附分子的蛋白家族介導。
白細胞存在3種主要類型粒細胞、單核細胞和淋巴細胞。整聯(lián)蛋白α4β1(也稱為極遲抗原-4，VLA-4)為單核細胞、淋巴細胞以及2種亞型粒細胞嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞表面表達的異源二聚體蛋白。該蛋白通過其識別并結(jié)合毛細血管內(nèi)壁內(nèi)皮細胞相關(guān)蛋白VCAM-1和纖連蛋白的能力在細胞粘附中起重要作用。
毛細血管周圍組織感染或受損后，內(nèi)皮細胞表達一系列粘附分子，包括VCAM-1，粘附分子對結(jié)合抵抗感染必需的白細胞很關(guān)鍵。結(jié)合VCAM-1或纖連蛋白之前，白細胞最初結(jié)合到某些粘附分子上，使其流動減慢并使白細胞沿活化內(nèi)皮“滾動”。然后單核細胞、淋巴細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞能夠通過α4β1整聯(lián)蛋白牢固地與血管壁上的VCAM-1或纖連蛋白結(jié)合。有證據(jù)表明，這種相互作用還參與這些白細胞越過細胞壁遷移到受損組織中以及其最初的滾動過程。
盡管白細胞遷移到損傷部位有助于抵抗感染和破壞外源性物質(zhì)，但是在許多情況下白細胞遷移可變成不可控制，白細胞大量涌入病變部位，引起廣泛組織損傷。因此，能夠阻斷該過程的化合物可用作有益的治療藥物。所以，開發(fā)防止白細胞與VCAM-1和纖連蛋白結(jié)合的抑制劑應該是有用的。
可通過抑制α4β1結(jié)合治療的部分疾病包括但不限于動脈硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、變態(tài)反應、多發(fā)性硬化、狼瘡、炎癥性腸病、移植排斥反應、接觸性超敏反應和I型糖尿病。α4β1除了見于部分白細胞之外，還見于各種癌細胞，包括白血病細胞、黑素瘤細胞、淋巴瘤細胞和肉瘤細胞。已經(jīng)提出涉及α4β1的細胞粘附可能參與某些癌癥的轉(zhuǎn)移。因此，α4β1結(jié)合抑制劑也可以用于治療某些類型的癌癥。
美國專利第5,510,332號公開了對抑制α4β1與蛋白結(jié)合的肽的分離純化。WO 95/15973、EP 0 341 915、EP 0 422 938 A1、美國專利第5,192,746號和WO 96/06108公開了抑制結(jié)合的肽。WO 96/22966、WO98/04247和WO 98/04913公開了可用于抑制和防止細胞粘附和細胞粘附介導的病理的新型化合物。
所以，本發(fā)明目的之一是提供為α4β1結(jié)合抑制劑的新型化合物以及包含這種新型化合物的藥用組合物。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽 式I其中Y在每次出現(xiàn)時獨立選自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q是3-10的整數(shù)；A選自O、S、C(R16)(R17)和NR6；E選自CH2、O、S和NR7；J選自O、S和NR8；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整數(shù)；M選自C(R9)(R10)和(CH2)u，其中u是0-3的整數(shù)；L選自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；X選自CO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、羥基、四唑基和氫；W選自C、CR15和N；和B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17在每次出現(xiàn)時獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷硫基、羥烷基、脂族?；?、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、鏈烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基(carboxaldehyde)、甲酰胺基(carboxamide)、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳鏈烯基、芳烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺?；?SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亞磺酰氨基、氨基甲酸酯基(carbamate)、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(芐基)基團；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17為未取代基團或被至少一個給電子或吸電子基團取代的基團；
其中當L為NR11時，R4和R11一起可形成一個環(huán)；其中R9和R10一起可形成一個環(huán)；其中當A為NR6和至少一個Y為CR1時，R1和R6一起可形成一個環(huán)；前提是當A是C(R16)(R17)時，E不是NR7。
對于式I，本發(fā)明優(yōu)選化合物可以是具有以下基團的化合物A為NR6；E為NR7；J為O；M為C(R9)(R10)；q是4或5；T為(CH2)b，其中b是0；L為(CH2)n，其中n是0；X為CO2B；W為C或CR15；R4為芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；R6、R7、R9、R10和R15獨立為氫和低級烷基。
更具體地說，本發(fā)明的化合物可以用下式II或其藥學上可接受的鹽來描述 式II其中Y在每次出現(xiàn)時獨立選自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q是3-7的整數(shù)；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整數(shù)；L選自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；W選自C、CR15和N；B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷硫基、羥烷基、脂族?；?、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-
NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、鏈烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳鏈烯基、芳烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亞磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(芐基)基團；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15為未取代基團或被至少一個給電子或吸電子基團取代的基團；其中當L為NR11時，R4和R11一起可形成一個環(huán)；而且其中R9和R10一起可形成一個環(huán)；以及其中當A為NR6和至少一個Y為CR1時，R1和R6一起可形成一個環(huán)。
對于式II，本發(fā)明優(yōu)選化合物可以是具有以下基團的化合物q是4或5；W為C或CR15；T為(CH2)b，其中b是0；L為(CH2)n，其中n是0；R4為芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；R6、R7、R9、R10和R15獨立為氫和低級烷基。
更具體地說，本發(fā)明的化合物可以用下式III或其藥學上可接受的鹽來描述 式III其中Y在每次出現(xiàn)時獨立選自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q是2-5的整數(shù)；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整數(shù)；L選自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；及B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷硫基、羥烷基、脂族?；?、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、鏈烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳鏈烯基、芳烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺?；?、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亞磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(芐基)基團；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11為未取代基團或被至少一個給電子或吸電子基團取代的基團；
其中當L為NR11時，R4和R11一起可形成一個環(huán)；而且其中R9和R10一起可形成一個環(huán)；以及其中當A為NR6和至少一個Y為CR1時，R1和R6一起可形成一個環(huán)。
對于式III，本發(fā)明優(yōu)選化合物可以是具有以下基團的化合物R5為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基；T為(CH2)b，其中b是0；L為(CH2)n，其中n是0；Y為CR1和C(R2)(R3)，而q是2或3。
在式III中，所述分子的組成部分 可以是 其中R18、R19、R20和R21在每次出現(xiàn)時獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷硫基、羥烷基、脂族?；?CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、鏈烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；⒎佳趸?、芳基氨基、聯(lián)芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳鏈烯基、芳烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺?；?、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亞磺酰氨基、氨基甲酸酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(芐基)基團；c為0-2的整數(shù)；d為0-3的整數(shù)；e為0-4的整數(shù)；及f為0或1的整數(shù)。
在一個實施方案中，R5為烷基芳基；R4為芳基；T為(CH2)b，其中b是0；L為其中n是0的(CH2)n；而B、R6、R7、R9和R10各自獨立為氫。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氫-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-4-丙基-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-丙基-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氫-5-嘧啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-噁嗪烷(oxazinan)-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-(丙基氨基)-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酸，(3S)-3-[3，5-雙(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({4-(1-azetanyl)-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-({2-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]乙基}氧基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-((((2-氧代-1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-溴代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2，4-二氯苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氯-6-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-三氟甲基)氧基)苯基)丙酸和它們的藥學上可接受的鹽。
還設計了衍生物例如酯、氨基甲酸酯、縮醛胺、酰胺、旋光異構(gòu)體和藥物前體。
本發(fā)明還涉及包含生理學上可接受的稀釋劑和至少一種本發(fā)明化合物的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及抑制α4β1整聯(lián)蛋白與VCAM-1結(jié)合的方法，包括在有效抑制量的本發(fā)明化合物存在下使表達α4β1整聯(lián)蛋白的細胞與表達VCAM-1的細胞接觸。VCAM-1可見于血管內(nèi)皮細胞、抗原提呈細胞或其他細胞類型的表面。α4β1可見于白細胞如單核細胞、淋巴細胞、粒細胞；干細胞；或天然表達α4β1的任何其他細胞。
發(fā)明詳細描述術(shù)語的定義本文單獨或組合使用的術(shù)語“烷基”是指C1-C12直鏈或支鏈、飽和烴去除一個氫原子產(chǎn)生的取代或未取代的飽和鏈基，除非術(shù)語烷基前面有Cx-Cy標示。烷基的典型實例特別包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“鏈烯基”是指含2-10個碳原子的取代或未取代直鏈鏈烯基、或者取代或未取代支鏈鏈烯基。這種基團的實例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“鏈炔基”是指含2-10個碳原子的取代或未取代直鏈炔基、或取代或未取代支鏈炔基。這種基團的實例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
術(shù)語“低級”修飾的“烷基”、“鏈烯基”、“鏈炔基”或“烷氧基”是指特定官能度的C1-C6單元。例如低級烷基是指C1-C6烷基。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“脂族?；笔侵告溚轸人?、鏈烯羧酸或鏈炔羧酸產(chǎn)生的式烷基-C(O)-、鏈烯基-C(O)-和鏈炔基-C(O)-的基團，其中術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”同以上定義。這種脂族?；鶊F的實例特別包括但不限于乙酰基、丙?；⒍□；?、戊?；?、4-甲基戊?；⒈；?、巴豆基、丙炔?；图谆蝉；?。
本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3-10個碳原子和1-3個環(huán)的脂族環(huán)系，特別包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基(norbornyl)和金剛烷基(adanantyl)。環(huán)烷基可未被取代或被獨立選自以下的1、2或3個取代基取代低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、鹵基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。
“環(huán)烷基”包括順式或反式環(huán)烷基。此外，所述取代基可位于橋連雙環(huán)體系的內(nèi)位或外位。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指含4-8個碳原子和一個或多個雙鍵的環(huán)形碳環(huán)。這樣的環(huán)烯基實例包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)戊二烯基等。
本文使用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指與低級烷基連接的環(huán)烷基，包括但不限于環(huán)己基甲基。
本文使用的術(shù)語“鹵基”或“鹵素”是指碘、溴、氯或氟。
本文使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指附帶至少一個鹵素取代基的低級烷基，例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基”是指烷基醚基團，其中的術(shù)語“烷基”同前定義。合適烷基醚基團的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“鏈烯氧基”是指式鏈烯基-O-的基團，前提是該基團不是烯醇醚，其中所述術(shù)語“鏈烯基”同前定義。合適鏈烯氧基的實例包括但不限于烯丙氧基、E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“鏈炔氧基”是指式鏈炔基-O-的基團，前提是該基團不能是-炔醇醚(-ynol ether)。合適鏈炔氧基的實例包括但不限于炔丙氧基、2-丁炔氧基等。
本文使用的術(shù)語“羧酸基”是指羧酸基-C(O)OH。
本文使用的術(shù)語“羧基”是指-C(O)O-。
術(shù)語“烷硫基”是指式烷基-S-的硫醚基，其中“烷基”定義同前。
本文使用的術(shù)語“甲醛基”是指其中R為氫的-C(O)R。
本文使用的術(shù)語“甲酰胺基”或“酰胺基”是指其中Ra和Rb各自獨立為氫、烷基或任何其他合適取代基的-C(O)NRaRb。
本文使用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指RcO-RdO-，其中Rc為定義同上的低級烷基而Rd為亞烷基，其中亞烷基為-(CH2)n’-，其中n’為1-6的整數(shù)。烷氧基烷氧基的典型實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文使用的術(shù)語“烷基氨基”是指ReNH-，其中Re為低級烷基，例如乙基氨基、丁基氨基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“鏈烯基氨基”是指式鏈烯基-NH-或(鏈烯基)2N-的基團，其中術(shù)語“鏈烯基”定義同上，前提是該基團不是烯胺基。這種鏈烯基氨基基團的一個實例是烯丙基氨基基團。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“鏈炔基氨基”是指式鏈炔基-NH-或(鏈炔基)2N-的基團，其中術(shù)語“鏈炔基”定義同上，前提是該基團不是胺基。這種鏈炔基氨基基團的一個實例是炔丙基氨基基團。
本文使用的術(shù)語“二烷基氨基”是指RfRgN-，其中Rf和Rg獨立選自低級烷基，例如二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
本文使用的術(shù)語“氨基”是指H2N-。
本文使用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基與母體分子部分連接的前面定義的烷氧基。烷氧基羰基實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和異丙氧基羰基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“芳基”或“芳香基”是指具有約6-12個碳原子的取代或未取代碳環(huán)芳香基，例如苯基、萘基、茚基、2，3-二氫茚基、azulenyl基、芴基和蒽基；或者是指含有至少一個橋環(huán)氮、氧或硫原子的雜環(huán)芳香基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并[b]硫代苯基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基(naphthridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧基吖嗪基、吡唑并[1，5-c]三嗪基等。“芳烷基”和“烷基芳基”應用上述定義的術(shù)語“烷基”。環(huán)可以是多取代的環(huán)。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“芳烷基”是指芳基取代的烷基，其中術(shù)語“烷基”和“芳基”同前定義。合適芳烷基的實例包括但不限于苯基甲基、苯乙基、苯基己基、二苯基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、噻吩基丙基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“芳鏈烯基”是指芳基取代的鏈烯基，其中術(shù)語“芳基”和“鏈烯基”同前定義。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“芳基氨基”是指式芳基-NH-的基團，其中“芳基”同前定義。芳基氨基基團的實例包括但不限于苯基氨基(苯氨基)、萘基氨基、2-、3-和4-吡啶基氨基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“聯(lián)芳基”是指式芳基-芳基的基團，其中術(shù)語“芳基”同前定義。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“硫代芳基”是指式芳基-S-的基團，其中術(shù)語“芳基”同前定義。硫代芳基的一個實例是硫代苯基。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“芳?；笔侵甘椒蓟?CO-的基團，其中術(shù)語“芳基”同前定義。合適芳?；膶嵗ǖ幌抻诒锦；?、4-鹵代苯?；?、4-羧基苯?；?、萘酰基、吡啶基羰基等。
