磁性類石墨烯納米粒子或石墨納米或微米粒子和其制造方法和用途【專利摘要】磁性類石墨烯納米粒子或石墨納米或微米粒子展現(xiàn)高弛豫度，并且可用作MRI造影劑。一種用于MRI成像的組合物，其包含足量的所述磁性類石墨烯納米粒子或石墨納米或微米粒子；和一種或多種生理學上可接受的載劑或賦形劑。使用所述磁性類石墨烯納米粒子或石墨納米或微米粒子作為MRI造影劑的方法。制造所述磁性類石墨烯納米粒子或石墨納米或微米粒子的方法?！緦＠f明】磁性類石墨烯納米粒子或石墨納米或微米粒子和其制造方法和用途[0001]相關申請的引用[0002]本申請要求2011年5月6日提交的美國臨時申請第61/483，309號的優(yōu)先權，該美國臨時申請的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文。發(fā)明領域[0003]本發(fā)明涉及磁性類石墨烯納米粒子或石墨納米或微米粒子和其制造方法。本發(fā)明還涉及使用所述磁性類石墨烯納米粒子或石墨納米或微米粒子作為MRI造影劑的方法。[0004]發(fā)明背景[0005]MRI主要用于非侵入性呈現(xiàn)解剖細節(jié)以達到許多病狀和疾病的改進診斷(SitharamanjB.&Wilson,L.J.GadofullerenesandGadonanotubes:Anewparadigmforhigh-performancemagneticresonanceimagingcontrastagentprobesJournalofBiomedicalNanotechnology3，342-352(2007)；Pan,D.等人Revisitinganoldfriend:manganese-basedMRIcontrastagents.WIREsNanomedicineandNanobiotechnology3,162-173(2010))。MRI的發(fā)展同時已經(jīng)導致被稱為造影劑(CA)的化學造影增強產(chǎn)品的使用增加，所述化學造影增強產(chǎn)品通過增加靈敏度和診斷可信度而改進病理病變的檢測。[0006]兩種主要類型是T1和T2MRICA，并且分別影響(減少)水質(zhì)子的縱向T1和橫向弛豫T2時間。其促進水質(zhì)子的弛豫過程的有效性的定量測量被稱為弛豫度；即每單位濃度的MRICA的弛豫速率(弛豫時間的倒數(shù))變化。廣泛使用的臨床T1MRICA主要合成為金屬離子螯合物，其中金屬離子是鑭系元素釓(Gd3+)或內(nèi)過渡元素錳(Mn2+)。過去三十年中進行的大量實驗和理論研究現(xiàn)在提供對弛豫機制和影響這些順磁性離子螯合物的弛豫度的基本結構、化學和分子動力學性質(zhì)的充分理解(Aime等人，1998，ChemicalSocietyReviews27:19-29；Caravan等人，1999，ChemRev99:2293-2352；和Lauffer,1987,ChemRev87:901-927)。理論表明，這些MRI造影劑的弛豫度是次優(yōu)的，并且預測開發(fā)高達至少五十到一百倍更大弛豫度的新造影劑的可能性(Merbach等人，2001，TheChemistryofContrastAgentsinMedicalMagneticResonanceImaging:JohnWiley&Sons.471;和Datta等人，2009，AccountsChemRes42:938-947)。[0007]大多數(shù)臨床MRICA是順磁性T1加權的CA，其增強MR信號以產(chǎn)生明亮陽性造影，諸如基于釓(Gd3+)離子的I\CA?；加袊乐啬I病或肝移植之后的一些患者中的腎源性系統(tǒng)纖維化(NSF)的最近發(fā)現(xiàn)已經(jīng)產(chǎn)生了問題，導致食品與藥品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)對于臨床使用基于Gd3+離子的ECFMRICA力口以約束(Girdhar,G.&Bluestein,D.BiologicalEffectsofDynamicShearStressinCardiovascularPathologiesandDevices.ExpertRev.MedicalDevices5,167-181(2008))。[0008]最近，錳元素已經(jīng)得到關注作為釓的可能替代物。錳早期報道為用于MRI的順磁性造影材料的實例。不同于鑭系元素，其是類似于Ca2+的天然細胞成分，并且通常充當酶和受體的調(diào)節(jié)輔因子。正常每日飲食中錳需求是3-8μmo1，而正常血清水平是0.001μmo1/1。錳毒性僅在長期暴露之后或在高濃度導致神經(jīng)癥狀時有報道(Pan,D.等人Revisitinganoldfriend:manganese-basedMRIcontrastagents.WIREsNanomedicineandNanobiotechnology3,162-173(2010))。[0009]在過去10年中，已經(jīng)提議囊封Gd3+金屬離子的碳納米結構(諸如禮基富勒烯，示為Gd@C6(lGd@C8(l和GdOC82)和釓基納米管(示為GdOUS管，其中US管=超短SWNT)作為用于MRI的T1CA(Sitharaman,B.&ffilson,L.J.GadofullerenesandGadonanotubes:Anewparadigmforhigh-performancemagneticresonanceimagingcontrastagentprobesJournalofBiomedicalNanotechnology3,342-352(2007))。開發(fā)這些復合物的合成策略已經(jīng)集中在將多種Gd3+-螯合物共價或非共價功能化到碳納米結構(諸如碳納米管和納米金剛石)的外部碳薄片上(Richard等人，2008，NanoLetters8:232-236；和Manus等人,2009,NanoLetterslO:484-489);或在碳納米結構(諸如富勒烯，又稱,L基富勒烯)(Toth等人，2005，JAmChemSocl27:799-805;Kato等人，2003，JAmChemSocl25:4391-4397；和Fatouros等人，2006，Radiology240:756-764)和單壁碳納米管(又稱禮基納米管)(Sitharaman等人，2005，ChemCommun:3915-3917;和Ananta等人，2010，Naturenanotechnology5:815-821)的碳薄片內(nèi)囊封Gd3+-離子。與在低到高(0.01-3T)磁場下展示最高弛豫度的釓基納米管內(nèi)的Gd3+-螯合物相比，這些Gd3+-離子碳納米結構顯示弛豫度在兩倍到兩個數(shù)量級之間的增加(取決于磁場)。然而，尚未研究Mn2+-離子碳納米結構復合物作為MRICA的潛力和功效。[0010]釓基納米管的可變磁場(0.01-3T)弛豫度或核磁共振分散(NMRD)特征與關于任何其他MRICA獲得的特征在特性上不同，并且未充分理解其弛豫機制。此缺乏理解的一個主要原因在于，不同于Gd3+離子螯合物，其可以非常高的純度水平制備并且經(jīng)明確表征，碳納米結構-Gd3+離子系統(tǒng)主要由于其微粒性質(zhì)和將其化學、幾何和磁性特性與其作為MRI造影劑的性質(zhì)聯(lián)系的錯綜關`系而相當復雜。盡管如此，納米多孔結構內(nèi)Gd3+離子的幾何限定可能是一個原因(Ananta等人，2010,Naturenanotechnology5:815-821;和BresinskaI,1994,JPhysChem98:12989-12994)。雖然與GcT螯合物相比，將GcT離子限定到娃的納米多孔結構(Ananta等人，2010,Naturenanotechnology5:815-821)或沸石(BresinskaI,1994,JPhysChem98:12989-12994)中增加弛豫度二到四倍,但僅當Gd3+離子限被限定在單壁碳納米管(Sitharaman等人，2005，ChemCommun:3915-3917;和Ananta等人，2010，Naturenanotechnology5:815-821)內(nèi)時,弛豫度存在一個數(shù)量級或更多增加(無關于磁場強度)，NMRD特征顯著不同于關于其他基于Gd3+離子的復合物所報道的特征。另外，迄今，尚未進行研究以系統(tǒng)性地研究弛豫度的高增加和非常規(guī)NMRD特征是否是被限定在單壁碳納米管中的順磁性離子獨有的，所述單壁碳納米管是由石墨烯薄片形成的無縫圓柱體，或一般關于被限定在其他石墨烯或石墨結構中的順磁性離子觀測到。