專利名稱：2,2－二甲基－1,3－二氧雜環(huán)己烷中間體的鹽及其制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新的藥物中間體及其制備方法。
更具體地說，本發(fā)明涉及(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯與有機酸形成的鹽。
背景技術(shù)：
式I的 (4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯是重要的藥物中間體，其可用于制備例如式II所示的 國際非專利名稱(INN)為atorvastatin的促血清脂質(zhì)減少試劑。
根據(jù)制備式I化合物的現(xiàn)有技術(shù)，兩種方法是已知的。USP5155251公開了反應圖解A所描述的制備方法反應圖解A
根據(jù)該專利，通過在125-135℃/0.05Hgmm的條件下進行分餾來制備式I的氨基乙基衍生物。產(chǎn)物的純度不高于96％。該方法的缺點是高真空分餾是一種復雜的提純方法，其只是偶爾適用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
USP5,103,024和相應的匈牙利專利213,731中提出的方法如反應圖解B所示。
反應圖解B
根據(jù)該專利，用柱色譜法提純式I的化合物。該方法的缺點是柱色譜法的投資大，而且特別難適用于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。所得產(chǎn)物的純度不超過98.2％。
上述兩種已知方法的缺點是，無論是用分餾的方法或是用柱色譜法都不能制得純度高于99％的產(chǎn)物。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是克服已知方法的缺點，并研究出一種制備(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的簡便方法，該方法還更優(yōu)選用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)并能提供純度高于99％的產(chǎn)物。
本發(fā)明實現(xiàn)了上述目的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯與有機酸形成的鹽(該鹽結(jié)晶性能優(yōu)異)穩(wěn)定并具有高純度。以鹽形式存在的本發(fā)明式I化合物純度非常高，而且能便利地轉(zhuǎn)化成具有符合藥典要求的純度的式II所示的atorvastatin。本發(fā)明的優(yōu)點是避免了使用在現(xiàn)有技術(shù)方法中使用的高真空分餾和柱色譜法。
本發(fā)明一方面提供了(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯與有機酸形成的鹽。
本發(fā)明另一方面提供了(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯與有機酸形成的鹽的制備方法，該方法包括在有機溶劑中使式I化合物與有機酸反應。
發(fā)明詳述本發(fā)明基于下述認識，即，式I化合物與有機酸形成穩(wěn)定的鹽。這種認識令人尤為吃驚。眾所周知，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，在酸存在下縮酮是不穩(wěn)定的。式I的胺衍生物的兩個羥基被縮酮環(huán)保護。出乎意料的是，在所使用的反應條件下所述縮酮基團對有機酸具有穩(wěn)定性。特別令人驚奇的是，本發(fā)明的鹽不僅在室溫下穩(wěn)定，而且即使在較高溫度下在從有機溶劑中重結(jié)晶的過程中仍保持穩(wěn)定。
根據(jù)本發(fā)明的方法，下述酸可用于鹽的形成脂族單羧酸、二羧酸或多羧酸、環(huán)烷羧酸、脂族不飽和羧酸、芳族羧酸、雜環(huán)羧酸或磺酸。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，可使用下述酸乙酸、丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、草酸、蘋果酸、丁二酸、丙二酸、檸檬酸、環(huán)丙烷甲酸、環(huán)丁烷甲酸、環(huán)戊烷甲酸、環(huán)己烷甲酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、間-甲基-苯甲酸、4-甲氧基-苯甲酸、4-溴-苯甲酸、4-叔丁基-苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、對-甲基-苯磺酸、對-溴-苯磺酸、煙酸(nicotic acid)、四氫呋喃-2-甲酸或噻吩-3-甲酸。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案，使用新戊酸。