本文單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指含至少一個橋環(huán)N、O或S原子的3-至10-元非芳族環(huán)。所述雜環(huán)可任選為芳基稠雜環(huán)。所述雜環(huán)也可任選被至少一個取代基取代，所述取代基獨立選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、氧代基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基等。
本文使用的術(shù)語“烷基雜環(huán)基”是指通過雜環(huán)基連接到母體分子部分的前面定義的烷基，包括但不限于2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-1-吡咯基和5-乙基-2-噻吩基。
本文使用的術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指通過烷基連接到母體分子部分的前面定義的雜環(huán)基，包括但不限于2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基和2-(1-哌啶基)乙基。
本文使用的術(shù)語“縮醛胺”是指結(jié)構(gòu)RhC(NRiRj)(NRkRl)-的半縮醛，其中Rh、Ri、Rj、Rk和Rl各自獨立為氫、烷基或任何其他合適取代基。
本文使用的術(shù)語“酯”是指-C(O)Rm，其中Rm是氫、烷基或任何其他合適取代基。
本文使用的術(shù)語“氨基甲酸酯”是指基于氨基甲酸NH2C(O)OH的化合物。
應用上述術(shù)語意味著包括取代部分和非取代部分。取代可以是一個或多個基團的取代，例如醇類、醚類、酯類、酰胺類、砜類、硫化物類、羥基、硝基、氰基、羧基、胺類、雜原子、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、鹵素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、氧代、芳基磺?；头纪榛被驶蛞陨细鞫蔚娜魏稳〈蛑苯舆B接或通過合適接頭連接的取代基中的任何取代基。接頭通常為1-3個原子的短鏈，包括任何組合的-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-。環(huán)可以被取代多次。
術(shù)語“吸電子”或“給電子”是指如果氫占據(jù)該分子的相同位置時，取代基能夠相對于氫吸電子或給電子。這些術(shù)語是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，而且J.March在Advanced Organic Chemistry. 1985，第16-18頁中進行論述，該文獻通過引用結(jié)合到本文中。吸電子基包括鹵基、硝基、羧酸基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、甲醛基、羧基酰氨基、芳基、季銨、三氟甲基和芳基低級烷?；?。給電子基包括諸如以下的基團羥基、低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、芳氧基、巰基、低級烷硫基、低級烷基巰基和二硫化物等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，以上所述取代基在不同化學條件下可以具有給電子或吸電子特性。本發(fā)明設計了選自上述基團的取代基的任何組合。
最優(yōu)選的給電子或吸電子取代基有鹵基、硝基、烷酰基、甲醛基、芳基烷酰基、芳氧基、羧酸基、甲酰胺基、氰基、磺?；?、亞砜、雜環(huán)基、胍、季銨、低級鏈烯基、低級鏈炔基、锍鹽、羥基、低級烷氧基、低級烷基、氨基、低級烷基氨基、二(低級烷基)氨基、胺低級烷基巰基、巰基烷基、烷基硫代基和烷基二硫代基。
本文使用的術(shù)語“組合物”包括含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品以及由規(guī)定量的規(guī)定成分組合而直接或間接獲得的任何產(chǎn)品。
在式I、II和III中Y定義的環(huán)可以是單環(huán)雜環(huán)或芳族環(huán)，或可以是二環(huán)環(huán)。
在式I、II和III中使用的虛線表示，如果Y和/或W為取代基例如N、C或CH，則例如原子Y和W之間的鍵可以是單鍵或雙鍵。因此，所述式中Y定義的環(huán)可以是飽和環(huán)或不飽和環(huán)，取決于W和/或Y的選擇。
上述式I和II中的芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或Y定義的環(huán)的合適取代基，如果存在的話，包括醇類、胺類、雜原子或直接連接或通過合適接頭連接的任何組合的芳基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。接頭通常為1-3原子的短鏈，包括任何組合的C、C＝O、CO2、O、N、S、S＝O、SO2，例如醚類、酰胺類、胺類、脲類、磺酰胺、磺胺類等。
例如，以上式I、II和III中的R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8可獨立為(但不局限于)氫、烷基、苯基、噻吩基甲基、異丁基、正丁基、2-噻吩基甲基、1，3-噻唑-2-基-甲基、芐基、噻吩基、3-吡啶基甲基、3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、烯丙基、3-甲氧基芐基、丙基、2-乙氧基乙基、環(huán)丙基甲基、芐基硫烷基甲基、芐基磺?；谆?、苯基硫烷基甲基、苯乙基硫烷基甲基、3-苯基丙基硫烷基甲基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)芐基、2-吡啶基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、1H-苯并咪唑-2-基、4-哌啶基甲基、3-羥基-4-甲氧基芐基、4-羥基苯乙基、4-氨基芐基、苯基磺?；谆?、4-(乙酰氨基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基、(4-(芐基磺酰基)氨基)苯基、(4-(甲基磺?；?氨基)苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、異丙基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-(甲基硫烷基)丙基、(丙基硫烷基)甲基、辛基硫烷基甲基、3-氨基苯基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苯基、2-((甲基芐基)氨基)芐基、甲基硫烷基乙基、羥基、氯、氟、溴、脲基、氨基、甲磺?；被?、乙酰氨基或乙基硫烷基甲基。
以上式I、II和III中的R4取代基可為(但不局限于)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1-萘基、噻吩基、4-異丁氧基苯基、2，6-二甲基苯基、烯丙氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、1-苯并呋喃-2-基、2-噻吩基甲基、苯基、甲基硫烷基、苯基硫烷基、苯乙基硫烷基、4-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基苯基、3，5-二(甲氧基)苯基、4-(甲氧基)苯基、4-氟苯基、3-(甲氧基)苯基、3，4，5-三(甲氧基)苯基、2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基、3-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-(1，1-二甲基乙基)苯基、3，5-二甲基苯基、4-羥基苯基、3，4-二甲基苯基、3-甲基-4-(甲氧基)苯基、4-羥基-3-甲基苯基、3-甲基苯基、2，3-二氫-茚-5-基、2-甲基苯基、2，6-二(甲氧基)苯基、2，6-二羥基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-((三氟甲基)氧基)苯基、4-乙氧基苯基、4-(乙氧基)苯基、甲基、2-丙基或4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基。
兩個獨立的R1、R2、R3或R5基團一起可連接形成環(huán)。
R4和R11可連接形成環(huán)，例如1-吡咯烷基(pyrrolidino)、1-哌啶子基(piperidino)、4-甲基-1-哌嗪基(piperazino)、4-乙酰基-1-哌嗪基和4-嗎啉代(morpholino)等。
R9和R10可連接形成環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。
縮寫在隨后的反應流程和實施例中使用的縮寫有BOC叔丁氧基羰基；DMF二甲基甲酰胺；THF四氫呋喃；DME二甲氧基乙烷；DMSO二甲基亞砜；NMMN-甲基嗎啉；DIPEA二異丙基乙基胺；CDI1，1’-羰基二咪唑；TBSTRIS-緩沖鹽水；Ms甲磺?；?；TMEDAN，N，N’，N’-四甲基乙二胺；DCE1，2-二氯乙烷；NCSN-氯代琥珀酰亞胺；NBSN-溴代琥珀酰亞胺；DPPA二苯基磷?；B氮化物；DEAD偶氮二羧酸二乙酯；TFAA三氟乙酸酐；DCM二氯甲烷；LHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰；Cbz芐氧基羰基。氨基酸縮寫如下CL-半胱氨酸；DL-天冬氨酸；EL-谷氨酸；G甘氨酸；HL-組氨酸；IL-異亮氨酸；LL-亮氨酸；NL-天冬酰胺；PL-脯氨酸；QL-谷氨酰胺；SL-絲氨酸；TL-蘇氨酸；VL-纈氨酸；WL-色氨酸。
以下流程顯示可用于合成上述結(jié)構(gòu)式的化合物的方法實施例。以下實施例詳細描述了本發(fā)明代表性化合物。 流程1以上流程1說明實施例1介紹的方法。說明實施例2方法的流程2如下所示。 流程2說明實施例3方法的流程3如下所示。 流程3說明實施例4方法的流程4如下所示。 流程4說明實施例5方法的流程5如下所示。 流程5說明實施例6方法的流程6如下所示。 流程6說明實施例7方法的流程7如下所示。 流程7說明實施例8方法的流程8如下所示。 流程8說明實施例9方法的流程9如下所示。 流程9說明實施例10方法的流程10如下所示。 流程10說明實施例11方法的流程11如下所示。 流程11說明實施例12方法的流程12如下所示。 流程12說明實施例13方法的流程13如下所示。 流程13說明實施例14方法的流程14如下所示。 流程14說明實施例15方法的流程15如下所示。 流程15說明實施例16方法的流程16如下所示。 流程16說明實施例17方法的流程17如下所示。 流程17說明實施例18方法的流程18如下所示。 流程18說明實施例19方法的流程19如下所示。 流程19說明實施例20方法的流程20如下所示。 流程20說明實施例21方法的流程21如下所示。 流程21說明實施例22方法的流程22如下所示。 流程22說明實施例23方法的流程23如下所示。 流程23說明實施例24方法的流程24如下所示。 流程24可使用用無機酸或有機酸產(chǎn)生的藥學上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物。術(shù)語“藥學上可接受的鹽”是指這樣的鹽在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應等，而且具有合理利益/風險比。藥學上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661等中詳細介紹了藥學上可接受的鹽。所述鹽可在本發(fā)明化合物的最后分離和純化中原位制得或獨立使游離堿官能團與合適有機酸反應制得。典型的酸加成鹽包括但不限于醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫代硫酸鹽，isothionate)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。此外，含堿性氮的基團可用以下物質(zhì)季銨化，例如低級烷基鹵如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰氯、溴和碘；芳烷基鹵如芐基溴和苯乙基溴等。因此獲得水溶性或油溶性或分散性產(chǎn)物。能夠用于形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸和有機酸如草酸、馬來酸、琥珀酸和枸櫞酸。
通過使含羧酸的部分與適宜的堿例如藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應或與氨或有機伯胺、仲胺或叔胺反應，在最后分離和純化本發(fā)明化合物期間，能夠原位制備堿加成鹽。藥學上可接受的鹽包括但不局限于堿金屬或堿土金屬的陽離子，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等，以及無毒季銨和胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、二乙基銨和乙基銨等。用于形成堿加成鹽的其它典型有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
用于局部給予本發(fā)明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、膏劑和吸入劑。在無菌條件下使所述活性化合物與藥學上可接受的載體和任何需要的防腐劑、緩沖劑或可能需要的拋射劑混合。眼科制劑、眼膏劑、粉劑和溶液劑也考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。
可改變本發(fā)明藥用組合物中的活性成分實際劑量水平以獲得有效劑量的活性化合物，實現(xiàn)具體患者、組合物和給藥模式的需要治療作用。所選擇的劑量水平取決于具體化合物的活性、給藥途徑、所治療病癥的嚴重程度和所治療患者的病情和既往病史。然而，本領(lǐng)域常規(guī)操作是所述化合物的起始劑量低于實現(xiàn)目的治療作用的需要劑量，然后逐漸增加劑量直到實現(xiàn)需要的治療作用。
當用于以上或其它治療時，可使用治療有效量的一種以下形式的本發(fā)明化合物純凈形式或(存在這樣的形式的情況下)藥學上可接受的鹽、酯或前體藥物形式?；蛘咚龌衔锟梢园康幕衔锖鸵换蚨喾N藥學上可接受的賦形劑的藥用組合物給藥。術(shù)語本發(fā)明化合物的“治療有效量”意指以適用于任何醫(yī)學治療的合適利益/風險比治療病癥的所述化合物的足夠量。然而，人們知道，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼脛┝坑芍髦吾t(yī)師經(jīng)合理的醫(yī)療判斷決定。任何具體患者的具體治療有效劑量水平取決于各種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴重程度、使用的具體化合物活性、使用的具體組合物、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、給藥時間、給藥途徑和所使用的具體化合物的排泄率、治療持續(xù)時間、聯(lián)合應用的藥物或與所用具體化合物同時使用的藥物以及醫(yī)學領(lǐng)域熟知的類似因素。例如本領(lǐng)域熟知的所述化合物的起始劑量低于實現(xiàn)目的治療作用的需要劑量，然后逐漸增加劑量直到實現(xiàn)需要的治療作用。
給予人或低等動物的本發(fā)明化合物總?cè)談┝靠蔀榧s0.0001至大約1000mg/kg/天。對于口服給藥，更優(yōu)選劑量可為約0.001至約5mg/kg/天。如果需要，有效日劑量可分成多個劑量給藥；因此單劑量組合物可包含有效日劑量或其構(gòu)成日劑量的分劑量。
本發(fā)明還提供包含與一種或多種藥學上可接受的無毒載體一起配制的本發(fā)明化合物的藥用組合物。所述藥用組合物可特別配制為固體形式或液體形式，用于口服給藥或胃腸外注射或直腸給藥。
本發(fā)明藥用組合物可通過口服、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如以粉劑、膏劑或滴劑)、頰膜或口腔噴霧或鼻噴霧給予人和其他哺乳動物。本文使用的術(shù)語“胃腸外”指的是包括靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)腔注射以及輸注在內(nèi)的給藥模式。
另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明成分和生理學上可耐受的稀釋劑的藥用組合物。本發(fā)明包括一種或多種上述化合物與一種或多種無毒的生理學上可耐受或可接受的稀釋劑、載體、佐劑或溶媒(本文總稱為稀釋劑)一起配制成的組合物，該組合物為固體形式或液體形式，用于胃腸外注射、鼻內(nèi)給藥、口服給藥或用于直腸給藥或局部給藥等。
所述組合物也可以借助冠狀內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)固定模(intracoronary stent)(由細線網(wǎng)組成的管形裝置)或借助生物降解聚合物，經(jīng)導管局部給予到靶部位。所述化合物也可與配基例如抗體結(jié)合用于靶向給藥。
適用于胃腸外注射的組合物可包括生理學上可接受的無菌水溶液或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑和用于復制為無菌注射溶液或分散液的無菌粉劑。適宜的水性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(例如橄欖油)、注射有機酯例如油酸乙酯和它們的適宜混合物。
這些組合物也可包含佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。例如以下各種抗菌劑和抗真菌劑能夠確保防止微生物的作用例如對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包含等滲劑例如糖、氯化鈉等。使用延遲吸收劑例如單硬脂酸鋁和明膠可延遲注射藥用劑型的吸收。
除所述活性化合物以外，混懸劑可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠或這些物質(zhì)的混合物等。
在某些情況下，為了延長藥物的作用，需要減緩皮下注射或肌內(nèi)注射的藥物吸收。這可通過使用水溶性差的結(jié)晶或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。那么藥物的吸收速率取決于其溶出速率，而溶出速率又可能取決于晶體大小和結(jié)晶型?；蛘撸阉鏊幬锶芙饣驊腋≡谟腿苊街?，延遲胃腸外給予藥物劑型的吸收。
通過使所述藥物在生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微型包囊骨架，制備注射貯庫型劑型。根據(jù)藥物與聚合物的比例和所使用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放速率。其它生物降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還可將藥物包埋在與機體組織匹配的脂質(zhì)體或微乳中，制備貯庫型注射制劑。
例如通過阻留細菌的濾膜過濾或在臨用前可用無菌水或其它無菌注射介質(zhì)溶解或分散的無菌固體組合物中摻入殺菌劑，可使注射制劑無菌。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物可與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載體例如枸櫞酸鈉或磷酸二鈣和/或以下任何物質(zhì)混合a)填充劑或增充劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)濕潤劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)液體阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如單硬脂酸十六烷醇酯和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土粘土，以及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。如果為膠囊劑、片劑和丸劑，所述劑型還可包含緩沖劑。
利用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的賦形劑，相似類型的固體組合物也可用作軟填充明膠膠囊和硬填充明膠膠囊的填充劑。
可用包衣和殼體例如腸溶包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它包衣劑制備片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑固體劑型。它們可任選包含遮光劑，而且也可以為這樣的組合物它們?nèi)芜x以延遲方式僅在或優(yōu)選在某部分腸道釋放所述活性成分。可使用的包埋成分的實例包括聚合物物質(zhì)和蠟。
所述活性化合物也可以為微囊化形式，如果合適的話，可含有一種或多種上述賦形劑。
用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除所述活性化合物以外，液體劑型還可含有本領(lǐng)域常規(guī)使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
除惰性稀釋劑以外，口服組合物還可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，可使本發(fā)明化合物與適宜的非刺激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合制備所述栓劑，所述賦形劑或載體在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔內(nèi)熔融而釋放出所述活性化合物。