[0011]石墨烯(碳的一種二維(2-D)納米結構)已經(jīng)吸引了大量關注，顯示各種材料和生物醫(yī)學科學應用潛力(Novoselov,K.S.等人Electricfieldeffectinatomicallythincarbonfilms.Science306,666(2004))?理論研究預測石墨烯中的多種磁現(xiàn)象(Makarova,2004,Semiconductors38:615-638),并且迄今,這些作用中很少以實驗方式進行探索(Wang等人，2008，NanoLetters9:220-224)。最近，簡單基于高猛酸鉀(KMnO4)的氧化化學程序已經(jīng)用于使用諸如石墨和MWCNT的起始材料大規(guī)模制造氧化石墨、石墨烯納米片和石墨烯納米帶(Stankovich等人,2007,Carbon45:1558-1565；和Kosynkin等人，2009，Nature458:872-876)。在此工作中，進行實驗研究以表征使用這些技術的修改方案合成的氧化石墨、石墨烯納米片和石墨烯納米帶的物理化學性質(zhì)。我們證實，痕量Mn2+離子在合成過程期間變得被限定(插入)在石墨烯薄片內(nèi)，并且與順磁性螯合物相比，此限定一般來說實質(zhì)上增加弛豫度(高達2個數(shù)量級)，并且這些材料顯示不同結構、化學和磁性質(zhì)，NMRD特征不同于順磁性螯合物的特征。[0012]最近報道已經(jīng)顯示，石墨烯納米片(GNP)和石墨烯納米帶(GNR)的負擔得起的大規(guī)模制造通過使用化學技術是可能的(Stankovich,S.等人Stableaqueousdispersionsofgraphiticnanoplateletsviathereductionofexfoliatedgraphiteoxideinthepresenceofpoly(sodium4-styrenesulfonate).JournalofMaterialsChemistry16，155-158(2006)；Stankovich,S.等人Synthesisofgraphene-basednanosheetsviachemicalreductionofexfoliatedgraphiteoxide.Carbon45，1558-1565(2007)；Stankovich,S.，Piner，R.，Nguyen,S.&Ruoff，R.Synthesisandexfoliationofisocyanate-treatedgrapheneoxidenanoplatelets.Carbon44,3342-3347(2006)；Li,D.，MiillerjM.，Gilje，S.，KanerjR.&Wallace,G.Processableaqueousdispersionsofgraphenenanosheets.Naturenanotechnology3，101-105(2008)；Kosynkin,D.等Longitudinalunzippingofcarbonnanotubestoformgraphenenanoribbons.Nature458，872-876(2009)；Higginbotham,A.，KosynkinjD.，SinitskiijA.，Sun,Z.&Tour，J.Lower-DefectGrapheneOxideNanoribbonsfromMultiwalledCarbonNanotubes.ACSnano4，2059-2069(2010)；GengjY.，Wang,S.&Kim，J.Preparationofgraphitenanoplateletsandgraphenesheets.Journalofcolloidandinterfacescience336，592-598(2009))。發(fā)明概要[0013]本發(fā)明提供一種磁性組合物，其包含一種或多種磁性金屬；和類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構。[0014]優(yōu)選地，本發(fā)明的磁性組合物展現(xiàn)至少約3、5、10、20、30、40、50、100或500mM—1的弛豫度rl。[0015]優(yōu)選地，本發(fā)明的磁性組合物展現(xiàn)至少約3、5、10、20、30、40、50、500或1000應—18一1的弛豫度r2。[0016]類石墨烯納米結構可以是碳納米片或碳納米帶?？梢匝趸技{米片或碳納米帶。優(yōu)選地，類石墨烯納米結構(如碳納米片或碳納米帶)具有約20nm或更小、15nm或更小、IOnm或更小、5nm或更小、3nm或更小、至少2原子碳薄片、至少5原子碳薄片或至少10原子碳薄片的厚度。[0017]優(yōu)選地，石墨納米結構或微米結構具有5μm或更小、4μm或更小、3μm或更小、2μm或更小、Iμm或更小、500nm或更小、250nm或更小或IOOnm或更小的厚度。[0018]優(yōu)選地，碳納米片具有5到100nm、10到75nm、20到50nm或30到40nm范圍中的平均直徑。優(yōu)選地，碳納米帶具有I到250nm、10到200nm、50到150nm或70到IOOnm范圍中的平均寬度。[0019]類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構可以進一步包含連接到類石墨烯納米結構或微米結構、如共價連接到類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構的水增溶部分。[0020]在一個實施方案中，磁性金屬是室溫順磁性金屬元素，包括但不限于內(nèi)過渡金屬Mn。在另一實施方案中，磁性金屬是室溫鐵磁性金屬元素，包括但不限于內(nèi)過渡金屬Fe、Co和Ni。在另一實施方案中，磁性金屬是稀土金屬,包括但不限于鑭系兀素Gd、Eu、Pr、Nd和Sm?？梢杂糜诒景l(fā)明中的優(yōu)選磁性金屬包括Mn、Gd和Fe。[0021]磁性組合物可以包含多于一種磁性金屬。在一個實施方案中，磁性組合物包含兩種不同磁性金屬。[0022]磁性金屬可以離子形式存在于磁性組合物中。磁性金屬還可以金屬化合物形式存在于磁性組合物中，包括但不限于金屬氧化物和金屬鹽。磁性金屬或其化合物可以插入于類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構中。[0023]本發(fā)明的磁性組合物可以Ippb(質(zhì)量十億分率)到107ppm(質(zhì)量百萬分率)、102ppb到106ppm、lppm到105ppm、10到104ppm或IO2到103ppm范圍中的量包含磁性金屬。[0024]本發(fā)明還提供一種對受試者進行磁共振成像的方法，其包含向受試者投予足量的本發(fā)明的磁性組合物；和使用磁共振成像裝置使受試者成像。受試者可以是任何動物，包括但不限于哺乳動物，如人類。[0025]本發(fā)明還提供一種用于MRI成像的組合物，其包含足量的磁性組合物；和一種或多種生理學上可接受的載劑或賦形劑。[0026]本發(fā)明還提供一種制造磁性組合物的方法，該磁性組合物包含磁性金屬；和類石墨烯碳納米結構。該方法包含用硫酸H2SO4、硝酸(HNO3)、氯化錳(MnCl2)、硝酸鈉NaNO3和高錳酸鉀KMnO4的混合物使石墨氧化；和超聲處理先前步驟中獲得的產(chǎn)物懸浮液。該方法可以進一步包含用還原劑使磁性組合物還原的步驟。[0027]本發(fā)明還提供一種制造磁性組合物的方法，該磁性組合物包含磁性金屬；和類石墨烯碳納米結構。該方法包含用硫酸H2SO4、硝酸(ΗΝ03)、氯化錳(MnCl2)和高錳酸鉀KMnO4處理多壁碳納米管。在一個實施方案中，該處理通過一種方法來進行，該方法包含將所述多壁碳納米管懸浮于濃H2SO4、硝酸(HNO3)中；添加氯化錳(MnCl2)、KMn04;加熱混合物；和超聲處理先前步驟中獲得的產(chǎn)物懸浮液。在一特定實施方案中，將混合物加熱到55-70°C。[0028]磁性組合物可以使用本領域中已知的方法來進一步水增溶，如⑴使用類似于用以在富勒烯和金屬富勒烯的碳碳雙鍵上添加羧酸官能團的環(huán)加成反應的合成方案；(2)用天然聚合物(諸如葡聚糖)或合成兩親聚合物(諸如聚乙二醇)共價或非共價官能化。[0029]附圖簡述[0030]圖1(a)-1(d).插入猛的石墨烯納米片和納米帶在200kV下的TEM圖像:(a)展示約20nm寬少層(fewlayered)和多層還原石墨烯納米片；(b)展示還原石墨烯納米片上的碳原子的晶格結構的HRTEM圖像；(c)展現(xiàn)約120nm寬和約0.6-2μm長的石墨烯納米帶結構的圖像；(d)展現(xiàn)石墨烯納米帶薄片的多層(由箭頭指示)的高倍圖像。[0031]圖2(a)_2(b).