專利名稱：2－氯－2－甲基－3－丁烯腈和2－氯－2－甲基－3－丁烯酸烷基酯的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮镃N95102798.0母案的分案申請(qǐng)。原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為1995年3月21日；發(fā)明名稱為“維悌希酯鹽的制備”。
本發(fā)明涉及制備維悌希酯鹽、特別是氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻或乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻的新方法，已知它們是類胡蘿卜化學(xué)領(lǐng)域中制備各種烯酸酯的重要C5結(jié)構(gòu)單位。具體來(lái)講，本發(fā)明涉及上述制備方法中的中間體化合物2-氯-2-甲基-3-丁烯腈和2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯。
氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻鹽可以容易地按照其本身已知的方法，通過(guò)在約110℃與三苯膦反應(yīng)從γ-氯代-惕各酸乙酯制備[Nurrenbach等人，Liebigs Ann.Chem.1977，1146-1159]。γ-氯代-惕各酸乙酯本身以及其他的γ-氯代-惕各酸低級(jí)烷基酯可以按照各種已知方法制備，例如-通過(guò)齊格勒溴化作用(于四氯化碳中采用N-溴代琥珀酰亞胺)從惕各酸烷基酯制備[參見(jiàn)Inhoffen等人，Liebigs Ann.Chem.580，1(1953)；Inhoffen等人，Liebigs Ann.Chem.580，7(1953)；以及Korte等人，Chem.Ber.89，2675(1956)]。但是，其后Dreiding等人[Helv.Chim.Acta 53，383(1970)；還參見(jiàn)Cozzi等人，Tetr.Lett.31，5661(1990)]發(fā)現(xiàn)這種溴化作用不能區(qū)域選擇性地進(jìn)行，并且總是得到兩種γ-溴代-惕各酸烷基酯異構(gòu)體(所需的)和2-烷氧羰基-1-溴代-2-丁烯(副產(chǎn)物)的混合物，很難將其彼此分離；-通過(guò)與乙烯基氯化鎂反應(yīng)(或者與溴代乙炔鎂反應(yīng)，然后進(jìn)行部分氫化)，然后用硫酰氯(Nurrenbach等人，文獻(xiàn)同上)或三鹵化磷進(jìn)行烯丙基重排，從丙酮酸烷基酯制備[Kitahara等人，Tetrahedron 44，4713(1988)]。但是從工業(yè)角度上看，這些方法是昂貴的并且不另人感興趣；-通過(guò)三苯基正膦Ph3P＝C(CH3)COOC2H5與氯乙醛的維悌希反應(yīng)制備[Albertson等人，J.Med.Chem.20，602(1977)以及Stotter等人，Tetr.Lett.1975，1679]。但是從工業(yè)角度上看，該方法也是昂貴的并且不另人感興趣；-通過(guò)醇解、鹵化以及隨后脫氫化，從2-甲基-3-丁烯腈開(kāi)始制備(德國(guó)專利公開(kāi)3,244,273和美國(guó)專利4,937,308)。也發(fā)現(xiàn)該方法是較昂貴的，且得不到令人滿意的結(jié)果；和-通過(guò)甲基乙烯基酮與氫氰酸反應(yīng)，然后將所得的腈轉(zhuǎn)化為酯(Pinner反應(yīng))，并且將后者用硫酰氯或另一種鹵化劑進(jìn)行烯丙基重排(德國(guó)專利公開(kāi)2,852,343和Nurrenbach等人，文獻(xiàn)同上)。該方法的缺點(diǎn)特別是使用了高毒性試劑氫氰酸、硫酰氯和甲基乙烯基酮。
本發(fā)明的目的是以經(jīng)濟(jì)的方法制備氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻和相應(yīng)的乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，特別是在制備中采用盡可能少的步驟，從容易得到的原料開(kāi)始，并且盡可能避免本領(lǐng)域的上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明制備下列通式的氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻或乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻的方法
X-(C6H5)3P+CH2CH＝C(CH3)COORI[其中R是指烷基，X-是指氯或乙基硫酸根離子(Cl-或C2H5OSO2O-)]，包括通過(guò)堿金屬或堿土金屬次氯酸鹽使下式的2-甲基-3-了烯腈α-氯化，CH2＝CHCH(CH3)CN II；并且將如此得到的下式2-氯-2-甲基-3-丁烯腈CH2＝CHC(Cl)(CH3)CNIII或者是首先用鏈烷醇R0H(其中R是指烷基)醇解，得到相應(yīng)的下列通式的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯CH2＝CHC(Cl)(CH3)COOR IV然后將其與三苯膦反應(yīng)，得到所需的下列通式的氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻Cl-(C6H5)3P+CH2CH＝C(CH3)COOR I′，或者首先將式III化合物與三苯膦反應(yīng)，得到下式的氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻Cl-(C6H5)3P+CH2CH＝C(CH3)CN V然后將其在濃硫酸存在下用鏈烷醇ROH醇解，得到所需的下列通式的乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻C2H5OSO2O-(C6H5)3P+CH2CH＝C(CH3)COORI″。