反應可在非極性、極性非質(zhì)子或質(zhì)子性溶劑中進行。脂族烴、芳烴、鹵代烴、酯、腈、醇或醚可用作反應介質(zhì)。優(yōu)選使用下述溶劑中的一種溶劑己烷、庚烷、石油醚、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或乙醚。
溶劑混合物也可用作反應介質(zhì)。優(yōu)選使用庚烷和甲苯的混合物，己烷和甲苯的混合物，己烷、甲苯和四氫呋喃的混合物，庚烷、甲苯和四氫呋喃的混合物或己烷和乙醚的混合物。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案，式I化合物與有機酸以溶液的形式進行反應，所述溶液是用相同溶劑形成的溶液。
式I化合物與有機酸的摩爾比優(yōu)選為0.5-5，更優(yōu)選為0.5-2，特別優(yōu)選為0.5-1.2。
優(yōu)選在室溫下將式I化合物與有機酸混合，并且反應可以在加熱或室溫條件下進行。可以優(yōu)選在反應混合物的沸點進行反應。
反應混合物可用簡單方法進行后處理?？蓛?yōu)選通過冷卻反應混合物，經(jīng)過濾或離心分離沉淀的式I化合物的鹽，用有機溶劑洗滌所得鹽并干燥來后處理反應混合物。通過重結(jié)晶可將鹽提純。
根據(jù)本發(fā)明方法優(yōu)選實施方案，將式I化合物的粗產(chǎn)物用作反應原料。在這種情況下，避免了對式I化合物進行昂貴和復雜的提純操作。
本發(fā)明的優(yōu)點總結(jié)如下根據(jù)本發(fā)明，使用簡單的重結(jié)晶方法提純式I的化合物，與已知方法使用的高真空分餾和柱色譜法相比較，重結(jié)晶方法極易進行。
本發(fā)明提供了純度高于現(xiàn)有技術(shù)方法的產(chǎn)物。一次重結(jié)晶后，產(chǎn)物的純度＞99％(根據(jù)氣相色譜)，兩次重結(jié)晶后，純度＞99.95％。用已知方法得到的產(chǎn)物純度低于98％。
本發(fā)明的方法還易于以工業(yè)規(guī)模進行。放大規(guī)模不會導致任何問題。另一方面，高真空分餾和柱色譜法需要相當大的投資，而且很難適用于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。
式I化合物是穩(wěn)定的，并且其與有機酸形成鹽后可以長期保存而不會發(fā)生分解。
由本發(fā)明式I化合物的高純度鹽，可制得符合藥典要求的atorvastatin。
用下述實施例進一步詳述本發(fā)明，但所述實施例不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸鹽將55g(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油狀粗產(chǎn)物溶解在500ml按4∶1混合的庚烷和甲苯混合物中。將20.6g(201mmol)新戊酸溶解在190ml的按4∶1混合的庚烷和甲苯混合物中。將兩種溶液混合并加熱回流1小時。過濾熱溶液，在攪拌條件下用冰水冷卻混合物。濾出沉淀的晶體，用庚烷和甲苯的冷混合物洗滌，并干燥。得到64.9g(172mmol)目標產(chǎn)物，收率86％，熔點131℃。
元素分析 C％ H％N％理論值 60.77 9.93 3.73實測值 60.77 9.88 3.81TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)2949，1725，1520，1173.
HNMR(DMSO，i400)4.17(m，1H)，3.98(m，1H)，2.66(m，2H)，2.36(dd，J1＝4.9Hz，J2＝15.0Hz，1H)，2.22(dd，J1＝8.1Hz，J2＝15.0Hz，1H)，1.54(m，3H)，1.39(s，12H)，1.24(s，3H)，1.05(s，9H)，1.03(～t，J＝12.0Hz，1H).
CNMR180.87，169.77，98.22，79.85，66.50，66.12，42.34，38.26，37.05，36.44，35.97，30.11，28.03，27.92，19.88.
MS274(3)，202(57)，200(47)，173(44)，158(50)，57(100)，41(48)，30(96).
