一種涂敷鈦合金表面的方法及其涂層的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于改善鈦合金生物相容性的涂層，其特征在于，其由內(nèi)到外依次包括：i)氧化層，為涂層的最內(nèi)層，與鈦合金直接相連，用于活化鈦合金;ii)過渡層，其與活化的氧化層相連；和任選的iii)生物活性蛋白層,與過渡層相連，用于改善細胞的黏附能力。所述的涂層用于改善鈦合金生物相容性和任選地改善心臟傷口處的炎性反應和/或提高心肌組織的愈合能力。本發(fā)明還涉及上述涂層的制備方法。
【專利說明】一種涂敷鈦合金表面的方法及其涂層

【技術(shù)領(lǐng)域】
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[0001]本發(fā)明涉及一種鈦合金的內(nèi)外表面涂層，屬于醫(yī)療器械領(lǐng)域，特別適用于植入式人工輔助心臟材料的改性。本發(fā)明還涉及涂敷鈦合金表面的方法以及所述涂層用于改善鈦合金的生物相容性的用途。

【背景技術(shù)】
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[0002]心臟移植是終末期心臟病最有效的治療手段。但由于心臟供體的嚴重缺乏，每年有大量終末期心臟病人死于供體等待期內(nèi)。人工輔助心臟的研制解決了這一難題，可以代替或輔助正常心臟工作，維持人體有效循環(huán)，因此人工輔助心臟可以作為心衰病人輔助循環(huán)或心臟移植病人過渡治療的重要手段。
[0003]由于人工輔助心臟屬于外源植入物，機體會產(chǎn)生免疫排異反應，引起炎癥反應和血栓形成。為了避免機體對人工輔助心臟的排異反應，產(chǎn)生大量的炎性組織，影響人工輔助心臟泵的正常工作，需要對人工輔助心臟的材料進行相應處理。


【發(fā)明內(nèi)容】

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[0004]本發(fā)明即為針對改善人工輔助心臟的生物相容性而研發(fā)的一種具有生物活性的表面涂層。同時，本發(fā)明涂層還可以減輕心臟切口出的炎性反應，促進炎性細胞的消退，提高細胞的黏附能力，改善心臟傷口處的組織愈合能力。
[0005]本發(fā)明的一個目的是提供一種可以改善鈦合金組織相容性的涂層；優(yōu)選還可以改善心臟傷口處的炎性反應，提高心肌組織的愈合能力。特別適用于可植入式人工輔助心臟鈦合金的材料改性。
[0006]本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述涂層的制備方法。
[0007]本發(fā)明的另一個目的是提供一種上述涂層用于改善鈦合金生物相容性和任選地改善心臟傷口處的炎性反應和/或提高心肌組織的愈合能力的用途。
[0008]由于人工輔助心臟在手術(shù)過程中，會產(chǎn)生較大的心肌創(chuàng)口，愈合速度較慢，且容易引起機體的免疫反應。鈦合金表面較為穩(wěn)定，不易攜帶電荷，對細胞外基質(zhì)蛋白的吸附能力較低，導致細胞與鈦合金的黏附程度較低，無法產(chǎn)生誘導巨噬細胞和成纖維細胞遷移的生長因子，致使大量炎性細胞聚集在創(chuàng)口，引起發(fā)炎，降低傷口愈合速度。為了改善人工輔助心臟的生物相容性，降低機體對異物的識別能力，可以制備一種具有生物活性的鈦合金表面涂層。
[0009]為達到發(fā)明目的，一方面，本發(fā)明采用了如下涂層:
[0010]1、一種用于改善鈦合金生物相容性的涂層，其特征在于，其由內(nèi)到外依次包括:
[0011]i)氧化層，為涂層的最內(nèi)層，與鈦合金直接相連，用于活化鈦合金；
[0012]ii)過渡層，其與活化的氧化層相連。
[0013]上述涂層可以改善鈦合金組織相容性，主要用于人工輔助心臟的內(nèi)外表面的鈦合金材料的表面改性。其中所述氧化層主要為鈦氧化物(簡稱T1-O)涂層。
[0014]2、按照項目I所述的涂層，其中還包括
[0015]iii)生物活性蛋白層，與過渡層相連，用于改善細胞的黏附能力。
[0016]此時過渡層為涂層的中間層，用于蛋白質(zhì)的固定。生物活性蛋白層為涂層的第三層或最外層，與過渡層相連，用于改善細胞的黏附能力。
[0017]與上述含有兩層的涂層相比，含有三層的涂層具有更好的生物相容性。
[0018]3、按照項目I或2所述的涂層，其中所述氧化層之內(nèi)側(cè)為鈦合金層。
[0019]4、按照項目I或2所述的涂層，其中所述過渡層主要為磷脂分子，包括磷酸甘油酯和/或鞘磷脂。
[0020]5、按照項目2所述的涂層，其中所述生物活性蛋白層主要為細胞外基質(zhì)蛋白，優(yōu)選膠原蛋白、彈性蛋白、粘性蛋白和/或?qū)永w連蛋白，或其水解產(chǎn)物例如明膠。
[0021]6、按照項目I或2所述的涂層，其中所述鈦合金為金屬實體全部或其外層為鈦合金的金屬，優(yōu)選鈦合金人工輔助心臟。
[0022]另一方面，本發(fā)明也提供了制備上述涂層的方法:
[0023]首先將金屬酯類化合物與酸和堿有機溶劑按比例混合，形成均勻的近中性溶液，在一定溫度下形成凝膠，干燥處理鈦合金制成氧化膜。所述堿有機溶劑為有機絡(luò)合物、無水乙醇和水。有機絡(luò)合物包括例如二乙醇胺、EDTA、乙酰丙酮等。氧化膜經(jīng)強堿活化處理，使氧化層產(chǎn)生游離的自由基；通過自由基與磷脂分子表面的基團間的相互作用，將磷脂分子固定在鈦合金表面。最后，將細胞外基質(zhì)蛋白通過共價接枝的方法固定到磷脂分子的表面，形成利于細胞的黏附。具體來說，
[0024]7、一種涂敷鈦合金表面的方法，其特征在于，該方法包括下面步驟:
[0025]i)將金屬酯類化合物與酸和堿有機溶劑混合，形成均勻的溶液，在一定溫度下形成凝膠，用所述凝膠浸涂鈦合金表面，干燥處理；
[0026]ii)用強堿活化處理步驟i)的鈦合金，使其表面產(chǎn)生游離的自由基；然后浸入含有磷脂分子的溶液。
[0027]8、按照項目7的方法，其中所述方法還包括下面步驟:
[0028]iii)將細胞外基質(zhì)蛋白溶液涂敷在經(jīng)ii)處理的鈦合金；所述細胞外基質(zhì)蛋白優(yōu)選為膠原蛋白、彈性蛋白、粘性蛋白或?qū)永w連蛋白，或其水解產(chǎn)物例如明膠。
[0029]9、按照項目7或8的方法，其中優(yōu)選下面至少一個特征:
[0030](I)、所述金屬酯類化合物為鈦酸酯類化合物，優(yōu)選鈦酸丁酯或鈦酸四丁酯；
[0031](2)、所述金屬酯類化合物首先與酸性有機溶劑優(yōu)選冰醋酸混合；
[0032](3)、金屬酯類化合物與酸性有機溶劑的混合比例為1:1?20:1，優(yōu)選10:1 ；
[0033](4)、步驟i)形成的均勻溶液為中性或接近中性；
[0034](5)、步驟i)所述堿有機溶劑為有機絡(luò)合物例如二乙醇胺、無水乙醇和水，按8:x:y (x=0.1-0.2，y=0.04-0.07)比例混合，優(yōu)選按 8:0.15:0.06 比例；
[0035](6)、所述磷脂分子為卵磷脂或腦磷脂；
