專利名稱：：生物活性玻璃的制作方法第l/34頁生物活性玻璃本發(fā)明涉及包括鍶的生物活性玻璃、用于制造該生物活性玻璃的工藝以及該生物活性玻璃在醫(yī)學(xué)上的用途。生物學(xué)上活性的(或生物活性的)材料是一種這樣的材料，當(dāng)其被植入到活體組織中時，使得材料與周圍組織之間形成界面結(jié)合。更具體地說，生物活性玻璃是一組設(shè)計成誘發(fā)生物活性的表面活性的玻璃-陶瓷，所述生物活性使得生物活性玻璃與諸如骨骼等的活體組織之間形成牢固的結(jié)合。1969年，在鈉_氧化釣-磷-石英玻璃(soda-calcia-phospho-silicaglass)中首先觀察到了硅酸鹽玻璃的生物活性，使得包含鈣鹽、亞磷的、鈉鹽和硅的生物活性玻璃的發(fā)展。這些玻璃包含Si02(40%-52%)、CaO(10%-50%)、Na20(10%-35%)、P205(2%-8%)、CaF2(0-25%)和B203(0-10%)。Si02-P205-CaO-Na20生物玻璃的具體實(shí)施例被制造成Bioactiveglass。生物活性玻璃的生物活性是在生理條件下，玻璃表面上的一系列復(fù)雜的生理化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果。當(dāng)接觸到體液時，發(fā)生陽離子交換，其中來自玻璃的間隙Na+和Ca+被來自溶液的質(zhì)子代替，形成表面硅烷醇基和非化學(xué)計量的氫鍵鍵合的復(fù)合體。界面pH變得更堿性且表面硅烷醇基的濃度增大，使得硅烷醇物質(zhì)縮聚到富含二氧化硅的表面層內(nèi)。玻璃-溶液界面處的堿性pH有利于碳酸羥基磷灰石(carbonatedhydroxyapatite)(HCA)相的沉淀和結(jié)晶。這通過在二氧化硅表面上發(fā)生的網(wǎng)絡(luò)(network)溶解過程中，將Cah和PO,離子釋放到溶液中來輔助。HCA晶粒成核并結(jié)合到諸如黏多糖、骨膠原和糖蛋白等界面代謝物。向正在生長的HCA和Si02層內(nèi)引入有^L生物成分刺激了到活體組織的結(jié)合。已經(jīng)顯示出生物活性玻璃中具有已知作用的基因，例如誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)附著的那6些基因編碼產(chǎn)物，來刺激成骨細(xì)胞的生長和分化。碳酸羥基磷灰石(hydroxycarbonatedapatite)(HCA)層在玻璃表面上的擴(kuò)展速率提供了生物活性的體外指標(biāo)。此指標(biāo)的使用是以表明了為實(shí)現(xiàn)與硬組織結(jié)合所需要的羥基磷灰石的最小形成速率的研究為基礎(chǔ)的(參見，侈'H口，Hench，BioactiveCeramics(生4勿;舌'I"生陶^;),在Bioceramics:MaterialCharacteristicsVersusInVivoBehavior(生物陶資材并+特'l"生^j"體內(nèi)行為)(P.Ducheyne&J.E.Lemons編輯，1988),第54-71頁中)。通過使用非生物的溶液可以有效地檢驗生物活性，此非生物的溶液模擬了體內(nèi)相關(guān)的植入部位中存在的流體組合物。已經(jīng)使用多種這樣的溶液進(jìn)行了研究，這樣的溶液包括模擬體液(SBF)和Tris-緩沖溶液，模擬體液如KokuboT,J.Biomed.Mater.Res.1990;24;721-735中所描述的。Tris-緩沖溶液是單純的有機(jī)緩沖溶液，而SBF是具有的離子濃度幾乎等于人體血漿的離子濃度的緩沖溶液。將HCA層沉積在暴露于SBF的玻璃上是一種已獲承認(rèn)的生物活性測試法。當(dāng)玻璃顆粒暴露于SBF時，HCA層的擴(kuò)展速率可以通過使用傅立葉變換紅外光譜、電感耦合等離子體發(fā)射光譜(ICP)、拉曼光譜或X射線粉末衍射來跟蹤(參見，例如，Warren,Clark&Hench,QualityAssuranceofBioactiveglass(生物活性3E皮璃的質(zhì)量寸呆i正).sup.(R)powders,23J.Biomed.Mat.Res,App.Biomat.201(1989))。HCA的化學(xué)特性適合于取代，使得例如羥基被碳酸鹽或諸如氟化物和氯化物等的卣化物所取代。形成的HCA層從結(jié)構(gòu)上和從化學(xué)上都等同于骨的礦物相并允許生物活性玻璃的表面與活體組織之間產(chǎn)生界面結(jié)合。