GC含量＞99％，非對映異構(gòu)體雜質(zhì)＜0.7％。
實施例2(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸鹽將23.3g經(jīng)一次結(jié)晶的(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸鹽溶解在220ml的按4∶1混合的己烷和甲苯混合物中。加熱所得溶液至回流，過濾熱溶液并在攪拌條件下用冰水冷卻混合物。將沉淀的晶體過濾，用冷乙醚洗滌，干燥。得到20.7g所需產(chǎn)物，收率89％，熔點132-133℃。
GC含量＞99.95％，總雜質(zhì)＜0.05％。
實施例3(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸鹽將21g(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油狀粗產(chǎn)物溶解在116ml的按2∶2∶1混合的己烷、甲苯和四氫呋喃混合物中。將7.6g(201mmol)的新戊酸溶解在53ml的按1∶1混合的己烷和甲苯的混合物中。將兩種溶液混合并加熱回流。過濾熱溶液，在攪拌條件下用冰水冷卻混合物。濾出沉淀的晶體，用冷乙醚洗滌，并干燥。得到21.1g目標產(chǎn)物，收率73％，熔點131℃。
實施例4(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的新戊酸鹽將24g(87.8mmol)(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油狀粗產(chǎn)物溶解在200ml的按4∶1∶1混合的庚烷、甲苯和四氫呋喃混合物中。將9.0g(88mmol)的新戊酸溶解在100ml的按4∶1∶1混合的庚烷、甲苯和四氫呋喃混合物中。將兩種溶液混合并加熱回流。過濾熱溶液，在攪拌條件下用冰水冷卻混合物。濾出沉淀的晶體，用冷乙醚洗滌，并干燥。得到29.0g目標產(chǎn)物，收率88％，熔點131℃。
實施例5(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的苯甲酸鹽將0.6g(219mmol)的(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯粗產(chǎn)物溶解在4ml乙酸乙酯中。將0.26g苯甲酸溶解在8ml的按1∶1混合的己烷和乙醚混合物中。將兩種溶液混合并室溫攪拌1小時。真空蒸發(fā)反應混合物。殘余物從5ml的按4∶1混合的己烷和甲苯的混合物中重結(jié)晶。冷卻后，濾出沉淀的晶體，用冷己烷洗滌并干燥。得到0.71g目標產(chǎn)物，收率82％，熔點113-114℃。
分子式C21H33NO6。
分子量395.500。
元素分析C％H％N％理論值 63.788.41 3.54實測值 63.748.38 3.55TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)2979，1722，1519，1370.
HNMR(CDCl3，g200)8.39(b，3H)，7.98(～d，J＝7.0Hz，2H)，7.39(m，3H)，4.13(m，1H)，3.79(m，1H)，2.97(m，2H)，2.23(m，2H)，1.70(m，2H)，1.43(s，9H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.00(m，2H).
實施例6(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的馬來酸鹽將0.6g(219mmol)的(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油粗產(chǎn)物溶解在6ml乙醚中。將0.25g(219mmol)馬來酸溶解在4ml乙醚中。將兩種溶液混合并室溫攪拌。冷卻后濾出沉淀的晶體，用冷己烷洗滌并干燥。得到0.80g目標產(chǎn)物，收率93％，溶點87-89℃。
分子式C18H31NO8。
分子量389.450。
元素分析 C％ H％N％理論值 55.51 8.02 3.60實測值 54.70 8.12 3.52
TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)3430，2980，1722.
HNMR(CDCl3，i400)7.97(b，3H)，6.25(s，2H)，4.28(m，1H)，4.10(m，1H)，3.21(m，2H)，2.40(m，1H)，2.31(m，1H)，1.89(m，2H)，1.57(m，1H)，1.46(s，3H)，1.44(s，9H)，1.35(s，3H)，1.27(m，1H).
實施例7(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的富馬酸鹽將0.6g(219mmol)(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油狀粗產(chǎn)物溶解在4ml無水乙醇中。將0.25g(219mmol)富馬酸溶解在10ml的無水乙醇中。將兩種溶液混合并室溫攪拌。蒸發(fā)反應混合物，將殘余物懸浮于己烷中。冷卻后，濾出沉淀的晶體，并從2-丙醇中重結(jié)晶。得到0.75g目標產(chǎn)物，收率85％，熔點145-148℃。
分子式C18H31NO8。
分子量389.450。
元素分析 C％ H％N％理論值 55.51 8.02 3.60實測值 55.31 8.04 3.55TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)3430，2988，1736，1157.
HNMR(DMSO，g200)8.52(b，3H)，6.44(s，2H)，4.17(m，1H)，3.98(m，1H)，2.80(m，2H)，2.36(m，1H)，2.19(m，1H)，1.68(m，2H)，1.58(m，1H)，1.38(m，12H)，1.24(m，3H)，1.09(m，1H).