使用530nm激光的拉曼光譜(Ramanspectrum):(a)展現(xiàn)石墨、氧化石墨、石墨烯納米片和還原石墨烯納米片的D和G帶和相應峰；(b)展現(xiàn)MWCNT和石墨烯納米帶的D和G帶。[0032]?3(a)-3(e).SQUID圖:(a)石墨、(b)氧化石墨、(C)石墨烯納米片、(d)還原石墨烯納米片在30K、150和300K下在-50，000到50，OOOOe之間的磁化強度(M)相較于場強(H)，插圖:在300K下在-5000與50000e之間的圖；(e)還原石墨烯納米片的ZFC和FC磁化曲線，展現(xiàn)40K的阻塞溫度(blockingtemperature)。[0033]圖4(a)-4(c).SQUID圖:磁化強度(M)相較于場強(H)(在-50，OOOOe與50，OOOOe之間):(a)MWCNT在三個溫度(10、150和300K)下的M相較于H；(b)石墨烯納米帶在30K、150K和300K下的M相較于H圖，插圖:在300K下在_40000e與40000e之間的M相較于H，展示磁滯回線；(c)GNR的ZFC和FC圖，展現(xiàn)大于300K的高阻塞溫度。[0034]圖5.GONR與MnCl2和水比較的T1加權的MRI幻圖。[0035]圖6.小鼠在以0.25mmol/kg的劑量注射水可溶GNPMRICA之前和之后的代表性MR圖像。在比用于臨床基于Gd的CA(諸如Magnevist)的劑量低100倍的這些低劑量下，由于循環(huán)納米粒子而在整個脈管結構中獲得極好的明亮造影增強。[0036]圖7.分散在硅襯底上的石墨烯納米片的AFM截面分析，展示約1.137nm的均勻厚度。[0037]圖8.黑猛礦(Μη304)、氧化石墨和還原石墨烯納米片在532nm下的拉曼光譜的比較，展示657、370和320CHT1下的光譜峰。[0038]圖9:(a)微米石墨、(b)氧化石墨、(C)氧化石墨烯納米片、⑷還原石墨烯納米片在30K、150和300K下在-50，000到50，OOOOe之間的磁化強度(M)相較于場強(H)的圖(插圖展示在300K下在-5000與50000e之間的圖)，(e)還原石墨烯納米片的ZFC和FC磁化圖。[0039]圖10:(a)MWCNT和(b)石墨烯納米帶在10、150和300K下在-50，OOOOe與50，OOOOe之間的磁化強度(M)相較于場強(H)(插圖展示在300K下在_40000e與40000e之間的M相較于H)，(c)石墨烯納米帶的ZFC和FC圖。[0040]圖11:固體(a)氧化微米石墨、(b)氧化石墨烯納米片、(C)還原石墨烯納米片和(d)石墨烯納米帶的室溫EPR光譜。[0041]圖12:(a)氧化微米石墨、(b)氧化石墨烯納米片、(C)還原石墨烯納米片和(d)石墨烯納米帶的水溶液的室溫EPR光譜。[0042]圖13:(a)氧化石墨、(b)石墨烯納米片、(C)還原石墨烯納米片和(d)石墨烯納米帶的源自SBM理論的實驗NMRD曲線圖(點)和最佳擬合(實線)。[0043]圖14:(a)氧化微米石墨的代表性SEM圖像，和(b，c)還原石墨烯納米片和(d，e)石墨烯納米帶的TEM圖像。(e)中的箭頭展示石墨烯納米帶薄片的多層，(f)還原石墨烯納米片在200kV下的TEM圖像展示約20nm寬少層和多層還原石墨烯納米片。(g)分散在娃襯底上的石墨烯納米片的AFM截面分析，展示約1.137nm的均勻厚度。[0044]圖15:(a)石墨、氧化石墨、氧化石墨烯納米片和還原石墨烯納米片和(b)MWCNT和石墨烯納米帶的具有D和G帶峰的拉曼光譜，(c)黑錳礦(Μη304)、氧化石墨與還原石墨烯納米片在532nm下的拉曼光譜之間的比較，展示657、370和320CHT1下的光譜峰。[0045]圖16:(a)還原石墨烯納米片和(b)氧化石墨烯納米片的EELS光譜,展示530eV下的氧峰。[0046]圖17:(a)用于測量固體樣品的Wilmad石英EPR管、(b)用于水性樣品的石英EPR扁平管、(c)DPPH標準物(固體)和(d)DPPH標準物(水性)的EPR光譜。[0047]圖18:允許所有SBM參數(shù)浮動而犾得的曲線。A)氧化石墨、B)氧化石墨稀納米片、C)還原石墨烯納米片、D)石墨烯納米帶。[0048]圖19:固定Q=2、允許剩余SBM參數(shù)浮動而獲得的曲線。A)氧化石墨、B)氧化石墨烯納米片、C)還原石墨烯納米片、D)石墨烯納米帶。[0049]圖20:固定Q=4、允許剩余SBM參數(shù)浮動而獲得的曲線。4A)氧化石墨、B)氧化石墨烯納米片、C)還原石墨烯納米片、D)石墨烯納米帶。[0050]圖21.固定Q=6、允許剩余SBM參數(shù)浮動而獲得的曲線。A)氧化石墨、B)氧化石墨烯納米片、C)還原石墨烯納米片、D)石墨烯納米帶。[0051]圖22:固定Q=8、允許剩余SBM參數(shù)浮動而獲得的曲線。A)氧化石墨、B)氧化石墨烯納米片、C)還原石墨烯納米片、D)石墨烯納米帶。[0052]圖23:固定Q=8且固定Tm處于表8中所示的值、允許剩余SBM參數(shù)浮動而獲得的曲線。A)氧化石墨、B)氧化石墨烯納米片、C)還原石墨烯納米片、D)石墨烯納米帶。D中的石墨烯納米帶的擬合令人驚訝地比預期差。[0053]發(fā)明詳述[0054]本發(fā)明提供一種磁性組合物，其包含一種或多種磁性金屬；和類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構。磁性組合物可以是順磁性或抗磁性的。優(yōu)選地,磁性組合物是順磁性的。磁性組合物可以是鐵磁性的。磁性組合物還可以是超順磁性的。`[0055]優(yōu)選地，本發(fā)明的磁性組合物展現(xiàn)至少約3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、100或500mM_1s_1的弛豫度:Tl。在一特定實施方案中，本發(fā)明的磁性組合物展現(xiàn)約的弛豫度rl。在另一特定實施方案中,本發(fā)明的磁性組合物展現(xiàn)約TSmir1SH的弛豫度r]_。[0056]優(yōu)選地，本發(fā)明的磁性組合物展現(xiàn)至少約3、5、10、20、30、40、50、100、200、300、400,500或lOOOml^s—1的弛豫度^>2。在一特定實施方案中，本發(fā)明的磁性組合物展現(xiàn)約15mM_1s_1的弛豫度r2。在另一特定實施方案中，本發(fā)明的磁性組合物展現(xiàn)約的弛豫度r2。[0057]石墨烯是緊密裝填到二維(2D)蜂巢晶格中的扁平單層碳原子，并且是所有其他維度的石墨材料的基本構筑塊，并且其可以包裹到OD富勒烯中、滾動到ID納米管中或堆疊到3D石墨中(Geim和Novoselov,2007,“Theriseofgrapheme，，，NatureMaterials6(3):183_191)。如本文所用，術語“類石墨烯納米結構”(或“類石墨烯納米粒子”)是指包含一個或多個原子碳薄片或層的碳納米結構。在本申請中，出于簡便的原因，術語“石墨烯納米結構”也用以指類石墨烯納米結構。因此，除非明確規(guī)定，否則術語“石墨烯納米結構”不限于僅具有單一原子碳薄片的納米結構。類石墨烯納米結構可以是碳納米片或碳納米帶?？梢匝趸技{米片或碳納米帶。[0058]優(yōu)選地，石墨納米結構或微米結構具有5μm或更小、4μm或更小、3μm或更小、2μm或更小、Iμm或更小、500nm或更小、250nm或更小或IOOnm或更小的厚度。[0059]在一個實施方案中，石墨微米結構具有I到5μπι、2到4μπι或2到3μπι范圍中的厚度。在另一實施方案中，石墨微米結構具有I到5μm、2到4μm或2到3μm范圍中的結構最長長度。[0060]優(yōu)選地,類石墨烯納米結構(如碳納米片或碳納米帶)具有約20nm或更小、15nm或更小、IOnm或更小、5nm或更小或3nm或更小的厚度。類石墨烯納米結構(如碳納米片或碳納米帶)可以包含至少I個原子碳薄片、至少2個原子碳薄片、至少5個原子碳薄片或至少10個原子碳薄片。在一個實施方案中,類石墨烯納米結構(如碳納米片或碳納米帶)包含I到12個原子碳薄片。在一特定實施方案中,類石墨烯納米結構(如碳納米片或碳納米帶)包含I或2個原子碳薄片。[0061]優(yōu)選地,類石墨烯納米結構是具有5到lOOnm、10到75nm、20到50nm或30到40nm范圍中的平均直徑的碳納米片。在一特定實施方案中，碳納米片具有約20nm的平均直徑。在另一特定實施方案中，碳納米片具有約50nm的平均直徑。在另一特定實施方案中，類石墨烯納米片具有I到5nm范圍中的厚度和約50nm的直徑。[0062]優(yōu)選地，類石墨烯納米結構是具有I到250nm、10到200nm、50到150nm或70到IOOnm范圍中的平均寬度的碳納米帶。在一特定實施方案中,碳納米帶具有約120nm范圍中的平均寬度。優(yōu)選地,納米帶具有200到5000nm、400到4000nm或500到3000nm范圍中的平均長度。