本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。本領(lǐng)域已知，一般用磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)制備脂質(zhì)體。通過分散在水介質(zhì)中的單-或多-層水合液晶形成脂質(zhì)體?？墒褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何無毒、生理學上可接受而且可代謝的脂質(zhì)。除本發(fā)明化合物以外，脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物可包含穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂質(zhì)為單獨使用或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
制備脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。參見例如Prescott編輯，Method in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，紐約，N.Y.(1976)，第33頁以及下列文獻等。
本文使用的術(shù)語“藥學上可接受的前體藥物”為本發(fā)明化合物的前體藥物，它在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過度毒性、刺激性、變應反應等，具有相應的合理利益/風險比，以及有效用于其預定用途，以及為(在可能的情況下)本發(fā)明化合物的兩性離子形式。例如，通過在血液中水解，本發(fā)明前體藥物可在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為上式的母體化合物。在T.Higuchi和V.Stella，用作新型給藥體系的前體藥物，美國化學學會系列專題研討會(A.C.S.Symposium Series)的第14卷中和在Edward B.Roche編輯，藥物設計中的生物可逆性載體(Bioreversible Carriers in Drug Design).AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中有其全面的論述，所述文獻通過引用結(jié)合到本文中。
給予哺乳動物時通過體內(nèi)轉(zhuǎn)化不同化合物而形成的本發(fā)明化合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明化合物可作為其中存在不對稱或手性中心的立體異構(gòu)體存在。根據(jù)手性碳原子周圍的取代基構(gòu)型，這些立體異構(gòu)體為“R”或“S”構(gòu)型。本發(fā)明設計了各種立體異構(gòu)體和它們的混合物。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體以及對映體或非對映體的混合物?？捎脧氖袌錾峡傻玫降暮胁粚ΨQ或手性中心的原料合成或通過制備外消旋混合物，然后通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的拆分外消旋混合物，制備本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體。這些拆分方法舉例來說有(1)使對映體混合物結(jié)合到手性輔劑上，通過重結(jié)晶或?qū)游龇ǚ蛛x生成的非對映體混合物，然后從輔劑釋放出旋光純的產(chǎn)物或(2)在手性層析柱上直接分離旋光對映體混合物。
本發(fā)明化合物可以非溶劑化形式以及包括水合物形式如半水合物在內(nèi)的溶劑化形式存在。一般來說，藥學上可接受的溶劑例如水和乙醇等的溶劑化形式對于本發(fā)明目的而言是與非溶劑化形式等同的。
另一方面，本發(fā)明設計了抑制α4β1整聯(lián)蛋白與VCAM-1結(jié)合的方法。本發(fā)明方法可在體外或體內(nèi)使用。按照本發(fā)明方法，在有效抑制量的本發(fā)明化合物存在下，使表達α4β1整聯(lián)蛋白的細胞暴露于表達VCAM-1的細胞。
表達α4β1整聯(lián)蛋白的細胞可以是天然白細胞、肥大細胞或在細胞表面天然表達α4β1的其它細胞類型、或用包含編碼α4β1整聯(lián)蛋白的多核苷酸(例如基因組DNA或cDNA)的表達載體轉(zhuǎn)染的細胞。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，α4β1整聯(lián)蛋白存在于白細胞例如單核細胞、淋巴細胞或粒細胞(例如嗜酸性粒細胞或嗜堿性粒細胞)的表面。
表達VCAM-1的細胞可為天然細胞(例如內(nèi)皮細胞)或用包含編碼VCAM-1的多核苷酸的表達載體轉(zhuǎn)染的細胞。用于產(chǎn)生表達VCAM-1的轉(zhuǎn)染細胞的方法為本領(lǐng)域熟知的方法。
當VCAM-1存在于細胞表面時，優(yōu)選通過炎性細胞因子例如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-4和白細胞介素-1β誘導表達VCAM-1。
當表達α4β1整聯(lián)蛋白和VCAM-1的細胞在生命有機體中時，將有效量的本發(fā)明化合物給予所述生命有機體。所述化合物優(yōu)選為本發(fā)明的藥用組合物。本發(fā)明方法特別適用于治療與白細胞不受控制地遷移至損傷組織有關(guān)的疾病。這樣的疾病包括但不局限于哮喘、動脈粥樣硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、過敏、多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、炎性腸病、移植排斥反應、接觸性超敏反應、I型糖尿病、白血病和腦癌。優(yōu)選通過血管內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或口服傳遞實現(xiàn)給藥。
本發(fā)明還提供選擇性抑制α4β1整聯(lián)蛋白與蛋白質(zhì)結(jié)合的方法，該方法包括在有效抑制量的本發(fā)明化合物存在下使整聯(lián)蛋白暴露于所述蛋白質(zhì)。在一個優(yōu)選的實施方案中，α4β1整聯(lián)蛋白在表達α4β1整聯(lián)蛋白的天然細胞或轉(zhuǎn)化細胞表面表達。
α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)可存在于細胞表面或為細胞外基質(zhì)組成部分。特別優(yōu)選的蛋白質(zhì)為纖連蛋白或透明質(zhì)酸酶。
在下文實施例中詳細描述本發(fā)明化合物抑制結(jié)合的能力。這些實施例用以描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案和實用性，而不是用其限制本發(fā)明，除非在后附的權(quán)利要求中另有說明。
步驟2將化合物2(2.64g，21.3mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中并冷卻至0℃。用三乙胺(3.6mL，25.6mmol)和三甲基乙酰氯(2.90mL，23.4mmol)連續(xù)處理冷的溶液。在室溫下攪拌溶液6小時，然后回流過夜?；旌衔锓峙湓诙燃淄楹蚇aOH水溶液(2N)之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥并過濾，濃縮濾液得到化合物3(3.33g，75％)。
步驟3在干燥氮氣氛下，將化合物3(0.50g，2.4mmol)溶于無水THF，(9.6mL)和TMEDA(1.1mL，7.2mmol)中。將生成的溶液冷卻至-20℃和-10℃之間，用注射器滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液2.25mL)和叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，2.1mL)連續(xù)處理。30分鐘后，使浴溫回升到-5至0℃并通過注射器用碘乙烷(0.77mL，9.6mmol)處理。在0℃下攪拌溶液2小時，然后在室溫下攪拌過夜。用甲醇驟冷混合物并濃縮至干。通過硅膠過濾純化殘余物，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，然后從己烷中重結(jié)晶得到化合物4(0.32g，56％)。
步驟4將化合物4(0.32g，1.3mmol)溶于冰乙酸(4.5mL)中，用碘化鉀(0.65g，3.9mmol)處理。在調(diào)節(jié)在115℃的油浴中加熱生成的混合物1.0小時。冷卻混合物，用水稀釋并使用2NNaOH和2NHCl調(diào)節(jié)至pH6。用氯仿提取混合物(4次)。用硫代硫酸鈉水溶液洗滌合并的提取液，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液得到為白色固體的化合物5(0.25g，86％)。該物質(zhì)無須進一步純化即可使用。
步驟5在0℃下，將化合物5(0.25g，1.1mmol)溶于THF(45mL)中，用雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀溶液(0.5M的甲苯溶液，2.7mL)滴加處理。用2-氯代芐基溴(0.16mL，1.2mmol)處理生成的溶液，使溶液溫熱至室溫過夜。混合物分配在2N HCl和乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液，經(jīng)層析法(SiO2，梯度洗脫4∶1轉(zhuǎn)換至2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，得到化合物6(0.16g，41％)。
步驟6將化合物6(0.16g，0.46mmol)懸浮于1∶1水∶濃HCl(4.6mL)中。使懸浮液回流4小時，回流期間化合物溶解。冷卻混合物，用水稀釋，用乙醚提取。用過量的飽和碳酸氫鈉溶液將水層調(diào)節(jié)成堿性后，用乙酸乙酯提取混合物。合并提取液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液得到化合物7(0.081g，67％)。
步驟7將化合物7(0.080g，0.30mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1.2mL)和DIPEA(0.115mL，0.66mmol)中并冷卻至0℃。用光氣溶液(1.93M的甲苯溶液，0.170mL，0.33mmol)快速處理冷的溶液。30分鐘后，通過注射器快速加入化合物8(0.068g，0.33mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)。把生成的混合物加熱至55℃1小時?；旌衔锓峙湓诙燃淄楹?N HCl之間。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。濃縮濾液得到化合物9(0.110g，74％)。
步驟8將化合物9(0.11g，0.22mmol)溶于2∶1 THF∶H2O(0.88mL)中并用2N NaOH溶液(0.33mL)處理。滴加甲醇，直到得到均勻溶液。攪拌混合物20分鐘，用水稀釋，然后用乙醚洗滌。用2NHCl酸化水層后，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。濃縮濾液得到(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(10，0.095g，92％)。
步驟2將化合物12(0.30g，0.86mmol)、鋅粉(0.30g，4.6mmol)和飽和NH4Cl水溶液(0.30mL)混合于MeOH(18mL)中。在室溫下使該混合物攪拌1小時，然后加入另外的鋅粉(0.30g，4.6mmol)。把生成的不均勻混合物回流過夜。過濾熱的混合物并減壓濃縮濾液后，把殘余物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機層后過濾，減壓濃縮濾液得到化合物13(0.18g，66％)。
步驟3將化合物13(0.30g，0.94mmol.)和DIPEA(0.40mL，2.3mmol.)溶于CH2Cl2中，把混合物冷卻至0℃。向溶液中滴加光氣(1.9M的甲苯溶液，0.55mL，1.0mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，然后加入化合物8(0.19g，0.94mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)。在室溫下把生成的溶液攪拌過夜，然后傾入到乙酸乙酯中，用飽和NaHCO3水溶液、1N HCl和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機層后過濾，減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠快速層析法純化殘余物，用1∶1增加至1∶2的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到化合物14(0.33g，64％)。
步驟4將化合物14(0.33g，0.6mmol)在THF(6mL)中的溶液用2N NaOH(2mL)處理。加入MeOH，直到得到均勻的溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，將其傾入到H2O(50mL)中。用乙醚洗滌水層(兩次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水層(兩次)。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯提取液(兩次)，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液得到為灰白色固體的(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(15，0.26g，90％)。熔點124-126℃。
步驟2在室溫于干燥氮氣氛下，將裝有化合物16(8.00g，28.6mmol)的燒瓶用橡膠隔膜和氣球密封，通過注射器加入POCl3(30.0ml，322mmol)。除去氮氣輸送管線，在70℃下攪拌反應混合物過夜，然后傾入到冰(300ml)上并攪拌30分鐘。用二氯甲烷(300ml)提取生成的混合物，經(jīng)MgSO4無水有機相后過濾。減壓濃縮濾液得到為深棕色固體的化合物17(7.3g，86％)。
步驟3在室溫下，向配備有冷凝器和裝配有氣球的橡膠隔板的250ml燒瓶中加入化合物17(2.1g，7.05mmol)、甲醇(55ml)和氫氧化銨水溶液(28-30％，70.0ml，1.14mol)的溶液。把反應混合物加熱至65℃反應60小時，僅開放氣球。過濾混合物，減壓濃縮濾液得到為棕色固體的化合物18(1.5g，76％)。
步驟4在室溫下，向化合物18(0.3g，1.02mmol)的甲醇溶液(50ml)中連續(xù)加入飽和氯化銨水溶液(2ml)和鋅粉(0.30g，4.6mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入另外的鋅粉(0.30g，4.6mmol)并把反應混合物回流過夜。將反應混合物熱過濾，減壓濃縮濾液。殘余物分配在乙酸乙酯和1N NaOH之間。過濾溶液，用乙酸乙酯提取水相。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相并過濾。減壓濃縮濾液得到為棕色固體的化合物19(0.21g，78％)。
步驟5將化合物19(0.10g，0.38mmol)、NMM(0.040mL，0.38mmol)和化合物20(0.14g，0.38mmol)的無水DMF溶液(5mL)加熱至50℃過夜。冷卻混合物并用乙酸乙酯(60mL)稀釋。用0.5N NaOH(3×30mL)和鹽水洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液，經(jīng)硅膠快速層析法純化殘余物，用9∶1增加至17∶3的CHCl3∶MeOH洗脫，得到為黃色泡沫物的化合物21(0.120g，65％)。
步驟6將化合物21(0.120g，0.25mmol)的THF溶液(6mL)用2NNaOH(2mL)處理。加入甲醇，直到得到均勻的溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘后，傾入到H2O(50mL)上。用乙醚洗滌水層(兩次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水層(兩次)。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯提取液(兩次)，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液得到為灰白色固體的(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(22，0.100g，89％)。熔點145-147℃。
步驟2將化合物24(1.0g，3.6mmol)、K2CO3(0.85g，6.2mmol)和MeI(1.18g，8.3mmol)的丙酮懸浮液(20mL)回流過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3水溶液、1N HCl和鹽水洗滌。經(jīng)MgSO4干燥有機層后過濾，減壓濃縮濾液得到化合物25(0.74g，70％)。
按照實施例3描述的方法，用化合物25制備(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(甲氧基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS計算值(M+H)+＝469.93；實測值(M+H)+＝470.01。
按照實施例1中描述的方法，用化合物26制備(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氟-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。MS計算值(M+H)+＝458.12；實測值(M+H)+＝458.01。實施例6(3S)-4-氯-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成步驟1將化合物3(0.65g，3.1mmol)溶于THF(21mL)和TMEDA(1.20mL，7.75mmol)中，使其冷卻至-15℃。用正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，4.8mL，7.8mmol)處理溶液。使混合物在-20和-10℃之間維持1小時，然后冷卻至-78℃。加入固體N-氯代琥珀酰亞胺(0.45g，3.4mmol)，同時裝置處于正氮氣流下。使反應物逐漸溫熱至室溫然后攪拌過夜。用水驟冷混合物后，用氯仿提取(4次)。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液，從己烷中重結(jié)晶殘余物得到化合物27(0.25g，33％)。
按照實施例1中描述的方法，用化合物27制備(3S)-4-氯-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。
按照實施例1中描述的方法，用化合物28制備(3S)-4-溴-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。實施例8(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(32)的合成步驟1向室溫下的化合物24(1.5g，5.3mmol)的甲醇溶液(50ml)中連續(xù)加入飽和氯化銨(1.5mL)和鋅粉(1.5g，23mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入另外的鋅粉(1.5g，23mmol)，將反應混合物回流過夜。趁熱過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。向獲得的殘余物中加入HCl(1N)直到pH為大約4，過濾收集生成的沉淀，得到為棕色固體的化合物29(0.80g，57％)。
步驟2將化合物29(0.26g，1.0mmol)和CDI(0.25g，1.6mmol)的DMF溶液(10ml)加熱至70℃過夜。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋混合物，用1N HCl(3次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液得到為棕色固體的化合物30(0.14g，50％)。
步驟3將化合物30(0.1g，0.36mmol)和化合物8(0.082g，0.40mmol)的無水DMF溶液(5ml)加熱至70℃過夜。冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl(3次)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。經(jīng)快速層析法(SiO2)純化殘余物，用9∶1CHCl3∶MeOH洗脫得到化合物31(0.17g，97％)。
步驟4用2N NaOH(1ml)處理化合物31(0.170g，0.35mmol)的THF溶液(3ml)。加入甲醇直到得到均勻的溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，傾入到H2O(50ml)中。用乙醚洗滌水層(兩次)，然后用1N HCl酸化。用乙酸乙酯提取水層(兩次)。用鹽水洗滌合并的乙酸乙酯提取液(兩次)，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液得到為灰白色固體的(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(32，0.150g，94％)。熔點113-115℃。實施例9(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成步驟1將化合物33(按照在實施例1中描述的方法，用化合物28制得，0.20g，0.50mmol)溶于DMF(1.8ml)和水(0.7ml)中，用K3PO4(0.39g，1.86mmol)和苯基硼酸(0.113g，0.93mmol)處理。將生成的混合物脫氧(在真空和氮之間切換5次)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(8.7mg，0.050mmol)。同前使混合物脫氧并在90℃下加熱過夜。冷卻混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯提取(兩次)。用鹽水洗滌合并的提取液，經(jīng)MgSO4干燥后通過硅膠過濾，減壓濃縮。將殘余物懸浮于1∶1水∶濃HCl(2ml)和乙腈(0.5ml)中。使懸浮液回流1小時，然后冷卻，分配在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，減壓濃縮。經(jīng)快速層析法(SiO2，3∶1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物，得到化合物34(0.115g，94％)。該物質(zhì)無需純化即可使用。