碳酸羥基磷灰石是生物活性的，且將會支持骨向內(nèi)生長和骨性結(jié)合。因此，生物活性玻璃在制備合成的骨移植材料方面存在許多醫(yī)學(xué)應(yīng)用，這些合成的骨移植材料用于一般的矯形外科修復(fù)、顱面修復(fù)、上頜面修復(fù)和牙周^"復(fù)，以及骨組織工程支架。生物活性玻璃可以與活體組織相互作用，活體組織包括諸如骨骼的硬組織和軟結(jié)締組織。使用兩種常規(guī)的玻璃制造技術(shù)已經(jīng)制造出生物活性玻璃，這兩種技術(shù)諸如熔融淬火法(meltquenchmethod)以及最近的，溶膠凝膠技術(shù)，如US5,074,916和US6,482,444中描述的，這兩個專利都討i侖了4吏用溶月交凝膠技術(shù)制造生物活性玻璃。由于Bioactiveglass⑧的發(fā)展，已經(jīng)對初始的組合物做出了許多改變。許多生物活性的石英玻璃是基于稱為"45S5"的配方，"45S5"表示45wt%的二氧化硅(Si02)且鉤(Ca)對磷(P)的摩爾比為5:1。然而，這些組分的比率的變化以及包含諸如氧化硼(B203)和氟化釣(CaF2)等其他組分已允許改變生物活性玻璃的特性，所述特性包括溶解速率和生物活性水平。目前可利用的生物活性玻璃組合物的數(shù)目是有限的。大多數(shù)生物活性玻璃組合物含有氧化鈉(Na20)且還可以含有氧化鉀(K20)。將這些化合物引入到生物活性玻璃中對玻璃的制造是有優(yōu)勢的，因為它們降低了生物活性玻璃的熔融溫度。熔融溫度的這種降低允許以較低的能量水平制造生物活性玻璃并減少對制造設(shè)備的損壞。然而，在生物活性玻璃中以高濃度存在的石威金屬鈉和鉀可以減少生物活性玻璃在體內(nèi)的有效性。具體地說，基于含有高堿金屬含量的生物活性玻璃的生物活性玻璃復(fù)合材料對由滲透作用造成的水吸收是壽文感的，這導(dǎo)致聚合物基質(zhì)的溶脹和開裂且在可降解聚合物復(fù)合材料的情況下，可以表現(xiàn)出增大的降解水平。這種生物活性玻璃可能由于石威金屬的存在所導(dǎo)致的增大的生物活性玻璃的熱膨脹系數(shù)而不適合用作金屬假體的涂層。而且，高水平的堿金屬使得生物活性玻璃不適合用于生物活性的多孔支架和生物活性玻璃涂層(bioactiveglasscoating)的制造，因為存在的高水平的堿金屬減少了生物活性玻璃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和起始結(jié)晶溫度之間的差值，這導(dǎo)致玻璃燒結(jié)過程中出現(xiàn)結(jié)晶以及隨后，生物活性通常降低。具有較低水平堿金屬的可選擇的生物活性玻璃在本領(lǐng)域中是已知的。具體地i兌，已經(jīng)7>開的生物活性玻璃包括54mol。/o以上的Si02和10mol%WNa20。然而，這種玻璃為了生物活性而要求添加氟化鉤。US5,120,340和EP0802890中已經(jīng)報道了含有小于12mol%Na20的玻璃，然而，這些玻璃表現(xiàn)出降低的生物活性。這歸因于下述事實(shí)本領(lǐng)域報道的具有低堿金屬含量的玻璃通常含有較高水平的二氧化硅，這可以增加網(wǎng)絡(luò)連接性(NetworkConnectivity)且對玻璃的生物活性具有有害的影響。為了提高用于體內(nèi)應(yīng)用、包括上述那些應(yīng)用的生物活性玻璃的適宜性，因此，期望提供新的生物活性玻璃組合物，如具有較低水平的Na20和K20且具有優(yōu)良的生物活性水平的組合物。因此，本領(lǐng)域需要新的生物的應(yīng)用中。具體地說，本申請的目的是提供一種具有增強(qiáng)的生物活性的生物活性玻璃。本發(fā)明的生物活性玻璃由此提供增大的磷灰石沉積速率和創(chuàng)傷愈合速率，這使得患病的和損傷的組織迅速修復(fù)和重建。因此，本發(fā)明的第一方面提供了包括鍶(Sr)和二氧化硅(Si02)的生物活性玻璃。在本發(fā)明的情況下，如果玻璃暴露于SBF時，在三天內(nèi)發(fā)生結(jié)晶的HCA層的沉積，那么就認(rèn)為玻璃是生物活性的。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，在24小時內(nèi)發(fā)生HCA沉積。鍶是骨靶向(bone-seeking)痕量元素，其對骨的新陳代謝具有多種影響。