在一特定實施方案中，碳納米帶具有600到2000nm范圍中的平均長度。[0063]類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構可以進一步包含連接到類石墨烯納米結構或微米結構的水增溶部分。在一個實施方案中，水增溶部分共價連接到類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構。在一特定實施方案中，水增溶部分選自由以下組成的組:連接到類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構的丙二酸和絲氨醇丙二酰胺。水增溶部分可以使用本領域中已知的任何方法，如使用Bingel型反應(Bingel,C.,1993,CyclopropanierungvonFullerenen,ChemischeBerichtel26(8):1957)連接到類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構。在另一特定實施方案中，水增溶部分是天然聚合物葡聚糖或合成聚合物聚乙二醇。水增溶部分可以使用本領域中已知的任何方法，如使用高溫(60-95°C)下的超聲處理1-3小時共價或非共價連接。[0064]本發(fā)明的磁性組合物中的磁性金屬可以是在存在或不存在外部施加的磁場下展現(xiàn)磁性的任何金屬。在一個實施方案中，磁性金屬是室溫順磁性金屬元素，包括但不限于內(nèi)過渡金屬Mn。在另一實施方案中，磁性金屬是室溫鐵磁性金屬元素，包括但不限于內(nèi)過渡金屬Fe、Co和Ni。在另一實施方案中，磁性金屬是稀土金屬,包括但不限于鑭系兀素Gd、Eu、Pr、Nd和Sm?？梢杂糜诒景l(fā)明中的優(yōu)選磁性金屬包括Mn、Gd和Fe。[0065]磁性組合物可以包含多于一種磁性金屬.在一個實施方案中，磁性組合物包含兩種不同磁性金屬。在一優(yōu)選實施方案中，磁性組合物包含Mn和Fe。[0066]磁性金屬可以離子形式存在于磁性組合物中。磁性金屬還可以金屬化合物形式存在于磁性組合物中，包括但不限于金屬氧化物和金屬鹽。在一優(yōu)選實施方案中，磁性金屬以金屬氧化物形式存在于磁性組合物中。[0067]在一優(yōu)選實施方案中，磁性金屬或其化合物插入于類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構中。[0068]本發(fā)明的磁性組合物可以Ippb(質(zhì)量十億分率)到107ppm(質(zhì)量百萬分率)、102ppb到106ppm、102ppb到102ppm、lppm到105ppm、10到104ppm或IO2到103ppm范圍中的量包含磁性金屬。[0069]在特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的磁性組合物包含如本文所述的類石墨烯納米結構和Mn。在一個實施方案中，Mn以Mn氧化物形式存在。在另一實施方案中，Mn以二價和/或三價Mn形式存在。在另一實施方案中，Mn氧化物包含黑錳礦。[0070]在一個實施方案中，磁性組合物包含碳納米片和量在IO6到5.5X107ppm范圍中、如約5X106ppm的Mn。[0071]在另一實施方案中，磁性組合物包含碳納米帶和量在IO2到103ppm范圍中、如5X102ppm的Mn。在另一實施方案中，Mn的量在0.1到2ppm、0.2到1.5ppm或0.5到Ippm范圍中。[0072]本發(fā)明還提供一種對受試者進行磁共振成像的方法，其包含向受試者投予足量的本發(fā)明的磁性組合物；和使用磁共振成像裝置使受試者成像。受試者可以是任何動物，包括但不限于哺乳動物。在一優(yōu)選實施方案中，受試者是人類。本發(fā)明的磁性組合物可以單獨或與另一試劑(包括但不限于另一MRI造影劑)組合使用。磁性組合物可以通過本領域中已知的任何方法向受試者投予，包括但不限于靜脈內(nèi)、血管內(nèi)注射和口服。本領域技術人員將能夠根據(jù)相關身體中的組織、器官或其他區(qū)域和/或掃描目的來選擇適當投予途徑。磁共振成像可以通過本領域中已知的任何標準方法和裝置來進行。本發(fā)明的磁性組合物和/或另一MRICA可以處于任何合適形式的成像劑中，包括但不限于細胞外液或首過MRICA、血池MRICA、器官特異性MRICA和分子成像MRICA。[0073]本發(fā)明還提供一種用于MRI成像的試劑盒，其在一個或多個容器中包含足量的一種或多種磁性組合物。足量的磁性組合物是指組合物的量足以導致MRI圖像中的圖像造影增強。磁性組合物可以處于任何合適形式的成像劑中，包括但不限于細胞外液或首過MRICA、血池MRICA、器官特異性MRICA和分子成像MRICA。[0074]磁性組合物的毒性可以通過標準程序在細胞培養(yǎng)物和/或實驗動物中測定，如測定LD5tl(致死群體中50%的劑量)。有效劑量可以根據(jù)臨床上接受的標準來估計。由細胞培養(yǎng)物檢定和/或動物研究獲得的數(shù)據(jù)可以用于配制用于人類中的一系列劑量。所述磁性組合物的劑量優(yōu)選地在有效增強MRI圖像而有極少或無毒性的濃度范圍內(nèi)。劑量可取決于所用劑型和所用投予途徑而在此范圍內(nèi)變化。本領域技術人員將能夠基于標準方案來選擇磁性組合物的合適劑量。[0075]根據(jù)本發(fā)明使用的組合物可以常規(guī)方式使用一種或多種生理學上可接受的載劑或賦形劑來配制，取決于如投予途徑，如口服或腸胃外投予。[0076]對于口服來說，磁性組合物可以呈例如通過常規(guī)手段與藥學上可接受的賦形劑一起制備的片劑或膠囊形式，所述賦形劑諸如粘合劑(如預膠凝玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素);填充劑(如乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣);潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)；或濕潤劑(如月桂基硫酸鈉)。片劑可以通過本領域中熟知的方法來涂布。用于口服的液體制劑可以呈例如溶液、糖漿或懸浮液形式，或其可以干燥產(chǎn)物形式呈現(xiàn)，用于在使用之前與水或其他合適媒劑構組。所述液體制劑可以通過常規(guī)手段與藥學上可接受的添加劑一起制備，所述添加劑諸如懸浮劑(如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性媒劑(如杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)；和防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。制劑還可以在適當時含有緩沖鹽、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。[0077]化合物可以被配制用于通過注射、如通過彈丸注射或連續(xù)輸注腸胃外投予。用于注射的配制物可以如處于安瓿或多劑量容器中的單位劑型呈現(xiàn)。組合物可以呈諸如以下的形式:于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液，并且可以含有諸如以下的配制劑:懸浮齊U、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢猿史勰┬问?，用于在使用之前與合適媒劑(如無菌無熱原水)構組。[0078]合適的投予途徑可以例如包括口服和腸胃外遞送，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。[0079]此外，我們可以在靶向藥物遞送系統(tǒng)中，例如在涂布有對受影響細胞具有特異性的抗體的脂質(zhì)體中投予藥物。脂質(zhì)體將被靶向到相關細胞并且由其選擇性吸收。[0080]組合物在必要時可以呈現(xiàn)在包裝或分配器裝置中，該包裝或分配器裝置可以含有一個或多個含有磁性組合物的單位劑型。包裝或分配器裝置可以附有投予指示。還可以制備包含本發(fā)明的磁性組合物的、在相容載劑中配制的組合物，將其放置在適當容器中，并且標記供使用。[0081]因此，本發(fā)明還提供本發(fā)明的磁性組合物用于使受試者磁共振成像。[0082]本發(fā)明還提供一種制造磁性組合物的方法，該磁性組合物包含磁性金屬；和類石墨烯碳納米結構。該方法包含用硫酸H2SO4、硝酸(HNO3)、硝酸鈉NaNO3、氯化錳(MnCl2)和高錳酸鉀KMnO4的混合物使石墨氧化；和超聲處理先前步驟中獲得的產(chǎn)物懸浮液。該方法可以進一步包含用還原劑使磁性組合物還原的步驟。