[0036](7)、步驟i)中所述溫度為大約40-大約60°C。
[0037]另一方面，本發(fā)明又提供了一種上述涂層用于改善鈦合金生物相容性的用途，和任選地改善心臟傷口處的炎性反應和/或提高心肌組織的愈合能力的用途。
[0038]本發(fā)明通過細胞外基質(zhì)蛋白的特性來設(shè)計的仿生材料，通過模擬細胞間相互連接的微環(huán)境，誘導心臟組織細胞(如心肌細胞、平滑肌細胞、心內(nèi)皮細胞等)黏附在鈦合金表面，分泌大量細胞生長因子，促進炎性細胞(如中性粒細胞、巨噬細胞等)的清退；通過心臟組織細胞遷移、增殖和分化，最終形成新的有功能的組織。
[0039]本發(fā)明可以改善機體的炎性反應，促進受損的心臟組織的愈合，同時也可以減少人工輔助心臟的血栓形成，減輕術(shù)后由傷口愈合而帶來的急、慢性免疫排斥等問題，提高患者的生存質(zhì)量。

【專利附圖】

【附圖說明】
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[0040]圖1為本申請一個實施方案涂層的剖面結(jié)構(gòu)示意圖
[0041]I為鈦合金；2為氧化層；3為磷脂分子層；4為細胞外基質(zhì)蛋白層。

【具體實施方式】
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[0042]以下詳細描述本發(fā)明的【具體實施方式】，但無論如何不能解釋為對本發(fā)明的限制。
[0043]如圖1所示，在一個具體實施方案中，所述涂層由4部分組成，并且按1-4的順序由內(nèi)向外排列。其中第I層為鈦合金本體，也是最里面的一層；第2層為鈦的氧化層，緊貼鈦合金；第3層為磷脂分子層，與氧化層相鄰；第4層蛋白質(zhì)層，為最外面的一層。
[0044]可以按照下面方法制備所述涂層:
[0045]將鈦酸丁酯、冰醋酸按10:1比例混合，50°C加熱混合均勻，記為溶液A。有機絡(luò)合物、無水乙醇和水按8:x:y(x=0.1-0.2，y=0.04-0.07)比例混合，攪拌均勻，記為溶液B。將溶液A、B混合均勻，室溫陳化24-96h。將混合液均勻的涂在材料表面，150-400°C加熱l_4h，得到均勻的T1-O涂層。
[0046]將帶有T1-O涂層的材料放入NaOH中，室溫過夜，取出后清洗干凈。將含有磷脂分子的溶液加到材料表面，使液體將材料浸沒，20_40°C放置2h以上。材料表面為一層透明無色的薄膜，因此，材料顏色基本與氧化層顏色一致。但該涂層較為脆弱，容易被破壞。該薄膜需在無菌條件下進行操作處理。
[0047]取出涂有磷脂分子的材料，清洗干凈，并進行烘干。向烘干后的材料表面滴加濃度為l-ΙΟμ g/mL的膠原蛋白溶液，使其覆蓋在該料表面，20-40°C聚合Ih以上。取出清洗干凈后烘干。第三涂層也為一層透明無色的薄膜，可以通過接觸角檢測測出。因此，三層涂層涂覆完畢后，材料依然為氧化層的顏色，在光潔程度上略有下降。三層涂層比較脆弱，容易被破壞。該薄膜需在無菌條件下進行操作處理。
[0048]因此，在后續(xù)加工、保存、運輸?shù)裙ば蛏弦裢庑⌒模乐雇繉颖黄茐摹?br> [0049]實施例一:
[0050]將鈦酸四丁酯、冰醋酸按10:1比例混合，50°C加熱混合均勻，記為溶液A。二乙醇胺、無水乙醇和水按8:0.15:0.06比例混合，攪拌均勻，記為溶液B。將溶液A、B混合均勻，室溫陳化72h。將混合液均勻的涂在銀白色鈦合金T1-6A1-4V材料表面，400°C加熱2h，得到均勻的淺藍色的鈦氧化物(簡寫為T1-O)涂層。