在本發(fā)明方法的上述定義中，術(shù)語(yǔ)“烷基”(R)尤其是指含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。該烷基優(yōu)選甲基或乙基、特別是乙基。本發(fā)明方法的第一步中所用的堿金屬或堿土金屬次氯酸鹽尤其是次氯酸鈉、次氯酸鉀或次氯酸鈣。
本發(fā)明完整的方法可以用下列反應(yīng)流程表示
I′X-＝Cl-(其中II→III→IV→I′變異方法1)I″X-＝C2H5OSO2O-(其中II→III→V→I″變異方法2)本發(fā)明方法所用原料是容易得到的，并且同時(shí)可以方便地得到2-甲基-3-丁烯腈，它是己二腈生產(chǎn)中的副產(chǎn)物或廢物，是由用氰尿酸直接氫氰化丁二烯得到的(參見(jiàn)，例如US3,850,973)。
另一方面，在本發(fā)明方法第一步中由該原料制備的式III的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈以及在兩種不同的下一步驟中制備的中間體，即式IV的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯和式V的氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻是新化合物。這些新化合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
第一步的α-氯化作用可以方便地采用次氯酸鈉、次氯酸鉀或次氯酸鈣水溶液，以及如果需要，在不使用催化劑的條件下或者在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，采用基本上不與水混溶的非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑(兩相溶劑系統(tǒng))，在較低的溫度下進(jìn)行。濃度約為13％w/w(重量百分比)的市售“次氯酸鈉消毒液”是特別合適的次氯酸鈉水溶液。盡管可以使用低于約13％(重量)的濃度，但是在這些情況下觀察到2-甲基-3-丁烯腈原料異構(gòu)化成為2-甲基-2-丁烯腈的趨勢(shì)增加，而后者對(duì)于氯化作用是惰性的。用次氯酸濃度為約10％-20％w/w的次氯酸鈉或次氯酸鉀溶液取得了最佳結(jié)果。當(dāng)用次氯酸鈣作為氯化劑時(shí)，通常使用更高的濃度范圍，即約25-35％w/w。最多具有6個(gè)碳原子的脂族醚、鹵代或非鹵代的低級(jí)鏈烷烴或低級(jí)環(huán)烷烴或石油醚特別適合于用作有機(jī)溶劑。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是乙醚、二異丙醚、正己烷、二氯甲烷、四氯化碳和環(huán)己烷。可以使用的相轉(zhuǎn)移催化劑、特別是季銨鹽，尤其包括Aliquat 336、硫酸氫四丁銨、氯化芐基三丁銨、氯化芐基三乙銨、氯化四甲銨和溴化四乙銨，特別是具有低級(jí)烷基取代基的銨鹽，例如優(yōu)選氯化四甲銨和溴化四乙銨。當(dāng)使用催化劑時(shí)，其用量一般是原料量的約2mol％至5mol％。α-氯化作用優(yōu)選在約0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)、特別是約5-10℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通常，反應(yīng)溫度越高，反應(yīng)完成得越快。當(dāng)反應(yīng)溫度為約5℃時(shí)，5小時(shí)后只轉(zhuǎn)化了約55％，當(dāng)反應(yīng)溫度為約100℃時(shí)，8小時(shí)后轉(zhuǎn)化了約90％。
隨后按照第一種變異方法將式III的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈醇解成式IV的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯可以方便地通過(guò)下列方法進(jìn)行或者是將在合適溶劑中的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈溶液加到預(yù)先制備的氯化氫的鏈烷醇溶液中，或者是將氯化氫氣體通入2-氯-2-甲基-3-丁烯腈的鏈烷醇溶液中，鏈烷醇也可以與其他溶劑混合使用。這兩種方法都可以方便地在約0℃至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。如果需要使用除鏈烷醇之外的其他溶劑(與鏈烷醇混合的溶劑)，那么合適的溶劑是低級(jí)脂族醚，例如乙醚或二異丙醚，鏈烷醇與醚的體積比通常是約5∶1至約1∶2，特別是1∶1。但是也可以用前一步驟中用作溶劑的低級(jí)鏈烷烴(例如正己烷)或低級(jí)環(huán)烷烴(例如環(huán)己烷)代替醚。