在一個實施方案中，還原劑是水合肼。在一個實施方案中，用于本發(fā)明的方法中的石墨是微米石墨，如具有約45μm的尺寸。[0083]本發(fā)明還提供一種制造磁性組合物的方法，該磁性組合物包含磁性金屬；和類石墨烯碳納米結構。該方法包含用硫酸H2SO4、硝酸(ΗΝ03)、氯化錳(MnCl2)和高錳酸鉀KMnO4處理多壁碳納米管。在一個實施方案中，該處理通過一種方法來進行，該方法包含將所述多壁碳納米管懸浮于濃H2SO4中；添加KMnO4;和加熱混合物。在一特定實施方案中，將混合物加熱到55-700Cο[0084]磁性組合物可以使用本領域中已知的方法來水增溶。在一個實施方案中，磁性組合物使用類似于用以在富勒烯和金屬富勒烯的碳碳雙鍵上添加羧酸官能團的環(huán)加成反應的合成方案來水增溶(Sithamaran,B.;Zakharian,T.Y.等人MolecularPharmaceutics2008,5,567)。實施例[0085]以下實施例以說明本發(fā)明的方式呈現(xiàn)，并且不希望以任何方式限制本發(fā)明。[0086]實施例1[0087]材料和方法[0088]石墨烯納米片(GNP)合成:[0089]通過改進的Hummer方法從分析級微米石墨(45μm,496596-SigmaAldrich)制備氧化石墨(Geng,Y.，Wang,S.&Kim,J.Preparationofgraphitenanoplateletsandgraphenesheets.Journalofcolloidandinterfacescience336,592-598(2009)；HummersJr,ff.&0ffeman,R.Preparationofgraphiticoxide.JournaloftheAmericanChemicalSociety80,1339-1339(1958))。在典型剝離程序中，將干燥氧化石墨(200mg)與MnCl2—起懸浮于含有水(200ml)的圓底燒瓶中，并且在超聲浴清潔器(FischerScientific,FS60,230W)中超聲處理I小時(Stankovich,S.等人Synthesisofgraphene-basednanosheetsviachemicalreductionofexfoliatedgraphiteoxide.Carbon45,1558-1565(2007))。使50ml此均勻溶液離心，并且干燥團粒過夜，獲得氧化石墨烯納米片(GNP)。用水合肼(1.5ml，37.1mmol)處理剩余150ml，并且在100°C下的油浴中在水冷卻冷凝器中加熱12小時，產(chǎn)生黑色沉淀物。分離產(chǎn)物，并且經(jīng)具有水(500ml)和甲醇(500ml)的中等燒結玻璃過濾漏斗洗滌，并且通過連續(xù)空氣流干燥，得到還原石墨烯納米片。[0090]石墨烯納米帶(GNR)合成:[0091]使用對先前描述的程序進行改進的程序從MWCNT(636843-SigmaAldrich)制備石墨j；希納米帶(Kosynkin,D.等人Longitudinalunzippingofcarbonnanotubestoformgraphemenanoribbons.Nature458,872-876(2009)；Higginbotham,A.,Kosynkin,D.,Sinitskii,A.,Sun,Z.&Tour,J.Lower-DefectGrapheneOxideNanoribbonsfromMultiwalledCarbonNanotubes.ACSnano4,2059-2069(2010))。將MWCNT(150mg，12.5毫克當量碳)懸浮于30ml濃H2SO4中2小時。添加KMnO4(750mg,4.75mmol),MnCl2(l-50mg),并且攪拌混合物I小時。然后在55-70°C下的油浴中加熱反應物另I小時，直到完成。將其冷卻到室溫，并且用酸性水、乙醇和乙醚洗滌產(chǎn)物，并且接著通過離心分離。離心導致簡單、容易并且快速的分離，具有100%產(chǎn)率。[0092]樣品分析:[0093]使用JEOLJEM2010F(FEG-TEM)高分辨率分析透射電子顯微鏡對GNP和GNR樣品進行高分辨率透射電子顯微鏡術(TEM)成像分析。在200kV加速電壓下進行成像。通過將干粉末分散于1:1乙醇:水中形成均質(zhì)混合物來制備TEM樣品。然后將懸浮液沉積到覆蓋有微柵碳膜(EMS，目錄號LC305-CU)的300目Cu網(wǎng)上。使用ThermoScientificDXR拉曼共聚焦顯微鏡在530nm二極管激光激發(fā)波長和室溫下在200到3000cm—1之間進行石墨、氧化石墨和所有石墨烯樣品的拉曼光譜分析。[0094]磁性特性的表征:[0095]使用具有約10_8emu靈敏度的超導量子干涉裝置(SQUID)磁強計研究石墨烯樣品的磁化強度。將樣品仔細稱重并且裝于明膠膠囊中。在O與300K之間在-500000e到500000e的施加磁場范圍之間分析樣品。在場冷和零場冷模式中，施加5000e的矯頑場以便研究磁化強度隨溫度的變化。[0096]弛豫度的表征:[0097]為進行弛豫度測量，將Img所有石墨烯納米片和石墨烯納米帶樣品均勻地分散于2ml生物學上相容l%PluronicF127表面活性劑溶液中。然后將這些飽和(懸浮液)溶液的上清液用于弛豫測量。使用iSpin-NMR系統(tǒng)(Spincoretechnology)在21.42MHz的質(zhì)子NMR頻率和0.5T場強下測量縱向和橫向弛豫時間(T1,T2)。分別使用反轉恢復和CPMG方法測量TjPT2。弛豫時間的倒數(shù)表示各自的弛豫速率R1和民。弛豫度G1,2)是MRI造影劑的功效的量度，被表達為其濃度的函數(shù)。使用下式對其進行計算:L2=(Rli2-Rci)/[Mn2+]^1,2和Rtl分別是樣品和l%PluronicF127表面活性劑溶液的縱向或橫向弛豫速率，并且[Mn2+]是用于弛豫測量的溶液體積中的錳濃度。[0098]金屬含量分析[0099]為了證實我們的樣品中錳的存在并且測定其濃度，分別在兩個商用分析測試實驗室(ColumbiaAnalyticalServices,Tucson,AZ和GalbraithLaboratories,Inc.,Knoxville,TN)進行感應稱合等離子體光學發(fā)射光譜分析(ICPOES)。還在所有樣品中估算鉀[K]含量。在ICP樣品制備中，用濃HNO3處理用于弛豫時間測量的樣品于Pluronic溶液中的懸浮液，并且仔細加熱，獲得固體殘余物。然后將其用30%H202進一步處理，并且再次加熱，以消除碳材料。在固體樣品的情況下，使其直接經(jīng)歷過氧化物和熱處理，以去除碳內(nèi)含物。在每種情況下，將剩余殘余物溶解于2%HN03中，并且通過ICP使用ThermoJarrellAshICAP61感應稱合等離子體光譜儀分析。[0100]體外幻圖MRI[0101]使用3TTrioSiemensMRI系統(tǒng)對納米帶樣品進行體外T1和T2MRI幻圖實驗，并且使用2D自旋回波成像獲得圖像，T1的重復時間(TR)是500ms并且回波時間(TE)是10ms，并且T2測量的TR是8000ms并且TE是112ms。[0102]結果和討論[0103]此實施例顯示，使用諸如石墨和MWCNT的起始材料的簡單化學氧化程序(參看合成詳情的方法和材料部分)產(chǎn)生磁性插入錳的石墨烯納米片和石墨烯納米帶，其展示作為MRI造影劑的潛力。[0104]圖l(a，b)分別展示還原石墨烯納米片的代表性低和高倍TEM圖像，其提供其結構和形態(tài)信息。如圖1(a)中所示，其似乎是圓形的，平均寬度是約20nm。一些片顯得比其他片更暗，并且這是由于多層氧化石墨烯薄片的存在。較淺的幾乎透明的片是單或雙層氧化石墨烯薄片。圖1(b)展現(xiàn)個別石墨烯薄片的原子晶格邊緣結構，其中晶格網(wǎng)格線和六邊形碳原子環(huán)清楚可見(Lu,G.，Mao,S.，Park,S.，Ruoff,R.&Chen,J.Facile,noncovalentdecorationofgrapheneo`xidesheetswithnanocrystals.NanoResearch〗，192-200(2009))。分散在Si襯底上的氧化石墨烯納米片的AFM截面分析展現(xiàn)約1.137nm的均勻厚度(圖7)。原始石墨烯薄片具有0.34nm的原子層厚度(VanderWaals)。氧化石墨烯納米片結構中具有羧基和羥基的共價鍵的存在和SP3碳原子的移位據(jù)知是厚度增加的原因(Stankovich,S.等人Synthesisofgraphene-basednanosheetsviachemicalreductionofexfoliatedgraphiteoxide.Carbon45,1558-1565(2007)X[0105]圖1(c，d)分別展示石墨烯納米帶的代表性低和高倍TEM圖像。