按照在實施例1中描述的方法，用化合物34制備(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.25(s，3H)，2.50(m，2H)，4.89(t，J＝5.9Hz，1H)，5.34(s，2H)，6.40(d，J＝7.0Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(m，1H)，7.28(m，2H)，7.35(m，3H)，7.43(m，1H)，7.49(m，3H)。
步驟2向化合物37(3.50g，26.5mmol)的乙醇(10mL)和吡啶(5mL)溶液中加入異戊醛(2.8mL，27mmol)和哌啶(1mL)。把反應混合物加熱至回流3小時后減壓濃縮。殘余物分配在2N HCl(15mL)和乙酸乙酯(30mL)之間。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物經(jīng)硅膠層析法純化，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到化合物38(3.6g，67％)。
步驟3將化合物38(2.5g，12.48mmol)和化合物36(2.52g，13.7mmol)的無水甲醇溶液(25mL)加熱至劇烈回流3小時，冷卻后減壓濃縮。將殘余物在硅膠上層析，用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到化合物39(2.75g，69％)。
步驟4向化合物39(2.5g，7.9mmol)的CCl4溶液(15mL)中加入NBS(1.4g，8.0mmoL)、K2CO3(11.0g，80.0mmol)和苯甲?；^氧化物(50mg，0.20mmol)。把反應混合物加熱至回流1小時，冷卻至室溫，用H2O稀釋后用CH2Cl2提取。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物在硅膠上層析，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到化合物40(0.62g，25％)。
步驟5用2N NaOH(5mL)和THF(3mL)處理化合物40(0.60g，1.9mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物2小時，用2N HCl酸化后用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液得到化合物41(560mg，98％)。
步驟6向化合物41(0.56g，1.86mmol)的無水苯溶液(10mL)中加入二苯基磷酰疊氮化物(0.56g，2.0mmol)和三乙胺(2.02g，2.0mmol)。把反應混合物加熱至90℃ 1小時，然后加入化合物8(0.39g，1.9mmol)在苯(2mL)中的溶液。在90℃下，把反應物再攪拌1小時，冷卻至室溫，用10％氯化銨水溶液稀釋后用乙酸乙酯提取。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物在硅膠上層析，用7∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到化合物42(0.38g，40％)。
步驟7向化合物42(0.35g，0.7mmol)的THF∶MeOH1∶1混合物溶液(8mL)中加入2N NaOH(8mL)。在室溫下攪拌反應物3小時，用2NHCl(10mL)酸化后用乙酸乙酯(20mL)提取。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液得到(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氫-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(43，250mg，75％)。MS計算值(M+H)+＝477.25m/z；實測值(M+H)+＝477.17m/z。
按照在實施例10中描述的方法，用化合物45制備(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氫-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.28(s，3H)，2.35(s，3H)，2.57(m，2H)，5.16(m，1H)，5.30(s，2H)，7.13(m，4H)，7.30(m，5H)，8.50(s，1H)。
按照在實施例3中描述的方法，用化合物47制備(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基}-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。熔點128-130℃。
按照在實施例8中描述的方法，用化合物49制備(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸。熔點134-136℃。
步驟2將化合物52(555mg，2.17mmol)和3-二甲基氨基-2-甲基丙烯醛(738mg，6.5mmol)的無水乙醇(4.3mL)和冰乙酸(0.22mL)溶液加熱至回流過夜。把生成的混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后，用2N HCl(兩次)、H2O和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物經(jīng)硅膠層析法純化，用7∶3增加至1∶1己烷∶乙酸乙酯、最后用19∶19∶2己烷∶乙酸乙酯∶甲醇洗脫，得到為黃色油的化合物53(182mg，27％)。
步驟3向化合物53(167mg，0.55mmol)的THF溶液(3mL)中加入2N NaOH(1mL)和甲醇(2mL)。攪拌生成的混合物15分鐘，用H2O稀釋后，用乙醚提取。用2N HCl酸化水層后，用乙酸乙酯提取。用H2O和鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液得到為白色固體的化合物54(139mg，91％)。
步驟4在室溫于干燥氮氣氛下，通過注射器向化合物54(175mg，0.63mmol)的THF(6.7mL)和DIPEA(0.23mL，1.34mmol)懸浮液中加入DPPA(0.29mL，1.34mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物15分鐘，然后加熱至回流3.5小時。使混合物冷卻至室溫，通過套管加入化合物8(278mg，1.34mmol)的THF溶液(6.0mL)和THF(0.7mL)沖洗液。在室溫下攪拌生成的混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋后，用2N HCl(兩次)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠層析法純化，用7∶3、然后用3∶2、最后用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為無色油的化合物55(60mg，20％)。
步驟5向化合物55(60mg，0.12mmol)的THF溶液(3mL)中加入0.192N NaOH(0.65mL，0.12mmol)和甲醇(2mL)。在室溫下攪拌生成的混合物24小時，然后用H2O稀釋。減壓下除去有機溶劑，用乙醚提取生成的水混合物。將水相凍干得到為灰白色固體的(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸鈉鹽(56，56mg，95％)。MS(C24H23ClN3O4)-的計算值452.14m/z；實測值451.99m/z。
步驟2在室溫于干燥氮氣氛下，向58(330mg，1.40mmol)的冰乙酸溶液(6.6ml)中加入鐵粉(154mg，2.8mmol，-325目)。在油浴中劇烈攪拌下，把生成的溶液加熱至60℃ 20分鐘。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經(jīng)C鹽過濾。用H2O、飽和NaHCO3和鹽水洗滌濾液。有機相經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。殘余物通過硅膠過濾，用1∶1己烷∶乙酸乙酯增加至1∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為綠色固體的59(188mg，兩步，12％)。
步驟3在干燥氮氣氛下，通過注射器向冷卻至0℃的59(111mg，0.54mmol)的CH2Cl2(2.7ml)溶液中連續(xù)加入N，N-二異丙基乙胺(0.23ml，1.30mmol)和光氣(0.31ml，1.9M的甲苯溶液，0.59mmol)。在0℃下攪拌生成的混合物15分鐘，然后通過套管加入β-氨基酯60(167mg，0.70mmol)的CH2Cl2溶液(2.7ml)和CH2Cl2沖洗液(1.0ml)。使生成的混合物溫熱至室溫，攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，然后用2N HCl、H2O、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。經(jīng)硅膠層析法純化殘余物，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為紫色泡沫的61(231mg，91％)。
步驟4在室溫下，向酯61(227mg，0.48mmol)的THF溶液(6ml)中加入NaOH(2ml，2N的H2O溶液，4mmol)和甲醇(足以獲得澄清溶液，大約2ml)。攪拌生成的混合物15分鐘，然后用水稀釋并用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，然后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機相，經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液得到為白色固體的62(191mg，90％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ2.63(d，J＝7.3Hz，2H)，4.99(dt，J＝8.4，7.3Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.98(m，2H)，6.21(dd，J＝7.5，7.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝1.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.5，1.1Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，8.40(s，1H)。
步驟2在0℃于干燥氮氣氛下，向64(0.86g以上方法制得的粗品物質(zhì)，1.94mmol理論值)的甲醇溶液(10ml)中加入披鈀碳(300mg，10％Pd，Degussa E101 NE/W型，濕的，50％(重量)水)。用氫氣替代氮氣氛(在真空和氣球供給的氫氣之間交替5次)并在0℃下攪拌混合物30分鐘，然后直接過濾到裝有2-噻吩甲醛(177mg，1.58mmol)的燒瓶中。濃縮混合物(在室溫下的水浴中)，使殘余物溶解在二氯乙烷(6ml)中。向該溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(479mg，2.26mmol)并攪拌混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋后用飽和NaHCO3(兩次)和鹽水洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。通過硅膠過濾殘余物，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為無色油的內(nèi)酰胺65(75mg，兩步，12％)。
步驟3在室溫于干燥氮氣氛下，通過注射器向用橡膠隔膜密封的裝有65(89mg，0.29mmol)的燒瓶中加入HCl(7.2ml，4.0M的二噁烷溶液，28.8mmol)。除去氮氣針并攪拌密封燒瓶中的混合物過夜。用CH2Cl2稀釋混合物，然后用飽和NaHCO3洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液，得到為淡黃色油的胺66(60mg，100％)。該物質(zhì)無需純化即可使用。
步驟4在室溫于干燥氮氣氛下，向β-氨基酯60(75mg，0.32mmol)的CH2Cl2溶液(0.6ml)中加入羰基二咪唑(51mg，0.32mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物5分鐘，經(jīng)套管加入胺66(60mg，0.29mmol)的CH2Cl2溶液(0.6ml)和CH2Cl2(0.2mL)沖洗液。在室溫下攪拌生成的混合物3天，然后用乙酸乙酯稀釋，用2N HCl(兩次)、H2O、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。殘余物通過硅膠過濾，用1∶1己烷∶乙酸乙酯增加至2∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到脲67(110mg，80％)。
步驟5在室溫下，向脲67(108mg，0.23mmol)的THF溶液(3ml)中加入NaOH(1ml，2N水溶液，2mmol)和甲醇(足以得到澄清溶液，大約2ml)。攪拌生成的混合物15分鐘，然后用水稀釋，用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，之后用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液，得到為白色泡沫的68(92mg，90％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ1.45(m，1H)，1.76(m，2H)，2.62(m，2H)，3.25(m重疊H2O，2H)，4.01(m，1H)，4.59(d，J＝15.0Hz，1H)，4.68(d，J＝15.0Hz，1H)，4.96(m，1H)，5.97(s，2H)，6.24(d，J＝6.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.1，3.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝3.3，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，12.06(br.s，1H)。
步驟2在干燥氮氣氛下，通過注射器向冷卻至-65℃的草酰氯(2.4ml，2.0M的CH2Cl2溶液，4.8mmol)的CH2Cl2溶液(30ml)中加入甲基亞砜(0.55ml，7.8mmol)的CH2Cl2溶液(8ml)。在-65℃下攪拌生成的混合物15分鐘，然后經(jīng)套管加入醇69(1.00g，3.2mmol)的CH2Cl2溶液(29ml)和CH2Cl2(3ml)沖洗液。在-65℃下攪拌混合物3小時，然后使之溫熱至-20℃(浴溫)。加入三乙胺(0.96ml，6.9mmol)，隨后加入H2O(20ml)。用CH2Cl2提取水層，經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾。減壓濃縮濾液，得到為白色固體的醛70。該物質(zhì)無需純化即可立即使用。
步驟3在室溫于干燥氮氣氛下，向粗品醛70(3.2mmol，理論值)和2-氨基甲基噻吩(402mg，3.35mmol)的二氯乙烷溶液(13ml)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(959mg，4.5mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。殘余物經(jīng)硅膠層析法純化，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到為白色固體的內(nèi)酰胺71(220mg，3步，23％)。
步驟4在室溫于干燥氮氣氛下，通過注射器向用橡膠隔膜密封的71(220mg，0.74mmol)的二噁烷溶液(1.5ml)中加入HCl(1.5ml，4.0M的二噁烷溶液，6.0mmol)。除去氮氣針并攪拌密封燒瓶中的混合物5小時。用CH2Cl2稀釋混合物，然后用飽和NaHCO3洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液，得到為淡黃色油的胺72(129mg，89％)。該物質(zhì)無需純化即可使用。
步驟5在室溫于干燥氮氣氛下，向胺72(123mg，0.63mmol)的CH2Cl2溶液(1.5ml)中加入羰基二咪唑(112mg，0.69mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物5分鐘并經(jīng)套管加入β-氨基酯60(164mg，0.69mmol)的CH2Cl2溶液(0.8ml)和CH2Cl2(0.2ml)沖洗液。在室溫下攪拌生成的混合物過夜，然后用乙酸乙酯稀釋，用2N HCl(兩次)、H2O、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液。通過硅膠過濾殘余物，用49∶1氯仿∶甲醇洗脫，得到為無色油的脲73(230mg，80％)，脲73靜置時緩慢固化。
步驟6在室溫下，向脲73(230mg，0.50mmol)的THF溶液(3ml)中加入NaOH(1ml，2N的水溶液，2mmol)和甲醇(1ml)。攪拌生成的混合物1小時，然后用水稀釋并用乙醚提取。用HCl(2N)酸化水相，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌乙酸乙酯層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液，得到為白色泡沫的74(181mg，84％)。1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δ1.64(m，1H)，2.30(m，1H)，2.64(m，2H)，3.20(m，2H)，4.17(dd，J＝8.8，8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.96(m，1H)，5.97(s，2H)，6.30(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.45(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，12.10(br.s，1H)。實施例18(3S)-3-[({[5-氯-2-羥基-3-(苯基甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸的合成步驟1向2-苯基甲基-3-氯代苯酚(5.00g，22.9mmol)的Et2O(20mL)和6N HCl(50mL)的混合物中連續(xù)加入KNO3(2.30g，22.9mmol)和NaNO2(20mg，催化)。攪拌生成的混合物2小時，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液，得到99(6.0g，100％)。
步驟2向99(6.0g，22.8mmol)的甲醇溶液(360mL)中加入鋅粉(6.0g，92mmol)和飽和NH4Cl水溶液(6mL)。把生成的不均勻混合物回流過夜。過濾熱的混合物并減壓濃縮濾液后，將殘余物溶于乙酸乙酯中并用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液，得到化合物100(2.93g，55％)。
步驟3在0℃下，向25(0.20g，0.96mmol)的CH2Cl2溶液中連續(xù)加入DIPEA(0.40mL，2.4mmol)和光氣(1.93M的甲苯溶液，0.60mL，1.2mmol)。使生成的混合物溫熱至室溫，攪拌20分鐘，然后再次冷卻至0℃。向該混合物中滴加100(0.25g，1.1mmol)的CH2Cl2溶液。使生成的混合物溫熱至室溫過夜，用水稀釋并用CH2Cl2提取。用水和鹽水洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液，經(jīng)硅膠層析法純化殘余物，用9∶1并增加至5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到101(60mg，12％)。
按照在實施例1中描述的方法，從101制備(3S)-3-[({[5-氯-2-羥基-3-(苯基甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸。1H NMR(400MHz，CD3SO2CD3)δ2.26(s，3H)，2.58(dd，J＝15.8，6.6Hz，1H)，2.67(dd，J＝15.8，8.4Hz，1H)，3.49(s，2H)，4.88(m，1H)，7.00-7.70(m，13H)，11.95(br.s，1H)。實施例19(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯基甲基)四氫-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸的合成步驟1在室溫下，將N-芐基馬來酰亞胺(2.60g，13.9mmol)和正丁基胺(1.00g，13.7mmol)的THF溶液(15mL)攪拌過夜并減壓濃縮。經(jīng)硅膠層析法純化殘余物，用4∶1增加至2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到102(3.25g，90％)。