也可以使用其他溶劑(例如甲苯)，但是它多少會(huì)造成負(fù)轉(zhuǎn)化的影響。就氯化氫在鏈烷醇或反應(yīng)介質(zhì)中的濃度而言，力爭(zhēng)使?jié)舛冉咏鼫囟纫蕾囆燥柡拖?。?dāng)加入氯化氫的乙醇溶液時(shí)，在0-20℃，乙醇氯化氫中氯化氫的含量是例如約47％至約41％。一般情況下，2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯的產(chǎn)率基本上是隨著氯化氫濃度的增加而增加。此外，為了防止酵相中氯化氫氣體的不必要損失，醇解開(kāi)始時(shí)反應(yīng)混合物的溫度不應(yīng)超過(guò)約10℃。在反應(yīng)過(guò)程中，溫度可以不斷增加，例如每小時(shí)增加約2.5℃，并且在約15℃至約17.5℃的溫度內(nèi)得到了最佳產(chǎn)率。
反應(yīng)完成后，可以方便地通過(guò)在約0℃至室溫的溫度下加入冰/水混合物將該第二步驟的反應(yīng)混合物水解；或者相反。在加入過(guò)程中，結(jié)晶的氯化銨從醇相中沉淀出來(lái)，并且根據(jù)水/冰的加入量再次使其完全轉(zhuǎn)化為溶液。
從上面對(duì)該反應(yīng)的描述可以顯而易見(jiàn)，在某些情況下，可以將α-氯化作用步驟的粗產(chǎn)物直接在隨后的鏈烷醇解中反應(yīng)，而不需分離第一步反應(yīng)中所用的溶劑，例如乙醚、二異丙醚、正己烷或環(huán)己烷，因?yàn)楦鱾€(gè)溶劑也可以用于第二步反應(yīng)中。
對(duì)于本發(fā)明的上述變異方法的最后一步，即將2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯轉(zhuǎn)化為式I′的氯化(3-烷氯羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，出人意料地發(fā)現(xiàn)，與三苯膦的反應(yīng)可以在升高的溫度下，例如在約90℃-約150℃、優(yōu)選約110℃-約130℃、特別是在反應(yīng)混合物的回流溫度下(當(dāng)使用甲苯作溶劑時(shí)，在約110℃)，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的有機(jī)溶劑是芳香烴(例如苯、甲苯或二甲苯)、二烷基酮(例如甲基異丁基酮)或鏈烷酸烷基酯(例如正丁酸乙酯或異丁酸乙酯)。
第二步反應(yīng)的粗產(chǎn)物，即式IV的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯也可以不經(jīng)分離即用于第三步反應(yīng)，但是當(dāng)使用溶劑(例如正己烷)時(shí)，該溶劑需要用例如芳香烴(如甲苯)等溶劑替代，后者適用于形成鏻鹽。另一方面，當(dāng)在第二步反應(yīng)中用鏈烷醇作為唯一的溶劑時(shí)，式IV的酯優(yōu)選用打算形成鏻鹽的溶劑萃取，以避免更換溶劑。
如果進(jìn)行了第一步和/或第二步反應(yīng)之后，需要分離和純化式III或式IV產(chǎn)物，那么這種分離可以按照本身已知的方法進(jìn)行。
上面所述的α-氯化作用、鏈烷醇解和形成鏻鹽的反應(yīng)步驟順序代表了本發(fā)明第一種變異方法。在第二種變異方法中，最后兩步反應(yīng)原則上以相反的順序進(jìn)行，因此，在硫酸作用下的鏈烷醇解中，得到了相應(yīng)的乙基硫酸鹽，而不是氯化鏻。
本發(fā)明第二種變異方法中所包括的式III的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈與三苯膦的反應(yīng)可以按照與上述形成鏻鹽類似的方法進(jìn)行，即在升高的溫度下，例如在約70℃-約130℃、優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下，采用芳香烴(例如苯、甲苯或二甲苯)、二烷基酮或鏈烷酸烷基酯作為溶劑進(jìn)行。
與第一種變異方法形成對(duì)照，如此得到的式V的氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻隨后的醇解必須在硫酸(而不是氯化氫)存在下進(jìn)行，以得到乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻。該反應(yīng)在較劇烈的反應(yīng)條件下進(jìn)行，并且可以方便地在升高的溫度下、優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下，在鏈烷醇與濃硫酸(優(yōu)選95-97％濃度)的混合物中進(jìn)行。鏈烷醇與硫酸的摩爾比為約1∶1至約3∶1，優(yōu)選約2∶1。
如果進(jìn)行了第二種變異方法的第一步反應(yīng)之后，需要分離和純化式III產(chǎn)物，那么這種分離可以按照本身已知的方法進(jìn)行。但是，與第一種變異方法類似，α-氯化作用步驟的粗產(chǎn)物也可以直接與三苯膦反應(yīng)，而不需分離第一步反應(yīng)中所用的溶劑，例如甲苯。