如圖1(C)中所示，石墨烯納米帶已經(jīng)充分展開了石墨烯薄片的層。圖1(d)中的高分辨率TEM圖像清楚顯示，納米帶由于成功展開MWCNT的同心壁而是多層的(箭頭)。氧化石墨烯納米帶的原子結構表面品質(zhì)顯得大多均勻并且光滑，缺陷極少。起始材料MWCNT具有40-70nm的外徑和500-2000nm的長度。因為MWCNT是圓柱體，所以在展開時，其應該完全打開以具有在Ji乘以直徑(是125-220nm)范圍中的寬度和500_2000nm的長度。TEM圖像的分析顯示，石墨烯納米帶的平均寬度是約120nm，其比MWCNT的最外管的外徑70nm大，因此，證明了展開過程。然而，此平均值稍小于完全平坦帶所需的范圍125-220nm，并且這可以由以下事實證實:展開過程并不得到完全平坦帶，然而，帶仍然保留管的一定彎曲，并且因此其具有比關于完全平坦帶預期的寬度小的寬度。TEM圖像展示約600-2000nm的平均長度，其屬于展開的MWCNT的計算范圍內(nèi)。[0106]圖2(a)展示氧化和還原石墨烯納米片的拉曼光譜。還包括石墨和氧化石墨的拉曼光譜作為對照。石墨的光譜展示1581CHT1下的主尖峰，指示G帶，這歸因于雙重退化區(qū)中心E2g模式(Tuinstra,F.&Koenig,J.Ramanspectrumofgraphite.TheJournalofChemicalPhysics53,1126(1970))。在氧化石墨的情況下，G帶變寬，并且存在達1595CHT1的峰移位。此外，區(qū)邊界聲子產(chǎn)生1345CHT1下的D帶，其變得顯著，指示無序Sp2域的增加和因氧化所致的晶體尺寸減小。由于石墨的氧化過程，D與G峰的強度比(ID/Ie)有從石墨的0.407到氧化石墨的1.2的增加(Tuinstra,F.&Koenig,J.Ramanspectrumofgraphite.TheJournalofChemicalPhysics53,1126(1970))。氧化石墨烯納米片和還原石墨烯納米片的光譜分別展示ID/Ie達1.3和1.44的進一步增加。圖2(a)顯示，在還原石墨烯納米片的情況下，D和G帶的峰移位得更接近于石墨的值(分別是13300^1和1590cm-1),這歸因于氧官能團在還原期間的去除和級在一定程度上的恢復。然而，達1.44的ID/Ie增加是由于Sp2域的平均尺寸的減小以及所述小尺寸無序域數(shù)目的增加(Kosynkin，D.等Longitudinalunzippingofcarbonnanotubestoformgraphemenanoribbons.Nature458,872-876(2009))。[0107]另外，氧化石墨和還原石墨烯納米片的拉曼光譜還展示約657011'37001^1和320cm—1下的其他峰(圖8)。為了鑒別這些峰，使用RRUFF?項目集進行拉曼光譜數(shù)據(jù)庫搜尋。此證實了，所觀測的峰是由于含有二價和三價錳的稱為黑錳礦的復合氧化物，參看圖8。在圖8中，看到樣品的G和D帶沿著黑錳礦的其他峰，證實了錳氧化物在這些區(qū)域摻入到碳基質(zhì)中。已知黑錳礦(Mn3O4)納米晶體通過各種方法合成，所述方法包括在空氣中在高溫下煅燒錳的氧化物、氫氧化物、碳酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽(Southard,J.&Moore,G.High-temperatureHeatContentofMn304,MnSi03andMn3Cl.JournaloftheAmericanChemicalSociety64,1769-1770(1942)；Ursu,1.等Kineticevolutionduringthelaser/thermalpreparationofMn304fromMnC03.JournalofPhysicsB:AtomicandMolecularPhysicsl9，L825(1986))。雖然大多數(shù)這些方法包括Mn(II)化合物的氧化，但KMnO4的還原也已知可引起Mn3O4形成(ffeixin,Z.,Cheng,ff.,Xiaoming,Ζ.,Yi,X.&Υitai,Q.LowtemperaturesynthesisofnanocrystalIineMn304byasolvothermalmethod.SolidState1nicsll7,331-335(1999)；Zhang,ff.等ControlledsynthesisofMn304nanocrystallitesandMnOOHnanorodsbyasolvothermalmethod.JournalofCrystalGrowth263,394-399(2004))。在此情況下，盡管確切機制仍然不清楚，但建議諸如硝酸(HNO3)的強氧化劑的存在以引起KMnO4還原。在進行分析時，觀測到氧化石墨和石墨烯納米片并非所有光譜都展示黑錳礦峰。黑錳礦峰的存在對樣品的定向和樣品斑點尺寸靈敏，證實這些峰僅在錳氧化物插入的區(qū)域處可見。[0108]圖2(b)展示石墨烯納米帶和MWCNT的拉曼光譜。類似于納米片的光譜(在圖2(a)中)，納米帶的光譜證實具有1600cm-1下的移位峰的寬G帶以及OlOcnT1下的主D帶。與MWCNT的拉曼光譜相比，可見ID/Ie值從0.045到1.57的增加。這與關于源自MWCNT的化學氧化的納米帶的拉曼光譜的先前報道一致，其中納米帶觀測到大于I的ID/Ie(Kosynkin,D.等人Longitudinalunzippingofcarbonnanotubestoformgraphemenanoribbons.Nature458，872-876(2009))。移位G帶是由于MWCNT的氧化展開，類似于在圖2(a)中由于石墨的氧化所見的移位。高強度和寬D帶是由于Sp2域的平均尺寸的減小以及所述小尺寸無序域數(shù)目的增加作用。在納米帶的情況下，不能檢測指示在納米片情況下所見的錳(諸如黑錳礦)峰的任何異常拉曼峰。[0109]為了證實納米片和納米帶中錳(Mn2+)的存在，對干固體樣品通過ICPOES進行元素分析。氧化石墨、石墨烯納米片和還原石墨烯納米片報道分別具有484000、540000和516000ppm錳，而對照物石墨僅具有0.1ppm錳。此證實額錳在這些樣品中的明顯存在。在石墨烯納米帶的情況下，報道570ppm。盡管實驗不能在石墨烯納米帶的拉曼光譜中檢測任何錳相關峰，但此值證實了其存在。為了闡明其通過MWCNT的基于KMnO4的氧化引入，比較起始材料MWCNT和最終納米帶產(chǎn)物中的含量。觀測到錳含量增加約25倍，從MWCNT的25ppm增加到納米帶的570ppm。這歸因于用于此方法中的氧化程序。圖3展示所有樣品的SQUID磁性表征。圖3(a)展示對照物石墨在_50，OOOOe與50，OOOOe之間在三個溫度(30KU50K和300K)下的磁化強度(M)相較于磁場強度(H)圖。負斜率暗示磁矩值隨所施加磁場的增加而減小，其為抗磁性特性的特征。圖3(b)展示氧化石墨的M相較于H圖。指示磁矩值隨場強增加的正斜率證實了樣品的順磁性特性。順磁性在石墨氧化時的變化可以歸因于，順磁性Mn2+離子的存在，所述離子在改進的Hummer方案期間以復合錳氧化物的形式插入樣品中。觀測到源自石墨的還原石墨烯納米片的超順磁性轉變特性。超順磁性(在具有鐵磁性性質(zhì)的納米粒子簇(<30nm)中觀測到的磁現(xiàn)象)是尺寸依賴性現(xiàn)象,其中在溫度影響下磁矩的對準方向發(fā)生隨機翻轉。在磁化強度測量期間，其中使樣品在既定溫度下經(jīng)歷不同磁場，超順磁性材料在M相較于H圖中呈現(xiàn)‘S’形曲線。這是因為測量磁化強度所需的時間比矩的連續(xù)翻轉的時間多得多。因此，在不存在磁場下，平均磁化強度測量是零并且曲線呈現(xiàn)‘S’形而非磁滯回線。圖3(c，d)分別展示石墨烯納米片和還原石墨烯納米片的M相較于H圖。根據(jù)圖3(d)，顯而易見，在較低溫度(30K)下，納米片樣品展示鐵磁性磁滯回線(Whitney,T.,Searson,P.,Jiang,J.&Chien,C.FabricationandMagneticPropertiesofArraysofMetallicNanowires.Science(NewYork,NY)261,1316(1993)；Wang,J.,Chen,Q.,Zeng,C.&Hou,B.MagneticFieldInducedGrowthofSingleCrystallineFe304Nanowires.AdvancedMaterialsl6,137-140(2004))。根據(jù)圖3(d)的插圖，顯而易見，在室溫下觀測到超順磁性特性。在5000e的均勻場強下和在O與300K之間繪制的零場冷(ZFC)和場冷(FC)曲線見于圖3(e)中。