按照在實施例1中描述的方法，用102制備(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯基甲基)四氫-1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸。MP80-85℃。
按照在實施例1中描述的方法，用103制備(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({1-(環(huán)戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2-1.7(m，8H)，2.34(m，1H)，2.81(dd，J＝，1H)，2.95(dd，J＝，1H)，3.92(d，J＝7.7Hz，2H)，5.30(m，1H)，5.92(m，2H)，6.30(t，J＝7.1Hz，1H)，6.68-7.00(m，5H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，8.89(s，1H)。實施例21(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({3-[(2-苯硫基甲基)氨基]苯基}氨基)羰基]氨基}丙酸的合成步驟1向2-噻吩甲醛(0.48g，4.0mmol)的二氯甲烷溶液中加入3-硝基苯胺(0.51g，3.7mmol)。把溶液濃縮至干并加入1，2-二氯乙烷(16mL)。加入分子篩(3，1.1g)，隨后加入NaBH(OAc)3(1.01g，4.8mmol)。在室溫下攪拌溶液過夜，用氯仿稀釋并用水洗滌。有機層經(jīng)MgSO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液，得到104(0.72g，84％)。
步驟2在0℃下，向104(0.30g，1.3mmol)的CH2Cl2(5.2mL)和三乙胺(0.215mL，1.5mmol)溶液中加入三氟乙酸酐(0.193mL，1.4mmol)。在0℃下攪拌溶液15分鐘，除去冰浴并再攪拌混合物15分鐘。用CH2Cl2稀釋混合物，用2N HCl、水和鹽水洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液，得到為黃色固體的105(0.38g，100％)。
步驟3在室溫下，向105(0.38g，1.4mmol)的乙醇(2.6mL)和乙酸(2.6mL)溶液中加入Fe粉(0.36g，6.5mmol)并在40℃下劇烈攪拌懸浮液直到TLC表明105完全消耗。經(jīng)C鹽過濾混合物，用氯仿洗滌。用飽和碳酸氫鈉稀釋濾液，經(jīng)Na2SO4干燥氯仿層后過濾。減壓濃縮濾液，經(jīng)硅膠層析(洗脫梯度6∶1至4∶1己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，得到化合物106(0.102g，25％)。
按照在實施例1中描述的方法，用106制備(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-{[({3-[(2-苯硫基甲基)氨基]苯基}氨基)羰基]氨基}丙酸。1H NMR(400MHz，CD3SO2CD3)δ2.50(m，2H重疊DMSO)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，4.94(m，1H)，5.94(m，2H)，6.06(t，J＝5.8Hz，1H)，6.16(m，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(m，3H)，6.85(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.94(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，7.00(d，J＝3.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，8.5(s，1H)。實施例223-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，2-二氟-3-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸的合成步驟1在15分鐘內(nèi)，向冷卻至-78℃的(1S，2R，5S)-(+)-甲基(R)-對甲苯亞磺酸酯(3.00g，10.2mmol)的THF溶液(25.5mL)中滴加雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(1.0M的THF溶液，15.3mL)。在室溫下攪拌生成的混合物6小時，然后冷卻至0℃。迅速加入胡椒醛(3.06g，20.4mmol)和CsF(3.10g，20.4mmol)，在室溫下攪拌懸浮液36小時。用飽和NH4Cl驟冷反應物，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥后過濾，減壓濃縮濾液，從己烷和二氯甲烷中重結(jié)晶殘余物，得到化合物108(1.36g，46％)。
步驟2將溴代二氟乙酸乙酯(0.78mL，6.1mmol)加入到Zn粉(2.00g，30.5mmol)的THF(20.2mL)懸浮液中并回流15分鐘。把懸浮液冷卻至0℃，加入108(0.87g，3.0mmol)。使懸浮液溫熱至室溫并攪拌過夜。用最小量的飽和NH4Cl驟冷混合物，用乙酸乙酯提取。用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機層，經(jīng)Na2SO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液，經(jīng)硅膠層析(洗脫梯度6∶1至4∶1己烷∶乙酸乙酯)純化殘余物，得到109(0.607g，80％轉(zhuǎn)化時為61％)。
步驟3在0℃下，向109(0.700g，1.70mmol)的甲醇溶液(4.3mL)中加入三氟乙酸(0.26mL，3.4mmol)。在0℃下攪拌溶液2小時，然后減壓濃縮至干，同時使外部溫度保持在30℃以下。用乙醚溶解殘余物，然后用2N HCl洗滌(兩次)。用過量的飽和NaHCO3小心堿化合并的水層，用乙醚提取。經(jīng)MgSO4干燥醚層后過濾，減壓濃縮濾液，得到110(0.326g，80％)。
按照在實施例1中描述的方法，用110制備3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，2-二氟-3-[({[2-氧代-1-(2-苯硫基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸。MS計算值(M-H)-＝476.07；實測值(M-H)-＝476.00。實施例23(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-({[9-氧代-8-(苯基甲基)-2，3，4，5，8，9-六氫-1H-吡啶并[3，4-b]氮雜-1-基]羰基}氨基)丙酸的合成步驟1在-20℃下，通過注射器向3(0.74g，3.6mmol)在THF(14.4mL)和TMEDA(1.60mL，10.8mmol)中的溶液中連續(xù)滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，3.4mL，5.4mmol)和叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液，2.5mL，4.3mmol)。將溫度溫熱至-10和0℃之間并維持2小時。向生成的混合物中迅速加入1，4-二溴丁烷(1.75mL，14.7mmol)，使溶液溫熱至室溫并攪拌4天。用水驟冷反應物后用CHCl3提取(三次)。用鹽水洗滌合并的提取液，經(jīng)Na2SO4干燥后過濾。減壓濃縮濾液，經(jīng)硅膠層析純化殘余物，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到111(0.41g，44％)。
按照在實施例4中描述的方法，用111制備(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-({[9-氧代-8-(苯基甲基)-2，3，4，5，8，9-六氫-1H-吡啶并[3，4-b]氮雜-1-基]羰基}氨基)丙酸。MS計算值(M-H)-＝488.18；實測值(M-H)-＝488.21。
可使用與以上描述相似的合成方法得到表1、2和3的化合物。
表1名稱 IC50質(zhì)譜數(shù)據(jù)(m/z)(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- 0.2計算值(M-H)-＝444.12；[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)六氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝444.08基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- 15 計算值(M-H)-＝430.11；[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)四氫-1H-吡 實測值(M-H)-＝430.06咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- 2 計算值(M-H)-＝444.12；[({[(3R)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)六氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝444.05基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- 0.9計算值(M-H)-＝440.09；[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝439.98基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- 0.0003 計算值(M-H)-＝586.23；({[((3S)-2-氧代-1-{4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基] 實測值(M-H)-＝586.17芐基}六氫-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- 0.001 計算值(M-H)-＝582.20；[({[2-氧代-1-{4-[(2-甲苯氨基羰基)氨基]芐 實測值(M-H)-＝582.20基}-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- nd nd({[((3S)-1-{4-[(2-甲基芐基)氨基]芐基}-2-氧代六氫-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- 20 計算值(M-H)-＝496.15；[({丁基[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3- 實測值(M-H)-＝496.10吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3- 0.015 計算值(M-H)-＝458.13；[({[(3S)-2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)azepanyl]氨 實測值(M-H)-＝458.09基}羰基)氨基]丙酸表2化合物IC50(nM)質(zhì)譜數(shù)據(jù)(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6- 10 計算值(M-H)-＝475.23m/z；氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氫-5-嘧啶 實測值(M-H)-＝475.02m/z基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5- 10 計算值(M-H)-＝476.18m/z；基)-3-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-4-丙基 實測值(M-H)-＝475.99m/z-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5- 4000 計算值(M-R)-＝488.18m/z；基)-3-({[9-氧代-8-(苯基甲基)-實測值(M-H)-＝488.19m/z2，3，4，5，8，9-六氫-1H-吡啶并[3，4-b]氮雜-1-基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙10 計算值(M-H)-＝466.15m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝465.95m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧4計算值(M-H)-＝480.17m/z；代-4-丙基-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝480.00m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲5計算值(M+H)-＝454.15m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M+H)-＝454.09m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲 5計算值(M-H)-＝524.22m/z；基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氫-3-吡實測值(M-H)-＝524.02m/z啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2，4- 10 計算值(M-H)-＝467.15m/z；二甲基-6-氧代-1，6-二氫-5-嘧啶基}氨 實測值(M-H)-＝467.00m/z基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-30計算值(M-H)-＝486.10m/z；甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨 實測值(M-H)-＝485.95m/z基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲 10計算值(M-H)-＝467.15m/z；基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝467.14m/z基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(甲20計算值(M-H)-＝468.13m/z；氧基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨 實測值(M-H)-＝467.97m/z基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-氯-1-[(2-氯代苯基)甲20計算值(M-H)-＝472.08m/z；基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝471.91m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲 15計算值(M-H)-＝482.15m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝481.93m/z羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲 3 計算值(M-H)-＝470.15m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝470.01m/z羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲 10計算值(M-H)-＝468.17m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝468.05m/z羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲 10計算值(M-H)-＝453.13m/z；基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝453.01m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-氟 15計算值(M-H)-＝456.12m/z；-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰 實測值(M-H)-＝455.94m/z基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧20計算值(M-H)-＝529.16m/z；代-4-(苯基氨基)-1，2-二氫-3-吡啶基] 實測值(M-H)-＝529.02m/z氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧15計算值(M-H)-＝530.16m/z；代-4-(2-吡啶基氨基)-1，2-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝529.99m/z基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥10計算值(M-H)-＝454.11m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝454.05m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧15計算值(M-H)-＝544.17m/z；代-4-[(2-吡啶基甲基)氨基]-1，2-二氫- 實測值(M-H)-＝544.03m/z3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧20計算值(M-H)-＝544.17m/z；代-4-[(3-吡啶基甲基)氨基]-1，2-二氫- 實測值(M-H)-＝544.02m/z3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4- 1 計算值(M-H)-＝523.17m/z；(1，4-oxazinan-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-實測值(M-H)-＝523.02m/z3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧10計算值(M-H)-＝495.18m/z；代-4-(丙基氨基)-1，2-二氫-3-吡啶基] 實測值(M-H)-＝495.04m/z氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-甲20計算值(M-H)-＝436.17m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝435.99m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4- 20計算值(M-H)-＝486.10m/z；甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨 實測值(M-H)-＝485.95m/z基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3R)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲30計算值(M-H)-＝376.11m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝376.00m/z羰基]氨基}丁酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-4-甲10計算值(M-H)-＝496.09m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝495.87m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[4-甲基-2-氧代-1-(苯基甲 30計算值(M-H)-＝418.17m/z；基)-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨 實測值(M-H)-＝417.96m/z基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥8 計算值(M-H)-＝484.12m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝484.03m/z羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧10計算值(M-H)-＝514.15m/z；代-4-苯基-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝514.00m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-溴-1-[(2-氯代苯基)甲 20計算值(M-H)-＝516.03m/z；基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝515.90m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5- 20計算值(M-H)-＝484.09m/z；基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥 實測值(M-H)-＝484.03m/z基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4- 2 