實施例8(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的間甲基-苯甲酸鹽將0.6g(219mmol)的(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油狀粗產(chǎn)物溶解在6ml乙醚中。將0.3g(219mmol)間甲基-苯甲酸溶解在3ml乙醚中。將兩種溶液混合并室溫攪拌。蒸發(fā)反應混合物。殘余物從按5∶1混合的己烷和甲苯混合物中重結(jié)晶。得到0.84g目標產(chǎn)物，收率92％，熔點95-96℃。
分子式C22H35NO6。
分子量409.527。
元素分析 C％ H％ N％理論值 64.52 8.61 3.42實測值 64.23 8.64 3.45TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)2977，2200，1722，1367.
HNMR(CDCl3，i400)8.86(b，3H)，7.79(m，1H)，7.77(m，1H)，7.24(m，2H)，4.13(m，1H)，3.79(m，1H)，3.02(m，1H)，2.93(m，1H)，2.37(s，3H)，2.31(m，1H)，2.18(m，1H)，1.71(m，2H)，1.50(m，1H)，1.43(s，9H)，1.33(s，3H)，1.26(s，3H)，1.00(m，1H).
實施例9(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的苯磺酸鹽將0.6g(219mmol)(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油狀粗產(chǎn)物溶解在5ml的按4∶1混合的己烷和甲苯混合物中中。將0.34g(219mmol)苯磺酸溶解在5ml的甲苯中。將兩種溶液混合并室溫攪拌。真空蒸發(fā)反應混合物。殘余物從按5∶1混合的己烷和甲苯混合物中重結(jié)晶。得到0.76g目標產(chǎn)物，收率80％，熔點96-98℃。
分子式C20H33NO7S。
分子量431.553。
元素分析 C％H％ S％ N％理論值 55.667.717.433.25
實測值 54.797.737.323.28TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)3430，2976，1737，1719，1165.
HNMR(CDCl3，i400)7.90(m，1H)，7.63(m，2H)，7.40(m，2H)，4.13(m，1H)，3.82(m，1H)，2.98(m，2H)，2.33(m，1H)，3.21(m，1H)，1.68(m，2H)，1.50(m，1H)，1.44(s，9H)，1.33(s，3H)，1.27(s，3H)，1.03(m，1H).
實施例10(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的乙酸鹽將0.6g(219mmol)(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油狀粗產(chǎn)物溶解在6ml乙醚中。將0.131g(219mmol)乙酸溶解在5ml的乙醚中。將兩種溶液混合并室溫攪拌。過濾出結(jié)晶，用己烷洗滌，并在室溫真空干燥。得到0.56g目標產(chǎn)物，收率76％，熔點76-77℃。
分子式C16H31NO6。
分子量333.429。
元素分析 C％ H％N％理論值 57.64 9.37 4.20實測值 57.80 9.40 4.09TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)3430，2986，1731，1157.
HNMR(CDCl3，i400)8.18(b，3H)，4.26(m，1H)，3.97(m，1H)，2.93(m，2H)，2.43(m，1H)，2.29(m，1H)，1.96(s，3H)，1.80(m，2H)，1.56(m，1H)，1.44(s，9H)，1.44(s，3H)，1.34(s，3H)，1.22(m，1H).
實施例11雙-(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的草酸鹽將0.6g(219mmol)(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的油狀粗產(chǎn)物溶解在6ml乙醚中。將0.19g(219mmol)草酸溶解在3ml的乙醚中。將兩種溶液混合并室溫攪拌。過濾出沉淀的結(jié)晶，用冷己烷洗滌，并在室溫真空干燥。得到0.56g目標產(chǎn)物，收率80％，熔點76-77℃。
分子式C30H56N2O12。
分子量333.429。
元素分析C％ H％ N％理論值 56.59 8.86 4.40實測值 56.21 8.38 4.36TLC丙醇/氨＝7∶3，Rf＝0.63。
IR(KBr)3430，2982，1739，1575，1161.
HNMR(CDCl3，i400)8.60(b，3H)，4.24(m，1H)，3.99(m，1H)，3.00(m，2H)，2.32(m，2H)，1.90(m，2H)，1.54(m，1H)，1.44(s，9H)，1.41(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(m，1H).