ZFC曲線的峰展現(xiàn)40K的阻塞溫度(Tb)，指示鐵磁性與超順磁性狀態(tài)之間的轉變。[0110]還原石墨烯納米片的磁性特性與先前報道的黑錳礦的磁性特性展現(xiàn)尖峰相似之處(Du，J.等人HausmanniteMn304nanorods:synthesis,characterizationandmagneticproperties.Nanotechnology17，4923(2006))。已經(jīng)在黑猛礦中報道低溫下的鐵磁性和較高溫度下的順磁性。類似于還原石墨烯納米片，黑錳礦展示40K的TB，并且兩種材料在不同溫度下的M相較于H圖都相似(Du,J.等人HausmanniteMn304nanorods:synthesis,characterizationandmagneticproperties.Nanotechnologyl7,4923(2006))。這證實納米片中復合錳氧化物的插入，并且我們將此特性歸因于復合錳氧化物的存在以及石墨烯納米片的納米結構(約20nm寬)。磁滯曲線的剩余磁化強度在30K下是12.47emu/g,并且矯頑力是6298.680e。根據(jù)先前文獻，高矯頑力可以歸因于樣品的單一域性質(zhì)和高形狀各向異性。[0111]關于石墨烯、氧化石墨烯和納米帶樣品中室溫鐵磁性的存在，已經(jīng)存在若干理論和幾個實驗報道(Matte,H.S.S.R.,Subrahmanyam,K.&Rao,C.Novelmagneticpropertiesofgraphene:Presenceofbothferromagneticandantiferromagneticfeaturesandotheraspects.TheJournalofPhysicalChemistryCl13，9982-9985(2009)；ffang,Y.等人Room-temperatureferromagnetismofgraphene.NanoLetters9,220-224(2008)XWang等使用SQUID磁強計對從氧化石墨制備并且然后還原并且退火的石墨烯樣品的最近實驗研究已經(jīng)展示了室溫鐵磁性(Wang,Y.等Room-temperatureferromagnetismofgraphene.NanoLetters9,220-224(2008))。磁性的可能來源歸因于由于退火過程而以缺陷形式存在的自旋單元的遠程耦合。其證實不存在金屬雜質(zhì)，并且將磁性歸因于石墨烯中因加工所致的固有特征。在此情況下，通過ICPOES和拉曼光譜分析確定樣品中錳的存在。此由納米片與黑錳礦的磁性數(shù)據(jù)的相似性進一步確證。盡管氧化石墨樣品展示黑錳礦的存在，但其展現(xiàn)順磁性特性(Du,J.等人HausmanniteMn304nanorods:synthesis,characterizationandmagneticproperties.Nanotechnologyl7,4923(2006))?考慮到在還原石墨烯納米片的情況下有數(shù)種其他因素起作用，納米片的室溫超順磁性歸因于以下的組合:插入的錳氧化物的存在，片的納米簇尺寸和以缺陷位點形式在石墨烯中的Sp2碳原子上存在的自旋單元的遠程耦合。此外，自旋單元的遠程有序耦合可以是由于個別薄片中的分子內(nèi)相互作用或石墨烯多層的相鄰薄片之間的分子間相互作用。[0112]從MWCNT合成的石墨烯納米帶的SQUID分析也展示在室溫下令人感興趣的磁性性質(zhì)。MWCNT的磁化強度相較于場強圖展示在圖4(a)中。在所有三個溫度下都未見相干磁性圖案，并且磁性信號極其弱。石墨烯納米帶的M相較于H圖展示如圖4(b)中所示的超順磁性特性。然而，圖4(b)中的插圖展示在300K下磁滯曲線的平行線，指示具有極低剩磁的鐵磁性特性。圖4(c)指示FC/ZFC圖，并且ZFC曲線上的最大值可見約>300K，這展現(xiàn)大于室溫的高阻塞溫度Tb。此解釋了300Κ下的細磁滯回線，其中磁性狀態(tài)的轉變起作用。在300Κ下所見的飽和磁化強度在25000e下是0.lemu/g。樣品在10K下展示2500e的矯頑場。已經(jīng)報道，鐵氧化物納米粒子以及微米結構展現(xiàn)室溫超順磁性(Deng，H.等人MonodisperseMagneticSingle-CrystalFerriteMicrospheres.AngewandteChemieInternationalEdition44,2782-2785，(2005)；Zhao,L.等人Morphology-controlledsynthesisofmagnetitesw`ithnanoporousstructureandexcellentmagneticproperties.ChemistryofMaterials20,198-204(2007))。然而，在鐵氧化物或石墨烯中獲得室溫鐵磁性需要合成后高溫退火過程或將粒子嵌入抗鐵磁性復合物中(Wang，Y.等人Room-temperatureferromagnetismofgraphene.NanoLetters9,220-224(2008)；Sun,S.,Murray,C.B.,Weller,D.,Folks,L.Moser,A.MonodisperseFePtNanoparticlesandFerromagneticFePtNanocrystalSuperlattices.Science287,1989-1992(2000))。最近，已經(jīng)在磁鐵礦和磁赤鐵礦鐵氧化物納米粒子中報道因相對低溫(185°C)下的合成過程所得的室溫鐵磁性(Tan,Y.,Zhuang,Z.,Peng,Q.&Li,Y.Room-temperaturesoftmagneticironoxidenanocrystals:Synthesis,characterization,andsize-dependentmagneticproperties.ChemistryofMaterials20,5029-5034(2008))。此研究報道尺寸依賴性磁性特性，并且阻塞溫度(TB，從鐵磁性向超順磁性轉變的指示)展示從3.2nm粒子的25K增加到5.4nm粒子尺寸的330K。在本情況下，在70°C溫度下的簡單化學合成程序下，能夠實現(xiàn)Tb值〉300K的室溫鐵磁性到超順磁性轉變。已經(jīng)報道了關于填充Fe2O3的MWCNT中室溫超順磁性的先前報道(Li,J.-h.等人AneasyapproachtoencapsulatingFe203nanoparticlesinmultiwalledcarbonnanotubes.NewCarbonMaterials25,192-198(2010))。[0113]氧化石墨烯納米片和納米帶的弛豫度:[0114]在21.42MHz,0.5T和27°C下對以0.05%濃度分散在l%PluronicF127表面活性劑溶液中的所有石墨烯樣品都進行單點弛豫測量。氧化石墨在水中超聲剝離產(chǎn)生含有氧化石墨烯薄片的穩(wěn)定膠狀懸浮液。此由于羥基和羧基的親水性質(zhì)而可行。氧化石墨烯薄片因此不同于原始石墨烯。如此處所用的還原過程并不完全去除所有氧基團。MWCNT的氧化展開也已知可將這些官能團添加到氧化石墨烯納米帶。石墨烯納米片、還原石墨烯納米片和石墨烯納米帶可以在諸如Pluronic的水性生物相容溶液中形成均質(zhì)穩(wěn)定分散液。表l(a，b)提供關于每種樣品品的金屬離子(錳)濃度、弛豫速率和弛豫度的詳情。根據(jù)表1(a)顯而易見，氧化石墨當與石墨烯納米片和還原石墨烯納米片相比時展示增強的T1和r2弛豫度。已經(jīng)報道，Mn-DPDP(商業(yè)上稱為Teslaseaii+K—+,—種基于猛的MRI造影劑)的NMR弛豫度測量在20MHz下在水性溶液中展示F1=L88mM_1s_1和r2=2.18mM_1s_1的弛豫度值(Schwert,D.，Davies,J.&Richardson,N.ContrastAgentsI第221卷TopicsinCurrentChemistry(WernerKrause編)165-199(SpringerBerlin/Heidelberg,2002)X與Teslascaae相比，氧化石墨展示^的比率加倍，并且在巧的情況下是四倍。石墨烯納米片當與臨床對應物Teslascan"相比時展示相似弛豫度值。然而，如表1(b)中所示，石墨烯納米帶與Teslascan和納米片相比展示高得多的弛豫度范圍。由于用于分析小樣品體積中痕量水平的錳的設備的檢測局限性，從兩個不同分析實驗室分析樣品的金屬含量，這給我們提供了納米帶中錳的濃度范圍，并且因此計算納米帶的弛豫度的上限和下限。Ti的范圍是2.92到9.SmirV1并且r2是14.8到50.3mM_1s_10表1(b)還顯示，納米帶當與基于禮(Gd-DTPA)和超順磁性鐵氧化物(Comibidex)的其他臨床造影劑的弛豫度相比時展現(xiàn)有前途的造影劑性質(zhì)(Reichenbach,J.