本發(fā)明方法的另一方面包括通過(guò)3，4-二氯-2-甲基丁烯腈[ClCH2CH(Cl)CH(CH3)CN]、然后通過(guò)4-氯-2-甲基-2-丁烯腈[ClCH2CH＝C(CH3)CN]，從2-甲基-3-丁烯腈制備氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻。所述方法包括用單質(zhì)氯將2-甲基-3-丁烯腈氯化成3，4-二氯-2-甲基丁烯腈，用堿將其脫去氯化氫，并將如此得到的4-氯-2-甲基-2-丁烯腈與三苯膦反應(yīng)，得到所需的氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻。3，4-二氯-2-甲基丁烯腈是新化合物，而4-氯-2-甲基-2-丁烯腈是已知化合物[參見(jiàn)例如Lugtenburg等人，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 109，378(1990)]。
2-甲基-3-丁烯腈的氯化作用可以方便地在低溫下、特別是低于0℃，在作為溶劑的低級(jí)鹵代或非鹵代烴中，以及在堿存在或不存在下進(jìn)行?？梢杂米魅軇┑氖蔷哂凶疃?個(gè)碳原子的鹵代或非鹵代(優(yōu)選氯代)烷，例如正戊烷、正己烷、二氯甲烷和四氯化碳。進(jìn)行該反應(yīng)適宜的溫度范圍是約-80℃至約+30℃，優(yōu)選在約-20℃至約+20℃進(jìn)行反應(yīng)。如果使用堿，優(yōu)選使用吡啶，它還可以用作溶劑。已發(fā)現(xiàn)將2-甲基-3-丁烯腈或其在所用的部分溶劑中的溶液加到在剩余溶劑中的氯氣溶液中是有益的。然而，也可以反向加入(滴加氯氣溶液)，這樣會(huì)得到相似的結(jié)果，或者可將氯氣直接通入2-甲基-3-丁烯腈溶液中。
其后的脫氯化氫作用可以方便地使用堿金屬醇鹽或氫氧化物、在醇和/或水中進(jìn)行?；蛘撸梢杂名u代或非鹵代的低級(jí)烴、優(yōu)選具有最多6個(gè)碳原子的烴(例如正戊烷、正己烷或二氯甲烷)或芳香烴例如甲苯作為溶劑。此外，需要根據(jù)所使用的溶利(例如當(dāng)使用鹵代烴或芳香烴時(shí))來(lái)確定是否使用相轉(zhuǎn)移催化劑。另一方面，當(dāng)使用正戊烷或正己烷時(shí)，相轉(zhuǎn)移催化劑是superfluous。可以使用的相轉(zhuǎn)移催化劑的實(shí)例是上述2-甲基-3-丁烯腈α-氯化作用中所提到的那些。特別優(yōu)選的是氯化四丁基銨。脫氯化氫作用適宜在約-20℃至約+40℃、優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
該反應(yīng)順序的最后一步，即4-氯-2-甲基-2-丁烯腈與三苯膦的反應(yīng)，可以方便地在低級(jí)鏈烷醇如異丙醇作為溶劑下，在升高的溫度、優(yōu)選在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
按照Wittig反應(yīng)，本發(fā)明的制備氯化(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻或乙基硫酸(3-烷氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻通過(guò)與相應(yīng)的羰基化合物反應(yīng)，可以用于制備各種多烯酸酯。各種終產(chǎn)物的實(shí)例是β-apo-8′-胡蘿卜酸(carotenoic)烷基酯[Guex等人，US 3,113961]、β-apo-4′-胡蘿卜酸烷基酯[neurosporaxanthin烷基酯；Isler等人，Helv.Chim.Acta 42，864(1959)]和藏花酸烷基酯[Buchta等人，Chem.Ber.93，1349(1960)]。
用下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1制備2-氯-2-甲基-3-丁烯腈向100ml二氯甲烷/50ml水的混合物中加入10g(0.1mmol)2-甲基-3-丁烯腈[由氣相色譜(GC)測(cè)得為約85％純]，并在室溫用100ml10％次氯酸鈉消毒液(約0.15m0l)處理，然后用3g(10mol％)四丁基硫酸氫銨處理。在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物16小時(shí)，然后進(jìn)行常規(guī)處理。根據(jù)GC，所分離的粗產(chǎn)物由56％2-氯-2-甲基-3-丁烯腈和19％2-甲基-2-丁烯腈組成。
于67℃/80mm Hg，在一個(gè)小的維格羅分餾柱上蒸餾粗產(chǎn)物，并將第一餾份(5.4g)在250g硅膠上(0.04-0.063)用正己烷/乙酸乙酯(19∶1)作為洗脫劑進(jìn)行色譜分離，之后在球管中于50℃/15mm Hg蒸餾，得到900mg純的無(wú)色2-氯-2-甲基-3-丁烯腈。根據(jù)GC，其純度約為99％。分析數(shù)據(jù)1H-NMR(250MHz，CDCl3)2.01(s，3H)，5.38(d，J＝10Hz，1H)，5.70(d，J＝16Hz，1H)，5.96(2d，J1＝16，J2＝10，1H)ppm.IR(film)2240w，1640w，1412s，1050s，943s，803s；MS115(M+，2)，100(14)，80(100)，53(90).元素分析計(jì)算值C 51.97％ H 5.23％ N 12.12％ Cl 30.68％測(cè)定值C 52.10％ H 5.50％ N 11.83％ Cl 30.75％實(shí)施例2制備2-氯-2-甲基-3-丁烯腈(不使用催化劑)將在500ml正己烷中的102g(1.1mol)2-甲基-3-丁烯腈[由GC測(cè)得純度約為84％]置于一個(gè)裝有冷凝器、溫度計(jì)、恒溫器和機(jī)械攪拌器的1升雙套燒瓶中，攪拌該混合物，并將其冷卻到10℃。然后用大約20分鐘，向所得溶液中分批加入700g13％次氯酸鈉消毒液，然后將該混合物在10℃(冰浴冷卻)攪拌7小時(shí)。之后，將該混合物及其淋洗液(100ml正己烷)轉(zhuǎn)入分液漏斗中，分聞?dòng)袡C(jī)相。最后用100ml去離子水洗滌合并的有機(jī)相。