[0051]將帶有T1-O涂層的材料放入NaOH中，室溫過夜，取出后用去離子水清洗干凈。將含有卵磷脂的溶液加到材料表面，使液體將材料浸沒，20°C放置2h，得到兩層涂層。材料表面為一層透明無色的薄膜，因此，材料顏色基本與氧化層顏色一致。但該涂層較為脆弱，容易被破壞。該薄膜需在無菌條件下進行操作處理。
[0052]取出涂有卵磷脂的材料，用去離子水清洗干凈，并進行烘干。向烘干后的材料表面滴加濃度為5 μ g/mL的膠原蛋白溶液，使其覆蓋在該料表面，20V聚合lh。取出清洗干凈后烘干，得到三層涂層。第三涂層也為一層透明無色的薄膜，因此，三層涂層涂覆完畢后，材料依然為氧化層的顏色，在光潔程度上略有下降。
[0053]實施例二:
[0054]將鈦酸乙酯、乙酸按10:1比例混合，40°C加熱混合均勻，記為溶液A。二乙醇胺、無水乙醇和水按8:0.10:0.04比例混合，攪拌均勻，記為溶液B。將溶液A、B混合均勻，室溫陳化48h。將混合液均勻的涂在鈦合金T1-6Al-7Nb材料表面，400°C加熱2h，得到均勻的T1-O涂層。
[0055]將帶有T1-O涂層的材料放入NaOH中，室溫過夜，取出后用去離子水清洗干凈。將含有二棕櫚?；蚜字娜芤杭拥讲牧媳砻?，使液體將材料浸沒，20°C放置5h。材料表面為一層透明無色的薄膜，因此，材料顏色基本與氧化層顏色一致。但該涂層較為脆弱，容易被破壞。該薄膜需在無菌條件下進行操作處理。
[0056]取出涂有二棕櫚酰基卵磷脂的材料，用去離子水清洗干凈，并進行烘干。向烘干后的材料表面滴加濃度為3 μ g/mL的彈性蛋白溶液，使其覆蓋在該料表面，20V聚合2h。取出清洗干凈后烘干。第三涂層也為一層透明無色的薄膜，因此，三層涂層涂覆完畢后，材料依然為氧化層的顏色，在光潔程度上略有下降。
[0057]實施例三:
[0058]將鈦酸丁酯、硝酸按20:1比例混合，55°C加熱混合均勻，記為溶液A。乙酰丙酮、無水乙醇和水按8:0.20:0.06比例混合，攪拌均勻，記為溶液B。將溶液A、B混合均勻，室溫陳化48h。將混合液均勻的涂在鈦合金T1-5Al-2.5Fe材料表面，400°C加熱2h，得到均勻的T1-O涂層。
[0059]將帶有T1-O涂層的材料放入NaOH中，室溫過夜，取出后用去離子水清洗干凈。將含有甘油磷酸膽堿的溶液加到材料表面，使液體將材料浸沒，室溫放置5h。材料表面為一層透明無色的薄膜，因此，材料顏色基本與氧化層顏色一致。但該涂層較為脆弱，容易被破壞。該薄膜需在無菌條件下進行操作處理。
[0060]取出涂有甘油磷酸膽堿的材料，用去離子水清洗干凈，并進行烘干。向烘干后的材料表面滴加濃度為4 μ g/mL的粘性蛋白溶液，使其覆蓋在該料表面，室溫聚合2h。取出清洗干凈后烘干。第三涂層也為一層透明無色的薄膜，因此，三層涂層涂覆完畢后，材料依然為氧化層的顏色，在光潔程度上略有下降。
[0061]試驗例
[0062]采用本發(fā)明實施例1的方法將植入式人工輔助心臟鈦合金表面涂上本發(fā)明的涂層。將6只羊分成兩組，每組3只。與不含有本發(fā)明的涂層的鈦制植入式人工輔助心臟相t匕，在其他條件相同的情況下，含有本發(fā)明的涂層的鈦制植入式人工輔助心臟在動物試驗中取得成功，使試驗組羊平均存活106天，且沒有明顯的炎癥反應，存活時間和生活質(zhì)量明顯高于未應用本發(fā)明涂層的對照組試驗羊(平均存活3天)。
[0063]在生理解剖時發(fā)現(xiàn)，未處理的實驗羊傷口處產(chǎn)生大量堅硬的血管翳和纖維組織塊，與入口外壁貼合不牢，容易掉下來。而處理過的人工輔助心臟裝在實驗羊體內(nèi)，可以改善傷口的炎性反應，傷口與入口外壁牢牢結(jié)合，不會產(chǎn)生血管翳，并且在入口外壁長出一層新的心肌組織。