計算值(M-H)-＝556.18m/z；[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧 實測值(M-H)-＝556.03m/z基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥15計算值(M-H)-＝468.13m/z；基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基} 實測值(M-H)-＝468.05m/z氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4- 3計算值(M-H)-＝509.20m/z；[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝509.06m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥10 計算值(M-H)-＝440.10m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝440.04m/z羰基]氨基}-3-苯基丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[4- 3計算值(M-H)-＝536.20m/z；甲基四氫-1(2H)-吡嗪基]-2-氧代-1，2- 實測值(M-H)-＝636.12m/z二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥5計算值(M-H)-＝470.11m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝470.05m/z羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥20 計算值(M-H)-＝530.13m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝530.05m/z羰基]氨基}-3-[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥15 計算值(M-H)-＝468.13m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝468.08m/z羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4- 15 計算值(M-H)-＝534.15m/z；[(3-甲基-5-異噁唑基)氨基]-2-氧代-實測值(M-H)-＝534.01m/z1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥20 計算值(M-H)-＝454.17m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝454.04m/z羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥5計算值(M-H)-＝470.11m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基) 實測值(M-H)-＝470.03m/z羰基]氨基}-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-[3，5-雙(甲氧基)苯基]-3-{[({1-3計算值(M-H)-＝500.12m/z；[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代- 實測值(M-H)-＝500.07m/z1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥 8計算值(M-H)-＝504.13m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-喹啉基}氨基)實測值(M-H)-＝504.06m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥 20 計算值(M-H)-＝508.04m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝508.09m/z羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4- 2計算值(M-H)-＝595.21m/z；[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基) 實測值(M-H)-＝594.97m/z氨基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({4-(1-azetanyl)-1-[(2-氯代苯 5計算值(M-H)-＝493.16m/z；基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基} 實測值(M-H)-＝493.05m/z氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥 30 計算值(M-H)-＝458.09m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝458.03m/z羰基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥 40 計算值(M-H)-＝458.09m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝458.06m/z羰基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4- 2計算值(M-H)-＝600.21m/z；({2-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基) 實測值(M-H)-＝600.10m/z氧基]乙基}氧基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥 25 計算值(M-H)-＝508.09m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝508.02m/z羰基]氨基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-羥30計算值(M-H)-＝438.15m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝438.07m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4- 10計算值(M-H)-＝472.11m/z；羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨 實測值(M-H)-＝472.06m/z基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥400 計算值(M-H)-＝496.16m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)實測值(M-H)-＝496.11m/z羰基]氨基}-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲70計算值(M-H)-＝452.14m/z；基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基}實測值(M-H)-＝451.99m/z羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸3-(4-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)30計算值(M-H)-＝474.06m/z；甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝474.07m/z基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲 25計算值(M+H)-＝498.22m/z；基)-4-(2-吡啶基)-1，6-二氫-5-嘧啶基] 實測值(M+H)-＝498.10m/z氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)30計算值(M-H)-＝474.06m/z；甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝474.03m/z基}氨基)羰基]氨基}丙酸3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-40計算值(M-R)-＝508.02m/z；氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]實測值(M-H)-＝507.97m/z氨基}-3-(3，4-二氯苯基)丙酸表3名稱IC50質(zhì)譜數(shù)據(jù)(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-30.015 計算值(M-H)-＝452.18m/z；-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-3-azepanyl]氨基} 實測值(M-H)-＝452.10m/z羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-30.04計算值(M-H)-＝477.18m/z；-{[({1-[(3-氰基苯基)甲基]-2-氧代-3-實測值(M-H)-＝477.14m/zazepanyl}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3 0.6 計算值(M-H)-＝410.11m/z；-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3- 實測值(M-H)-＝410.00m/z吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-30.5 計算值(M-H)-＝434.13m/z；-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝434.05m/z基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-31 計算值(M-H)-＝448.14m/z；-{[({1-[(4-甲基苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝448.02m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-33 計算值(M-H)-＝464.14m/z；-({[(1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2- 實測值(M-H)-＝464.03m/z二氫-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-31.5 計算值(M-H)-＝448.15m/z；-{[({1-[(3-甲基苯基)甲基}-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝448.04m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-[3，5-雙(甲氧基)苯基]-3-[({[2-氧代- 0.7 計算值(M-H)-＝456.12m/z；1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基]氨 實測值(M-H)-＝456.00m/z基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-[4-(甲氧基)苯基]-3-[({[2-氧代-1-(2- 0.8 計算值(M-H)-＝426.11m/z；噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰 實測值(M-H)-＝426.00m/z基)氨基]丙酸(3S)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二 2.5 計算值(M-H)-＝464.09m/z；氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[3-(三氟 實測值(M-H)-＝463.99m/z甲基)苯基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 50 計算值(M-H)-＝419.12m/z；-[({[3-(苯氧基)苯基]氨基}羰基)氨基]丙酸 實測值(M-H)-＝418.97m/z(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 5計算值(M-H)-＝438.11m/z；-{[({3-[(2-噻吩基甲基)氨基]苯基}氨基)羰 實測值(M-H)-＝438.00m/z基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 0.8 計算值(M-H)-＝468.09m/z；-{[({1-[(3-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝468.01m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 0.8 計算值(M-H)-＝502.12m/z；-({[(2-氧代-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}- 實測值(M-H)-＝502.03m/z1，2-二氫-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 1.6 計算值(M-H)-＝502.12m/z；-({[(2-氧代-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}- 實測值(M-H)-＝502.01m/z1，2-二氫-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-(4-氟苯基)-3 1.6 計算值(M-H)-＝414.09m/z；-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-實測值(M-H)-＝414.01m/z吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 3計算值(M-H)-＝468.09m/z；-{[({1-[(4-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝467.99m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 0.5 計算值(M-H)-＝464.14m/z；-({[(1-{[2-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-實測值(M-H)-＝464.04m/z二氫-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-[3-(甲氧基)苯基]-3 1.4 計算值(M-H)-＝426.11m/z；-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3- 實測值(M-H)-＝426.02m/z吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3- 1 計算值(M-H)-＝396.10m/z；-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3- 實測值(M-H)-＝396.01m/z吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-苯基丙酸(3S)-3- 0.3 計算值(M-H)-＝486.13m/z；-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3- 實測值(M-H)-＝485.98m/z吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 0.3 計算值(M-H)-＝468.08m/z；-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝468.03m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 2 計算值(M-H)-＝452.12m/z；-{[({1-[(4-氟代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝452.00m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，2-二＞100 計算值(M-H)-＝476.07m/z；氟-3 實測值(M-H)-＝476.00m/z-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-314 計算值(M-H)-＝478.16m/z；-{[({2-氧代-1-[3-(苯氧基)丙基]-1，2-二氫- 實測值(M-H)-＝478.09m/z3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-34 計算值(M-H)-＝502.05m/z；-{[({1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝501.98m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 5計算值(M-H)-＝502.05m/z；-{[({1-[(3，5-二氯苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝501.94m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 6計算值(M-H)-＝426.16m/z；-[({[1-(環(huán)戊基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡實測值(M-H)-＝426.09m/z啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 15 計算值(M-H)-＝454.09m/z；-{[({2-氧代-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-1，2-二氫 實測值(M-H)-＝453.99m/z-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代- 0.1 計算值(M+H)-＝440.14m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4- 實測值(M+H)-＝440.09m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-30.14 計算值(M-H)-＝438.11m/z；-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-實測值(M-H)-＝437.99m/z吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(3-氟苯基)-3 3計算值(M-H)-＝414.09m/z；-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-實測值(M-H)-＝413.99m/z吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-[({[2-氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二 1.5 計算值(M-H)-＝464.09m/z；氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-[4-(三氟 實測值(M-H)-＝463.99m/z甲基)苯基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3 0.5 計算值(M-H)-＝434.13m/z；-[({6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝434.02m/z基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-[({[2-氧 0.35 計算值(M-H)-＝482.08m/z；代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基] 實測值(M-H)-＝481.97m/z氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-3-[({[2- 2計算值(M-H)-＝452.16m/z；氧代-1-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝452.02m/z基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-370 計算值(M-H)-＝494.19m/z；-[({丁基[2，5-二氧代-1-(苯基甲基)四氫- 實測值(M-H)-＝494.12m/z1H-吡咯-3-基]氨基}羰基)氨基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.04 計算值(M+H)-＝516.16m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M+H)-＝516.02m/z[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氯苯基)甲基]-2-氧代- 0.2 