如此得到的己烷溶液含有約20-22％(重量)的2-氯-2-甲基-3-丁烯腈(根據(jù)GC產(chǎn)率約為89-92％)，該產(chǎn)物可以直接用于下一反應(yīng)步驟(鏈烷醇解)。
實(shí)施例3由2-甲基-3-丁烯腈通過(guò)2-氯-2-甲基-3-丁烯腈制備2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯(不需分離和純化中間體-第一種“直達(dá)方法”變異)將在250ml正己烷中的49.0g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈[純度約為83％]置于一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的1.5升磺化瓶中，將該混合物冷卻(冰浴)到約5℃。在攪拌下向其中一次加入400g(0.7mol，1.4當(dāng)量)新配制的、預(yù)先冷卻到約5℃的13％次氯酸鈉消毒液，然后加入2.8g(26mmol，約5mol％)四甲基氯化銨。在約+5℃(冰浴)攪拌該混合物約16小時(shí)，并在室溫再攪拌1.5小時(shí)。分離己烷相，用50ml正己烷淋洗燒瓶，同時(shí)再用其萃取水相。用50ml水洗滌合并的有機(jī)相。在5℃攪拌的同時(shí)，用30分鐘將在正己烷(約300ml)中的粗品2-氯-2-甲基-3-丁烯腈的所得溶液，滴加到預(yù)先制備的溶液中，該溶液是在5℃下，于裝有攪拌器、溫度計(jì)和氣體入口管的1.5升磺化瓶中制備的130g(3.5mol，7當(dāng)量)氯化氫氣體在200ml乙醇中的溶液。在0-5℃攪拌反應(yīng)混合物約16小時(shí)，并在室溫?cái)嚢杓s2-3小時(shí)，然后到入300g冰中，并攪拌1小時(shí)。分離水相，并用150ml、總共300ml正己烷萃取兩次。用100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，用30g無(wú)水硫干燥，過(guò)濾，用臘希柱(直徑2.5cm；長(zhǎng)30cm)常壓蒸餾溶劑(正己烷)。在12毫巴于維格羅分餾柱(NS 29.5；直徑2.5cm；長(zhǎng)20cm)中蒸餾殘余物。在53-57℃/12毫巴的沸點(diǎn)，得到64.6g液體的(2-甲基-3-丁烯腈的77.3％)2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯，它象水一樣清，并且根據(jù)GC其純度為97.2％(保留時(shí)間7.8分鐘)。分析數(shù)據(jù)；1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.31(t，J＝7Hz，3H)，1.86(s，3H)，4.25(q，J＝7Hz，2H)，5.27(d，J＝12Hz，1H)，5.43(d，J＝16Hz，1H)，6.21(2d，J1＝16Hz，J2＝10，1H)ppm.IR(film)1740s，1640w，1265s，1125s，991m，933m；MS127(M-Cl，5)，99(15)，91(32)，89(100)，53(54).元素分析計(jì)算值C 51.70％ H 6.82％ Cl 21.80％測(cè)定值C 51.68％ H 6.96％ Cl 21.90％實(shí)施例4由2-甲基-3-丁烯腈通過(guò)2-氯-2-甲基-3-丁烯腈制備2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯(不需分離和純化中間體-第二種“直達(dá)方法”變異)此變異方法按上述第一種變異方法進(jìn)行，只是用環(huán)己烷代替正己烷作為溶劑和萃取劑。
同樣用49.0g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈(純度約為83％)進(jìn)行反應(yīng)，在反應(yīng)程序結(jié)束時(shí)，得到63.0g無(wú)色液體的(2-甲基-3-丁烯腈的75.3％)2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯，它象水一樣清(沸點(diǎn)55-60℃/毫巴；根據(jù)GC其純度為97.1％)。
實(shí)施例5由2-甲基-3-丁烯腈通過(guò)2-氯-2-甲基-3-丁烯腈制備2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯(不需分離和純化中間體-第三種“直達(dá)方法”變異)將在250ml低沸點(diǎn)石油醚中的48g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈[純度約為84.5％]置于一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器和恒溫器的1.5升4頸磺化瓶中。在0℃和攪拌下，向其中加入105g(0.5mol)次氯酸鈣在250ml水中的懸浮液，然后加入5g(24mmol，2.4mol％)溴化四乙基銨。該反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，在室溫再攪拌16小時(shí)，并通過(guò)GC分析樣品。結(jié)果表明，該粗產(chǎn)物除了其他成分之外，由41％2-氯-2-甲基-3-丁烯腈和37％原料組成。