權(quán)利要求
1.式I所示的(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯與有機酸形成的鹽。
2.權(quán)利要求1的式I化合物與脂族單羧酸、二羧酸或多羧酸、環(huán)烷羧酸、脂族不飽和羧酸、芳香羧酸、雜環(huán)羧酸或磺酸形成的鹽。
3.權(quán)利要求2的式I化合物與乙酸、丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、草酸、蘋果酸、丁二酸、丙二酸、檸檬酸、環(huán)丙烷甲酸、環(huán)丁烷甲酸、環(huán)戊烷甲酸、環(huán)己烷甲酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、間-甲基-苯甲酸、4-甲氧基-苯甲酸、4-溴-苯甲酸、4-叔丁基-苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、對-甲基-苯磺酸、對-溴-苯磺酸、煙酸、四氫呋喃-2-甲酸或噻吩-3-甲酸形成的鹽。
4.權(quán)利要求1的式I化合物與新戊酸形成的鹽。
5.制備式I所示的(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯的鹽的方法，其包括在有機溶劑中將式I的(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯與有機反應。
6.權(quán)利要求5的方法，其包括使用脂族單羧酸、二羧酸或多羧酸、環(huán)烷羧酸、脂族不飽和羧酸、芳香羧酸、雜環(huán)羧酸或磺酸作為有機酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其包括使用乙酸、丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、草酸、蘋果酸、丁二酸、丙二酸、檸檬酸、環(huán)丙烷甲酸、環(huán)丁烷甲酸、環(huán)戊烷甲酸、環(huán)己烷甲酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、間-甲基-苯甲酸、4-甲氧基-苯甲酸、4-溴-苯甲酸、4-叔丁基-苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲基-苯磺酸、對溴-苯磺酸、煙酸、四氫呋喃-2-甲酸或噻吩-3-甲酸。
8.權(quán)利要求7的方法，其包括使用新戊酸。
9.權(quán)利要求6-8任一項所述的方法，其包括使用非極性、極性、非質(zhì)子或質(zhì)子溶劑作為反應介質(zhì)。
10.權(quán)利要求9的方法，其包括使用脂族烴、芳烴、鹵代烴、酯、腈、醇或醚作為有機溶劑。
11.權(quán)利要求10的方法，其包括使用己烷、庚烷、石油醚、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或乙醚作為有機溶劑。
12.權(quán)利要求9-11任一項所述的方法，其包括使用溶劑混合物作為反應介質(zhì)。
13.權(quán)利要求12的方法，其包括使用庚烷和甲苯的混合物、己烷和甲苯的混合物、己烷、甲苯和四氫呋喃的混合物、庚烷、甲苯和四氫呋喃的混合物或己烷和乙醚的混合物作為反應介質(zhì)。
14.權(quán)利要求5-13任一項所述的方法，其包括將式I化合物和有機酸溶解在相同的溶劑中，并將兩種溶液混合。
15.權(quán)利要求5-14任一項所述的方法，其中式I化合物與有機酸的摩爾比為0.5-5，優(yōu)選為0.5-2，特別優(yōu)選為0.5-1.2。
16.權(quán)利要求5-15任一項所述的方法，其包括在室溫或加熱條件下，優(yōu)選在20-90℃進行反應。
17.權(quán)利要求5-16任一項所述的方法，其中使用(4R-順)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(1，1-二甲基-乙基)酯粗品作為反應原料。
全文摘要
本發(fā)明涉及(4R－順)－6－(2－氨基乙基)－2,2－二甲基－1,3－二氧雜環(huán)己烷－4－乙酸(1,1－二甲基－乙基)酯與有機酸形成的鹽。本發(fā)明的新鹽穩(wěn)定并易于用重結(jié)晶方法提純。本發(fā)明的新鹽是重要的藥物中間體,其可用于制備例如國際非專利名稱(INN)為atorvastatin的促血清脂質(zhì)減少試劑。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的新鹽的制備方法。
文檔編號C07D319/06GK1349522SQ00807159
公開日2002年5月15日 申請日期2000年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月6日
發(fā)明者P·科泰納吉, Z·格里福, J·巴科茨, G·斯米格, L·巴拉茲, I·多曼, Z·拉特凱, P·塞里斯, F·巴薩, G·韋里茨科因多納思, K·納吉 申請人:埃吉斯藥物工廠