計算值(M+H)-＝474.10m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-實測值(M+H)-＝474.04m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.2 計算值(M+H)-＝512.10m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-實測值(M+H)-＝512.04m/z氟-3-(三氟甲基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-2-氧代-0.1 計算值(M-H)-＝422.15m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-實測值(M-H)-＝422.01m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-甲基苯基) 0.1 計算值(M-H)-＝418.18m/z；甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰 實測值(M-H)-＝418.02m/z基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代-0.05 計算值(M+H)-＝484.09m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-實測值(M+H)-＝484.03m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-氧代- 0.4 計算值(M+H)-＝474.10m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-實測值(M+H)-＝474.05m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.04 計算值(M-H)-＝466.11m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-實測值(M-H)-＝466.00m/z(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙酸(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-32 計算值(M-H)-＝468.09m/z；-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 實測值(M-H)-＝467.97m/z氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-({[(2-氧代-1-{[2-1 計算值(M+H)-＝474.10m/z；(三氟甲基)苯基]甲基}-1，2-二氫-3-吡啶基) 實測值(M+H)-＝474.09m/z氨基]羰基}氨基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，5-二氯苯基)甲基]-2-氧代- 0.15 計算值(M+H)-＝474.10m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4- 實測值(M+H)-＝474.04m/z甲基苯基)丙酸(2R)-2-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-50計算值(M-H)-＝424.10m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯 實測值(M-H)-＝423.99m/z基丙酸(2R)-2-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-80計算值(M-H)-＝410.08m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-2-苯 實測值(M-H)-＝409.95m/z基乙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.1 計算值(M-H)-＝452.14m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-實測值(M-H)-＝451.96m/z(3，5-二甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.1 計算值(M-H)-＝424.10m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯 實測值(M-H)-＝424.07m/z基丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.1 計算值(M-H)-＝454.11m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4- 實測值(M-H)-＝454.01m/z(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.1 計算值(M-H)-＝440.10m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-實測值(M-H)-＝440.00m/z羥基苯基)丙酸(3S)-3-({[(1-{[3-(甲氧基)苯基]甲基}-2-氧 0.2 計算值(M-H)-＝434.17m/z；代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基]羰基}氨基)-3-實測值(M-H)-＝434.01m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代-0.08 計算值(M-H)-＝558.09m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝557.87m/z[3，4，5-三(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.09 計算值(M+H)-＝454.15m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M+H)-＝454.07m/z(3，4-二甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[5-氯-2-羥基-3-(苯基甲基)苯基] 0.8 計算值(M-H)-＝437.12m/z；氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸 實測值(M-H)-＝437.06m/z(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-[({[3-(苯基甲基)苯 10 計算值(M-H)-＝387.17m/z；基]氨基}羰基)氨基]丙酸 實測值(M-H)-＝387.00m/z(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.04 計算值(M-H)-＝468.13m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-實測值(M-H)-＝468.01m/z甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.07 計算值(M-H)-＝454.11m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-實測值(M-H)-＝454.00m/z羥基-3-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，3-二氯苯基)甲基]-2-氧代- 0.35 計算值(M-H)-＝472.08m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-實測值(M-H)-＝471.94m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-([1，1’-聯(lián)苯基]-2-基甲基)-2-氧 2.5 計算值(M-H)-＝480.19m/z；代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3- 實測值(M-H)-＝480.05m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.2 計算值(M-H)-＝438.12m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3- 實測值(M-H)-＝438.00m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-3 計算值(M-H)-＝438.12m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(2- 實測值(M-H)-＝437.99m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.3 計算值(M-H)-＝464.13m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-實測值(M-H)-＝464.03m/z(2，3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氰基苯基)甲基]-2-氧代-0.1 計算值(M+H)-＝431.18m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(2- 實測值(M+H)-＝431.09m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-[2，6-雙(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2- 6 計算值(M-H)-＝484.14m/z；氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶 實測值(M-H)-＝483.96m/z基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(3-羥基苯基)甲基]-2-氧代-0.2 計算值(M+H)-＝420.18m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4- 實測值(M+H)-＝422.05m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲基)- 0.1 計算值(M-H)-＝419.17m/z；1，6-二氫-5-嘧啶基}氨基}羰基)氨基]-3-(4- 實測值(M-H)-＝419.03m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-0.1 計算值(M-H)-＝438.12m/z；1，4-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4- 實測值(M-H)-＝438.10m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-硝基苯基) 1計算值(M+H)-＝451.17m/z；甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰 實測值(M+H)-＝451.07m/z基]氨基}丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(4-硝基苯基) 1計算值(M+H)-＝451.17m/z；甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰 實測值(M+H)-＝451.09m/z基]氨基}丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代- 3計算值(M-H)-＝456.10m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-實測值(M-H)-＝456.04m/z(2，6-二羥基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，6-二氟苯基)甲基]-2-氧代- 0.3 計算值(M-H)-＝440.14m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4- 實測值(M-H)-＝440.00m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-氧代- 1.3 計算值(M-H)-＝440.14m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4- 實測值(M-H)-＝439.96m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，5-二氟苯基)甲基]-2-氧代- 0.8 計算值(M-H)-＝440.14m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4- 實測值(M-H)-＝439.96m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-甲基-6- 0.09 計算值(M-H)-＝453.13m/z；氧代-1，6-二氫-5-嘧啶基}氨基)羰基]氨 實測值(M-H)-＝453.00m/z基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-氧代 0.1 計算值(M-H)-＝456.11m/z；-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝455.94m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴-5-氟苯基)甲基]-2-氧代 0.5 計算值(M-H)-＝500.06m/z；-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝499.91m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-2-氧代 0.35 計算值(M-H)-＝456.11m/z；-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝455.93m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-2-氧代- 0.2計算值(M-H)-＝512.08m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3- 實測值(M-H)-＝511.96m/z甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)甲3 計算值(M-H)-＝423.17m/z；基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基] 實測值(M-H)-＝423.02m/z氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({2-氧代-1- 2.5計算值(M-H)-＝446.21m/z；[(2，4，6-三甲基苯基)甲基]-1，2-二氫-3-吡啶實測值(M-H)-＝446.08m/z基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-(4-甲基苯基)-3-{[({1-[(2-甲基-1，3- 1 計算值(M-H)-＝425.13m/z；噻唑-4-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶實測值(M-H)-＝424.99m/z基}氨基)羰基]氨基}丙酸(3S)-3-({[(1-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲 6 計算值(M-H)-＝460.22m/z；基}-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基]羰基} 實測值(M-H)-＝460.07m/z氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-(1，3-苯并噁唑-2-基甲基)-2-氧 ＞10 計算值(M-H)-＝445.15m/z；代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3- 實測值(M-H)-＝445.01m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-({[(1-{2-[(2-羥基苯基)氨基]-2-氧代 ＞10 計算值(M-H)-＝463.16m/z；乙基}-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基]羰實測值(M-R)-＝463.06m/z基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-硝基苯基)甲基]-2-氧 4 計算值(M-H)-＝483.11m/z；代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝483.01m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(5-氯-2-氟苯基)甲基]-2-氧代 2.5 計算值(M-H)-＝456.11m/z；-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-實測值(M-H)-＝456.00m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氨基-6-氯苯基)甲基]-2-氧 2 計算值(M-H)-＝453.13m/z；代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝453.02m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-({[(1-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲 3 計算值(M-H)-＝490.14m/z；基}-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基]羰基} 實測值(M-H)-＝489.99m/z氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2-氧代 1.3 計算值(M-H)-＝444.08m/z；-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-實測值(M-H)-＝443.97m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴-5-硝基苯基)甲基]-2-氧 2 計算值(M-H)-＝527.06m/z；代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝526.95m/z(4-甲基苯基)丙酸3-(4-氯苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-0.03 計算值(M-H)-＝474.06m/z；4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰 實測值(M-H)-＝474.07m/z基]氨基}丙酸(3S)-3-[({[2-甲基-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-0.025 計算值(M+H)-＝498.22m/z；(2-吡啶基)-1，6-二氫-5-嘧啶基]氨基}羰基) 實測值(M+H)-＝498.10m/z氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(5-氨基-2-溴苯基)甲基]-2-氧 0.08 計算值(M-H)-＝497.08m/z；代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝497.02m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2，5-二甲基苯基)甲基]-2-氧 0.15 計算值(M-H)-＝432.19m/z；代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3- 實測值(M-H)-＝432.04m/z(4-甲基苯基)丙酸3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲0.03計算值(M-H)-＝474.06m/z；基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨 實測值(M-H)-＝474.03m/z基)羰基]氨基}丙酸3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代 0.04計算值(M-H)-＝508.02m/z；-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-實測值(M-H)-＝507.97m/z(3，4-二氯苯基)丙酸(3S)-3-({[(1-{[5-(乙?；被?-2-溴代苯0.2 計算值(M-H)-＝539.09m/z；基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基] 實測值(M-H)-＝539.02m/z羰基}氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-[({[1-({2-溴-5-[(甲基磺?；?