然后再加入在100ml水中的50g(0.25mol)次氯酸鈣，于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物24小時(shí)，并于30℃攪拌2小時(shí)，由GC分析表明，由此得到含74.3％2-氯-2-甲基-3-丁烯腈的產(chǎn)物。過(guò)濾該懸浮液，用150ml低沸點(diǎn)石油醚洗滌濾出物。從兩相濾液中分離有機(jī)相，用50ml水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾。在常壓下，用臘希柱(直徑2.5cm，長(zhǎng)30cml)蒸餾掉溶劑，直到有殘留物的瓶重約為250g。用200ml乙醚稀釋該溶液，在5℃和攪拌下、用大約30分鐘、將其滴加至預(yù)先制備的200g(5.5mol，11當(dāng)量)氯化氫氣體在200ml無(wú)水乙醇中的溶液中。將該混合物于5℃攪拌約16小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。該混合物的樣品含有84.6％2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯。將該混合物倒入500g冰中，于溫室攪拌1小時(shí)，并用100g固體氯化鈉處理。分離有機(jī)相，水相用250ml乙醚萃取3次(總共750ml)。合并的醚相用100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后于54-58℃/14毫巴、在維格羅分餾柱(直徑2.5cm；長(zhǎng)30cm)中蒸餾，得到51.0g(60％)2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯，為無(wú)色液體，根據(jù)GC其純度為95.1％。
實(shí)施例6從2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯制備氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的2.5升4頸磺化瓶中將84.0g(0.48mol，GC-校正)2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯(根據(jù)GC，其純度為93％)和144g(0.55mol)三苯膦溶于1升甲苯中，將其加熱回流48小時(shí)(當(dāng)該混合物的溫度約為100℃時(shí)用已經(jīng)制備好的鏻鹽接種)。冷卻到室溫后，濾出結(jié)晶的物質(zhì)，用300ml甲苯洗滌3次(總共900ml甲苯)，于50℃在吸水真空下、在干燥爐中干燥20小時(shí)。由此得到187.8g(88％)氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，為淡米色粉末，熔點(diǎn)191-192℃，根據(jù)HPLC，其純度為95.7％。
實(shí)施例7由2-甲基-3-丁烯腈通過(guò)2-氯-2-甲基-3-丁烯腈和2-氯-2-甲基-3-丁烯酸乙酯直接制備氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻(不需分離和純化兩個(gè)中間體-第四種“直達(dá)方法”變異)將在250ml正己烷中的51g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈(純度約為80％)置于一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的1.5升4頸磺化瓶中，并將該混合物冷卻到約5℃(低溫恒溫器)。然后于5℃和攪拌下，用約20分鐘滴加350g(0.63mol，1.25當(dāng)量)新配制的13％次氯酸鈉消毒液，然后加入1.4g(13mmol，2.5mol％)四甲基氯化銨。在5℃(低溫恒溫器)攪拌16小時(shí)后，分離己烷相，并用50ml正己烷淋洗燒瓶，然后再用其萃取水相。最后用50ml水洗滌合并的有機(jī)相。
在10℃和攪拌下用大約30分鐘，向預(yù)先在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和氣體入口管的1.5升4頸磺化瓶中制備的100g(2.75mol，5.5當(dāng)量)氯化氫氣體在200ml無(wú)水乙醇中的溶液中滴加粗品2-氯-2-甲基-3-于烯腈的己烷溶液(未干燥，約300ml)。在15℃(低溫恒溫器)攪拌所得反應(yīng)混合物16小時(shí)后，冷卻。向該反應(yīng)混合物中加入300g冰，然后于室溫?cái)嚢杓s30分鐘。分離水相，用75ml正己烷萃取兩次(總共150ml)。用75ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，然后(不需干燥)用臘希柱(直徑2.5cm，長(zhǎng)30cm)常壓蒸餾掉正己烷。得到黃色殘余物(92.6g)，將其溶于1升甲苯中。于裝有機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的2.5升4頸磺化瓶中，向該溶液中加入131g(0.5mol)三苯膦。將該混合物加熱回流48小時(shí)(在大約30分鐘后用已經(jīng)制備好的鏻鹽接種)。將分離的結(jié)晶物質(zhì)冷卻到20℃，吸濾，用250ml甲苯(總共750ml)洗滌3次，于真空于燥爐中、在約50℃干燥16小時(shí)。得到162.8g(74.4％產(chǎn)率，按2-甲基-3-丁烯腈計(jì)算)米色氯化(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，熔點(diǎn)為191℃，根據(jù)HPLC其純度為97.1％。