[0064]上述具體實施例是說明性的，基于這些實施例可以在不背離公開內(nèi)容的精神或所附權(quán)利要求范圍的情況下引入多種變化。
【權(quán)利要求】
1.一種用于改善鈦合金生物相容性的涂層，其特征在于，其由內(nèi)到外依次包括: I)氧化層(2),為涂層的最內(nèi)層，與鈦合金直接相連，用于活化鈦合金； II)過渡層(3),其與活化的氧化層(2)相連。
2.按照權(quán)利要求1所述的涂層，其中還包括 III)生物活性蛋白層(4),與過渡層(3)相連，用于改善細胞的黏附能力。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的涂層，其中所述氧化層(2)之內(nèi)側(cè)為鈦合金層(1)0
4.按照權(quán)利要求1或2所述的涂層，其中所述過渡層(3)主要為磷脂分子，包括磷酸甘油酯和/或鞘磷脂。
5.按照權(quán)利要求2所述的涂層，其中所述生物活性蛋白層(4)主要為細胞外基質(zhì)蛋白，優(yōu)選膠原蛋白、彈性蛋白、粘性蛋白和/或?qū)永w連蛋白，或其水解產(chǎn)物例如明膠。
6.按照權(quán)利要求1或2所述的涂層，其中所述鈦合金為金屬實體全部或其外層為鈦合金的金屬，優(yōu)選鈦合金人工輔助心臟。
7.一種涂敷鈦合金表面的方法，其特征在于，該方法包括下面步驟: I)將金屬酯類化合物與酸和堿有機溶劑混合，形成均勻的溶液，在一定溫度下形成凝膠，用所述凝膠浸涂鈦合金表面，干燥處理； II)用強堿活化處理步驟1)的鈦合金，使其表面產(chǎn)生游離的自由基；然后浸入含有磷脂分子的溶液。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所述方法還包括下面步驟: III)將細胞外基質(zhì)蛋白溶液涂敷在經(jīng)11)處理的鈦合金；所述細胞外基質(zhì)蛋白優(yōu)選為膠原蛋白、彈性蛋白、粘性蛋白或?qū)永w連蛋白，或其水解產(chǎn)物例如明膠。
9.按照權(quán)利要求7或8的方法，其中優(yōu)選下面至少一個特征: (丄)、所述金屬酯類化合物為鈦酸酯類化合物，優(yōu)選鈦酸丁酯或鈦酸四丁酯； 0、所述金屬酯類化合物首先與酸性有機溶劑優(yōu)選冰醋酸混合； (3).金屬酯類化合物與酸性有機溶劑的混合比例為1:1?20:1，優(yōu)選10:1 ； “)、步驟1)形成的均勻溶液為中性或接近中性； (巧)、步驟1)所述堿有機溶劑為有機絡(luò)合物例如二乙醇胺、無水乙醇和水，按8 ^:74=0.1-0.2，7=0.04-0.07)比例混合，優(yōu)選按 8:0.15:0.06 比例； “)、所述磷脂分子為卵磷脂或腦磷脂； (了)、步驟1)中所述溫度為大約40-大約601。
10.按照權(quán)利要求1-6任一項所述的涂層用于改善鈦合金生物相容性和任選地改善心臟傷口處的炎性反應和/或提高心肌組織的愈合能力的用途。
【文檔編號】B32B15/04GK104338182SQ201310343129
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2013年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月8日
【發(fā)明者】劉雯, 李冀鵬, 姜洋, 高航 申請人:北京精密機電控制設(shè)備研究所