氨基] 0.25計算值(M-H)-＝575.06m/z；苯基}甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨 實測值(M-H)-＝575.01m/z基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸3-(4-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲0.4 計算值(M-H)-＝458.07m/z；基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基] 實測值(M-H)-＝457.96m/z氨基}丙酸3-(3-氯代苯基)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲1 計算值(M-H)-＝458.07m/z；基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基] 實測值(M-H)-＝457.93m/z氨基}丙酸3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二 1 計算值(M-H)-＝492.03m/z；氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二氯 實測值(M-H)-＝491.85m/z苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-溴-4-氯苯基)甲基]-2-氧代 1 計算值(M-H)-＝516.03m/z；-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-實測值(M-H)-＝515.91m/z(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(4-氯代苯基)甲基]-2-氧代- 2 計算值(M-H)-＝438.12m/z；1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4- 實測值(M-H)-＝437.88m/z甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2- 0.035 計算值(M-H)-＝498.14m/z；氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨實測值(M-H)-＝498.05m/z基}-3-[2，3-二甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2- 0.015 計算值(M-H)-＝524.08m/z；氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨實測值(M-H)-＝524.03m/z基}-3-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}丙酸(3R)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-0.1 計算值(M-H)-＝489.19m/z；oxazinan-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基] 實測值(M-H)-＝489.13m/z氨基}羰基)氨基]-5-甲基己酸(3S)-3-[({[4-羥基-6-甲基-2-氧代-1-(苯基 0.1 計算值(M-H)-＝434.17m/z；甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨 實測值(M-H)-＝434.08m/z基]-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4- 0.030 計算值(M-H)-＝559.14m/z；[(丙基磺酰基)氨基]-1，2-二氫-3-吡啶基}氨實測值(M-H)-＝559.04m/z基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2- 0.025 計算值(M-H)-＝468.13m/z；氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨實測值(M-H)-＝468.06m/z基}-3-(4-乙基苯基)丙酸(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2- 0.02計算值(M-H)-＝484.13m/z；氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨實測值(M-H)-＝484.06m/z基}-3-[4-(乙氧基)苯基]丙酸(3S)-3-[({[4-羥基-2-氧代-1-(苯基甲基)- 0.030 計算值(M-H)-＝420.16m/z；1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-實測值(M-H)-＝420.08m/z甲基苯基)丙酸所有引用的參考文獻通過引用結(jié)合到本文中。
借助以上說明和實施例闡明本發(fā)明。以上說明為非限制性闡明，因為其許多改變方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。因此，本發(fā)明包括后附權(quán)利要求書的范圍和精神內(nèi)的所有這樣的改變方案。
在不偏離以下權(quán)利要求書定義的本發(fā)明構(gòu)思和范圍條件下，可對本文介紹的的本發(fā)明方法的成分、操作和安排進行改變。
說明書的核苷酸和氨基酸序列表序列表(1)一般資料(i)申請人Biediger，Ronald J.；Chen，Qi；Holland，George W.；Kassir，Jamal M；Li，Wen；Market，Robert V.；Scott，Ian L.和Wu，Chengde(ii)發(fā)明名稱抑制整聯(lián)蛋白與其受體結(jié)合的丙酸衍生物(iii)序列數(shù)1(iv)通信地址(A)地址Rockey，Milnamow & Katz，Ltd.
(B)街道180 N.Stetson Aveneue，2 Prudential Plaza，Suite 47(C)城市芝加哥(D)州伊利諾州(E)國家美國(F)郵政編碼60601(v)計算機可讀形式(A)媒介類型軟盤(B)計算機IBC PC兼容機(C)操作系統(tǒng)PC-DOS/MS-DOS(D)軟件PatentIn Release # 1.0，Version # 1.30(vi)當前申請數(shù)據(jù)(A)申請?zhí)?B)申請日(C)類別(viii)委托/代理資料(A)姓名Katz，Martin L.
(B)注冊號25,011
(C)參考號/檔案號TEX4542P0400US(ix)通訊資料(A)電話312-616-5400(B)傳真312-616-5460(2)SEQ ID NO1的信息(i)序列特征(A)長度26個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲結(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型蛋白(xi)序列描述SEQ ID NO1Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His1 5 10 15Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr20 2權(quán)利要求
1.一種以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中Y在每次出現(xiàn)時獨立選自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q是3-10的整數(shù)；A選自O、S、C(R16)(R17)和NR6；E選自CH2、O、S和NR7；J選自O、S和NR8；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整數(shù)；M選自C(R9)(R10)和(CH2)u，其中u是0-3的整數(shù)；L選自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；X選自CO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、羥基、四唑基和氫；W選自C、CR15和N；以及B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17在每次出現(xiàn)時獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷硫基、羥烷基、脂族?；?CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、鏈烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳鏈烯基、芳烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺?；?、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亞磺酰氨基、氨基甲酰酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(芐基)基團；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17為未取代的基團或被至少一個給電子或吸電子基團取代的基團；其中當L為NR11時，R4和R11一起可形成一個環(huán)；而且其中R9和R10一起可形成一個環(huán)；以及其中當A為NR6和至少一個Y為CR1時，R1和R6一起可形成一個環(huán)；前提是當A是C(R16)(R17)時，E不是NR7。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為NR6；E為NR7；J為O；M為C(R9)(R10)；q是4或5；T為(CH2)b，其中b是0；L為(CH2)n，其中n是0；X為CO2B；W為C或CR15；R4選自芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；以及R6、R7、R9、R10和R15獨立選自氫和低級烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，它為其選自酯、氨基甲酸酯、縮醛胺、酰胺和藥物前體的衍生物。
4.一種以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中Y在每次出現(xiàn)時獨立選自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q是3-7的整數(shù)；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是O-3的整數(shù)；L選自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；W選自C、CR15和N；以及B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷硫基、羥烷基、脂族?；?CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、鏈烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳?；?、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳鏈烯基、芳烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺?；?、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亞磺酰氨基、氨基甲酰酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(芐基)基團；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R15為未取代的基團或被至少一個給電子或吸電子基團取代的基團；其中當L為NR11時，R4和R11一起可形成一個環(huán)；而且其中R9和R10一起可形成一個環(huán)；以及當A為NR6和至少一個Y為CR1時，R1和R6一起可形成一個環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中q是4或5；W為C或CR15；T為(CH2)b，其中b是0；L為(CH2)n，其中n是0；R4選自芳基、烷基芳基、芳烷基、雜環(huán)基、烷基雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基；以及R6、R7、R9、R10和R15獨立選自氫和低級烷基。
6.權(quán)利要求4的化合物，它為其選自酯、氨基甲酸酯、縮醛胺、酰胺和藥物前體的衍生物。
7.一種以下結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中Y在每次出現(xiàn)時獨立選自C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；q是2-5的整數(shù)；T選自C(O)和(CH2)b，其中b是0-3的整數(shù)；L選自O、NR11、S和(CH2)n，其中n是0或1；及B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷硫基、羥烷基、脂族?；?CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、鏈烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳鏈烯基、芳烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亞磺酰氨基、氨基甲酰酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(芐基)基團；其中B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11為未取代的基團或被至少一個給電子或吸電子基團取代的基團；其中當L為NR11時，R4和R11一起可形成一個環(huán)；而且其中R9和R10一起可形成一個環(huán)；以及其中當A為NR6和至少一個Y為CR1時，R1和R6一起可形成一個環(huán)。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R5選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基；T為(CH2)b，其中b是0；L為(CH2)n，其中n是0；Y選自CR1和C(R2)(R3)；以及q是2或3。
9.權(quán)利要求7的化合物，它為其選自酯、氨基甲酸酯、縮醛胺、酰胺、旋光異構(gòu)體和藥物前體的衍生物。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中 選自 其中R18、R19、R20和R21在每次出現(xiàn)時獨立選自氫、鹵素、羥基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷硫基、羥烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、烷基氨基、鏈烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、鹵代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、聯(lián)芳基、硫代芳基、二芳基氨基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳鏈烯基、芳烷基、烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、磺?；?、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亞磺酰氨基、氨基甲酰酯基、芳氧基烷基、羧酸基和-C(O)NH(芐基)基團；c為0-2的整數(shù)；d為0-3的整數(shù)；e為0-4的整數(shù)；而f為0或1。
11.權(quán)利要求7的化合物，其中R5為烷基芳基；R4為芳基；T為(CH2)b，其中b是0；L為(CH2)n，其中n為0；而B、R6、R7、R9和R10各自獨立為氫。
12.一種化合物，它選自(3S)-3-[({[2-甲基-4-(2-甲基丙基)-6-氧代-1-(苯基甲基)-1，6-二氫-5-嘧啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-[({[2-氧代-1-(苯基甲基)-4-丙基-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-乙基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-丙基-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({6-甲基-2-氧代-1-(苯基甲基)-4-[(苯基甲基)氧基]-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2，4-二甲基-6-氧代-1，6-二氫-5-嘧啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，4-二甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({4-氨基-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-(1，4-oxazinan-4-基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-(丙基氨基)-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-溴代苯基)甲基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-甲基-4-(甲氧基)苯基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-4-苯基-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-苯基丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[4-(甲氧基)苯基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3，5-二甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(3-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(甲氧基)苯基]丙酸，(3S)-3-[3，5-二(甲氧基)苯基]-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-喹啉基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-[({乙基[(乙基氨基)羰基]氨基}羰基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({4-(1-azetanyl)-1-[(2-氯代苯基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-[({[1-[(2-氯代苯基)甲基]-4-({2-[(2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基)氧基]乙基}氧基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基]氨基}羰基)氨基]-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯-6-氟代苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-{[({1-[(2-氯代苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基}氨基)羰基]氨基}-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-((((2-氧代-1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-溴代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2，4-二氯苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氯-6-氟代苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸，(3S)-3-((((1-((2-氯代苯基)甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-3-吡啶基)氨基)羰基)氨基)-3-(4-三氟甲基)氧基)苯基)丙酸和它們的藥學上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求11的化合物，它為其選自酯、氨基甲酸酯、縮醛胺、酰胺、旋光異構(gòu)體和藥物前體的衍生物。
14.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
15.一種選擇性抑制哺乳動物α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合的方法，該方法包括給予所述哺乳動物治療量的權(quán)利要求1化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制α
文檔編號C07D215/00GK1360498SQ00809935
公開日2002年7月24日 申請日期2000年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月7日
發(fā)明者R·J·比迪格, Q·陳, G·W·霍蘭德, J·M·卡斯爾, W·李, R·V·馬克特, I·L·斯科特, C·吳 申請人:得克薩斯生物技術(shù)公司