實(shí)施例8由2-甲基-3-丁烯腈通過(guò)2-氯-2-甲基-3-丁烯腈制備氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻(不需分離和純化中間體-“直達(dá)方法”)將49g(0.5mol)2-甲基-3-丁烯腈(根據(jù)GC，其純度為84％)置于250ml甲苯中，將該混合物冷卻到5℃。用30分鐘向其中滴加350g 13％次氯酸鈉消毒液(0.63mol)，然后加入1.4g四甲基氯化銨。在0-5℃攪拌所得兩相混合物16小時(shí)，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后分離水相，用100ml甲苯萃取。用50ml水洗滌合并的有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾。得到500g粗品2-氯-2-甲基-3-丁烯腈的己烷溶液。
向250g該甲苯溶液中再加入200ml甲苯。加入70g(約0.26mol)三苯膦后，將此淡黃色溶液加熱到90℃(10分鐘后開(kāi)始沉淀)。然后在100℃攪拌該混合物16小時(shí)。將該混合物冷卻到5℃，濾掉沉淀，用150ml甲苯(總共450ml)洗滌3次，在吸水真空下于50℃干燥4小時(shí)。得到79.0g(80.3％產(chǎn)率，校正的)氯化(E/Z)-(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻，幾乎為白色粉末，熔點(diǎn)為277-278℃；HPLC純度96％；(E/Z)混合物(E/Z的比例為1∶1)。元素分析計(jì)算值C 73.11％ H 5.60％ N 3.71％ Cl 9.38％實(shí)測(cè)值C 72.99％ H 5.49％ N 3.43％ Cl 9.66％實(shí)施例9由氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻制備乙基硫酸(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻在氬氣氛下，將20.0g(0.051mol)(E/Z)-(3-氰基-2-丁烯基)三苯基氯化鏻[根據(jù)1H-NMR(CDCl3)，E/Z的比例約為5∶1；根據(jù)HPLC，其純度約為97.4％]和54ml/42.7g(0.92mol)乙醇置于一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)和滴液漏斗的350ml四頸磺化瓶中。在氬氣氛、用丙酮/冰冷卻和攪拌(500r/分鐘)下(以此保持溫度在3-5℃)，用20分鐘向所得懸浮液中滴加26ml/47.5g(0.46mol)濃硫酸(根據(jù)GC，其純度為95-97％)。將此粘稠的無(wú)色溶液攪拌回流20小時(shí)(油浴溫度100℃)。最初92℃的內(nèi)部溫度逐漸降至83℃。于冰浴中冷卻后，將反應(yīng)混合物吸濾，濾出物用50ml(總共150ml)二氯甲烷洗滌3次。在無(wú)色沉淀(無(wú)機(jī)鹽)中檢測(cè)到銨離子、氯離子和硫酸根離子。濾液用40ml(總共200ml)水中和洗滌5次。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并在水泵減壓下、在35℃、于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中、在1升的圓底燒瓶中蒸發(fā)。得到26.9g粗品乙基硫酸(E)-(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻，為淡黃色泡沫，根據(jù)HPLC其純度為88.4％。
為了純化該產(chǎn)物，將該泡沫(26.9g)溶于60ml熱丙酮中。從最初在冰浴中冷卻的溶液中結(jié)晶產(chǎn)物。為了結(jié)晶完全，在30分鐘后加入150ml乙醚，并將此溶液在冰浴中再攪拌1小時(shí)。吸濾出所得結(jié)晶，用25ml(總共50ml)乙醚洗滌2次，并在22毫巴用五氧化二磷干燥16小時(shí)。得到22.8g乙基硫酸(E)-(3-乙氧羰基-2-丁烯基)三苯基鏻[按氯化(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻計(jì)算收率為82％]，為無(wú)色粉末，熔點(diǎn)為121-122℃；HPLC純度94.4％；薄層色譜Rf＝0.45，用乙酸乙酯∶丙酮∶甲酸＝8∶1∶1洗脫，用碘作為顯色劑。
如上所述從60ml丙酮和150ml乙醚中重結(jié)晶，得到21.9g產(chǎn)物(按原料計(jì)算收率為79％)，為無(wú)色粉末，熔點(diǎn)為123-125℃；HPLC純度95.52％。