等人IHTlandT2measurementsoftheMRimagingcontrastagentsGd-DTPAandGd-DTPABMAat1.5T.EuropeanRadiology7,264-274(1997)；Corot,C,Robert,P.,Idee,J.M.&Port,M.Recentadvancesinironoxidenanocrystaltechnologyformedicalimaging.Advanceddrugdeliveryreviews58,1471-1504(2006))。[0115]體外幻圖MR1:[0116]進行MRI幻圖成像以在水性石墨烯納米帶樣品之間比較MR信號造影，使用MnCl2(其是一種廣泛使用的臨床前MRI造影劑)和水作為對照物。代表性T1和T2加權的幻圖MRI圖像當與相同Mn2+濃度下的MnCl2Cr1=Q.2mM_1s_1;r2=93mMH和水相比時展示納米帶樣品的情況下的顯著造影增強。比較納米帶與MnCl2相對于水的平均信號強度比率，并且如表2(b)中所示，在T1以及T2的情況下可見納米帶的信號造影較高。這歸因于納米帶的令人感興趣的室溫磁性性質(zhì)，其導致質(zhì)子分子的弛豫速率顯著增強。[0117]表1(a)分散在l%PluronicF127溶液中的氧化石墨、石墨烯納米片和還原石墨烯納米片的弛豫效率[0118]【權利要求】1.一種磁性組合物，其包含磁性金屬和類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構。2.根據(jù)權利要求1所述的磁性組合物，其中所述石墨納米或微米結構具有5μm或更小的厚度。3.根據(jù)權利要求1所述的磁性組合物，其具有約IOmT1s-1或更大的弛豫度rl。4.根據(jù)權利要求3所述的磁性組合物，其具有約ZOmT1s-1或更大的弛豫度rl。5.根據(jù)權利要求3所述的磁性組合物，其具有約45ml-1s—1或更大的弛豫度rl。6.根據(jù)權利要求2所述的磁性組合物，其中所述石墨納米或微米結構具有Iμm到5μm的厚度。7.根據(jù)權利要求1所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構具有約20nm或更小的厚度。8.根據(jù)權利要求7所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構包含I到12個原子碳層。9.根據(jù)權利要求8所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構包含I個原子碳層。10.根據(jù)權利要求8所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構包含2個原子碳層?！?1.根據(jù)權利要求7所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構選自由以下組成的組:碳納米片和碳納米帶。12.根據(jù)權利要求11所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯碳納米結構是具有5nm到IOOnm范圍中的平均直徑的碳納米片。13.根據(jù)權利要求12所述的磁性組合物，其中所述碳納米片具有約20nm的平均直徑。14.根據(jù)權利要求12所述的磁性組合物，其中所述碳納米片具有約50nm的平均直徑。15.根據(jù)權利要求7所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構是具有Inm到250nm范圍中的平均寬度和200到5000nm范圍中的平均長度的碳納米帶。16.根據(jù)權利要求15所述的磁性組合物，其中所述碳納米帶具有約120nm的平均寬度和600到2000nm范圍中的平均長度。17.根據(jù)權利要求7所述的磁性組合物，其中所述碳納米片是氧化納米片。18.根據(jù)權利要求1所述的磁性組合物，其中所述磁性金屬選自由以下組成的組:Mn、Gd和Fe。19.根據(jù)權利要求18所述的磁性組合物，其中所述磁性金屬是Mn。20.根據(jù)權利要求19所述的磁性組合物，其中所述Mn以Mn氧化物形式存在。21.根據(jù)權利要求20所述的磁性組合物，其中所述Mn氧化物包含二價和/或三價Mn。22.根據(jù)權利要求21所述的磁性組合物，其中所述Mn氧化物包含黑錳礦。23.根據(jù)權利要求19所述的磁性組合物,其以Ippb到106ppm范圍中的量包含Mn。24.根據(jù)權利要求23所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構是碳納米片，并且其中所述磁性組合物以IO6到107ppm范圍中的量包含Mn。25.根據(jù)權利要求24所述的磁性組合物，其中所述磁性組合物以約5X106ppm的量包含Mn。26.根據(jù)權利要求23所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構是碳納米帶，并且其中所述磁性組合物以IO2到103ppm范圍中的量包含Mn。27.根據(jù)權利要求26所述的磁性組合物，其中所述磁性組合物以5X102ppm的量包含Mn。28.根據(jù)權利要求18所述的磁性組合物，其中所述磁性金屬是Gd。29.根據(jù)權利要求18所述的磁性組合物，其中所述磁性金屬是Fe。30.根據(jù)權利要求1所述的磁性組合物，其包含Mn和Fe兩者。31.根據(jù)權利要求30所述的磁性組合物，其中所述類石墨烯納米結構是碳納米帶。32.根據(jù)權利要求1所述的磁性組合物，其進一步包含連接到所述類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構的水增溶部分。33.根據(jù)權利要求32所述的磁性組合物，其中所述水增溶部分共價連接到所述類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構。34.根據(jù)權利要求32所述的磁性組合物，其中所述水增溶部分選自由以下組成的組:連接到所述類石墨烯納米結構或石墨納米或微米結構的丙二酸和絲氨醇丙二酰胺。35.一種用于磁共振成像的組合物，其包含(i)足量的根據(jù)權利要求1到34中任一項所述的磁性組合物；和(ii)一種或多種生理學上可接受的載劑或賦形劑。36.一種對受試者進行磁共振成像的方法，其包含(a)向所述受試者投予足量的根據(jù)權利要求1到34中任一項所述的磁性組合物；和(b)使用磁共振成像裝置使所述受試者成像。37.根據(jù)權利要求36所述的`方法，其中所述受試者是哺乳動物。38.根據(jù)權利要求37所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。39.一種根據(jù)權利要求1到34中任一項所述的磁性組合物的用途，其用于對受試者進行磁共振成像。40.一種制造磁性組合物的方法，該磁性組合物包含磁性金屬和類石墨烯碳納米結構，該方法包含(a)用硫酸H2SO4、硝酸鈉NaN03、MnCl2和高錳酸鉀KMnO4的混合物處理石墨；和(b)超聲處理步驟(a)中獲得的產(chǎn)物懸浮液，從而制造所述磁性組合物。41.根據(jù)權利要求40所述的方法，其進一步包含(C)用還原劑處理所述磁性組合物。42.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述還原劑是水合肼。43.一種制造磁性組合物的方法，該磁性組合物包含磁性金屬和類石墨烯碳納米結構，該方法包含(a)用硫酸H2S04、MnCl2和高錳酸鉀KMnO4處理多壁碳納米管。44.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述步驟(a)通過一種方法來進行，該方法包含(al)將所述多壁碳納米管懸浮于H2SO4中；(a2)添加KMnO4和MnCl2;和(a3)加熱步驟(a2)中獲得的混合物。45.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中在步驟(a3)中將所述混合物加熱到55_70°C。46.根據(jù)權利要求40到45中任一項所述的方法，其進一步包含使所述磁性組合物水增溶。【文檔編號】B32B9/00GK103826840SQ201280033576【公開日】2014年5月28日申請日期:2012年5月7日優(yōu)先權日:2011年5月6日【發(fā)明者】B.西塔拉曼,B.S.帕拉塔拉申請人:紐約州州立大學研究基金會