實(shí)施例10由2-甲基-3-丁烯腈制備(l，u)-3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈將39.6g(0.4mol，1當(dāng)量)2-甲基-3-丁烯腈在5.6g(0.071mol，0.18當(dāng)量)吡啶中的溶液置于一個(gè)裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和氣體入口管的200ml四頸磺化瓶中。在氬氣氛和冷卻(丙酮/冰浴)下，用34分鐘，以1g/分鐘的流速(用轉(zhuǎn)子流量計(jì)調(diào)節(jié))通入約34g(0.48mol，1.2當(dāng)量)氯氣(根據(jù)GC其純度為99.9，用濃硫酸干燥)。吸收氯氣的量通過(guò)燒瓶的重量控制。溫度從約-10℃升至約20℃。首先形成無(wú)色沉淀(鹽酸吡啶)，然后漸漸變?yōu)橛蜖钅龎K。
將反應(yīng)混合物到入20ml水中。用25ml(總共50ml)水淋洗反應(yīng)瓶2次。有機(jī)相用25ml(總共100ml)水洗滌4次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并過(guò)濾。每一水相(4個(gè)水相)用25ml(總共100ml)正戊烷萃取。戊烷相用25ml(總共50ml)水中和洗滌2次。在約15℃、于吸水真空(裝有杜瓦冷凝器的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，冷凝器中裝有干冰/丙酮)下將整個(gè)有機(jī)相蒸發(fā)。得到60g粗品(l，u)-3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈，為無(wú)色油狀GC(l+u)＝91.9％；非對(duì)映體的比例(l)∶(u)約為1∶1。
用維格羅分餾柱(5cm)蒸餾，得到52.3g(74％)(l，u)產(chǎn)物，根據(jù)GC其純度約為90％，(l)/(u)的比例約為1∶1。
實(shí)施例11由3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈制備4-氯-2-甲基-2-丁烯腈將24.09(0.15mol)(l，u)-3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈[根據(jù)GC，(l)+(u)＝94.5％；根據(jù)GC和1H-NMR，非對(duì)映體的比例(l)∶(u)＝1∶1]、450ml正戊烷和150ml(0.3mol)2N氫氧化鈉溶液置于一個(gè)裝有磁攪拌器的1升圓底燒瓶中。在氬氣氛和室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。用50ml(總共200ml)水將戊烷溶液洗滌4次至中性，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(浴溫約為15℃，丙酮/干冰冷卻)上蒸發(fā)。得到18.5g粗品(E/Z)-4-氯-2-甲基-2-丁烯腈，為無(wú)色油狀，然后用10cm長(zhǎng)的鍍銀維格羅分餾柱蒸餾。得到15.69(E/Z)-4-氯-2-甲基-2-丁烯腈(按3，4-二氯-2-甲基-丁烯腈計(jì)算收率為88％)，為無(wú)色催淚油，它會(huì)損傷皮膚，其b.p.0.1＝20-21℃；根據(jù)GC其為98％純度的(E+Z)；(E)/(Z)的比例為1∶1.25。
實(shí)施例12由(E/Z)-4-氯-2-甲基-Z-丁烯腈制備氯化(3-氰基-2-了烯基)三苯基鏻的(E/Z)混合物在氬氣氛下于一個(gè)裝有磁攪拌器的25ml升圓底燒瓶中裝入1.15g(10mmol)(E/Z)-4-氯-2-甲基-2-丁烯腈(E∶Z＝1∶1)、2.62g(10mmol)三苯膦和7ml異丙醇。在氬氣氛和室溫下攪拌該混合物60小時(shí)。反應(yīng)30分鐘后用大約2分鐘將無(wú)色懸浮液轉(zhuǎn)化為溶液。漸漸分離出產(chǎn)物。然后在室溫加入15ml乙酸乙酯。再加入5ml乙酸乙酯，濾出結(jié)晶，然后用5ml(總共10ml)乙醚洗滌2次，于22毫巴在干燥器中用無(wú)水五氧化二磷干燥16小時(shí)。得到3.1g(79％)氯化(E/Z)-(3-氰基-2-丁烯基)三苯基鏻，為無(wú)色晶體粉末，熔點(diǎn)為276-277℃；根據(jù)HPLC其為約95.8％純度的(E)+(Z)；(E)/(Z)的比例約為5∶1。
權(quán)利要求
1.化合物2-氯-2-甲基-3-丁烯腈。
2.下列通式IV的2-氯-2-甲基-3-丁烯酸烷基酯CH2＝CHC(Cl)(CH3)COOR IV其中R是指烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及了用于維悌希酯鹽、特別是氯化(3－烷氧羰基－2－丁烯基)三苯基鏻或乙基硫酸(3－烷氧羰基－2－丁烯基)三苯基鏻的新制備方法中的中間體化合物:2－氯－2－甲基－3－丁烯腈和2－氯－2－甲基－3－丁烯酸烷基酯。
文檔編號(hào)C07C69/65GK1269356SQ00100980
公開(kāi)日2000年10月11日 申請(qǐng)日期2000年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月23日
發(fā)明者B·布特, A·呂蒂曼, J·－M·桑特, T·西格弗里德 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司