具體地說，鍶已經(jīng)顯示出改進(jìn)了骨質(zhì)疏松患者的脊推骨密度、增大了骨小梁體積(trabecularbonevolume)以及增大了骨形成表面的范圍。然而，可能是由于鍶是放射性的這種錯誤觀點(diǎn)的緣故，在本領(lǐng)域中，鍶被用作口服施用的藥物組合物且先前并沒有被引入到生物活性玻璃中。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了將鍶引入到生物活性玻璃中改變了玻璃的生物活性的特性，使得玻璃的降解速率和碳酸羥基磷灰石沉積速率都被提高了。因此，第一方面的生物活性玻璃對用于預(yù)防和/或治療諸如骨和牙等組織的損傷是特別優(yōu)選的。如上所述，常規(guī)的生物活性玻璃包括氧化鉤(CaO)。與常規(guī)的生物活性玻璃相比，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)提供包含鍶源的生物活性玻璃顯著增大了在其暴露于體液時的碳酸羥基磷灰石在生物活性玻璃表面上沉積的速率。據(jù)提議，使用包含Sr源的生物活性玻璃使得所得到的碳酸羥基磷灰石中的一部分Ca^離子被置換，從而提供混合的Sr力Ca"碳酸羥基磷灰石。此Sr2+取代的碳酸羥基磷灰石比未取代的碳酸羥基磷灰石具有溶解度更低的產(chǎn)物，使得碳酸羥基磷灰石沉積速率的增大。然而，第二個更重要的^L理進(jìn)一步增大了碳酸羥基磷灰石沉積的速率。鍶陽離子的尺寸比4丐離子的大，其具有1.08x10—1Gm(與4丐的0.99x10_1()111相比)的離子尺寸。生物活性玻璃中鍶陽離子取代4丐陽離子使得玻璃網(wǎng)絡(luò)膨脹，其是該網(wǎng)絡(luò)中鍶原子與非橋接的氧之間的相互作用減弱的結(jié)果。生物活性玻璃網(wǎng)絡(luò)中的這種膨脹提高了生物活性玻璃的降解性、提高了生物活性和碳酸羥基磷灰石沉積的速率。因此，鍶起到網(wǎng)絡(luò)改性劑的作用，改變了玻璃網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)以便改善或提供對玻璃有益的特性。因此，本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃增大了該生物活性玻璃與諸如骨的組織形成結(jié)合物的速率。而且，鍶原子對成骨細(xì)胞具有直接刺激的效果，使得骨形成的增加。為了本發(fā)明第一方面的目的，生物活性玻璃包括鍶源，優(yōu)選包括Sr2+源。鍶可以按氧化鍶(SrO)的形式，或以氧化鍶源被提供。氧化鍶源是分解形成氧化鍶(SrO)的鍶的任何形式，其包括但不限于，碳酸鍶(SrC03)、硝酸鍶(SrN03)、乙酸鍶(Sr(CH3C02)2)和硫酸鍶(SrS04)。鍶還可以以氟化鍶(SrF2)、磷酸鍶(Sr3(P04)2)和硅酸鍶的形式被引入。生物活性玻璃可以包含(摩爾百分?jǐn)?shù))0.05%至40%、0.1%至40%,更優(yōu)選0.1%至17%、0.2%至17%,更優(yōu)選0.1%至2%或0.2%至2%,更優(yōu)選0.3%至2%,更優(yōu)選0.4%至1.5%,優(yōu)選6%至30%，更優(yōu)選7%至18%,更優(yōu)選8%至17%，更優(yōu)選10%至13%的水平的鍶。因而，優(yōu)選地，本發(fā)明的生物活性玻璃包含至少0.1%,優(yōu)選至少0.2%或至少2%(例如，0.1%至40%、0.1%至17%或0.2%至17%，更優(yōu)選0.1%至2%或0.2%至2%，更優(yōu)選0.3%至2%或0.4%至1.5%,更優(yōu)選6%至30%、7%至18%、8%至17%或10%至13%)摩爾百分?jǐn)?shù)的鍶源。當(dāng)鍶以SrO被提供時，生物活性玻璃中SrO的摩爾百分?jǐn)?shù)優(yōu)選是0.2%至45%。更優(yōu)選地，生物活性玻璃中SrO的摩爾百分?jǐn)?shù)是0.2%至40%、0.3%至40%、2%至40%、3%至40%、3%至25%或3%至15%。生物活性玻璃的SrO含量可以用于改變碳酸羥基磷灰石(HCA)的形成速率。代謝組織的修復(fù)速率確定了該組織與生物活性材料之間的結(jié)合可以進(jìn)展得有多快。因此，當(dāng)生物活性材料的生物活性速率(bioactivityrate)(生成HCA的速度)匹配肌體的代謝修復(fù)速率時，該生物活性材料與周圍組織之間的相容性將被最大化。具體地說，期望生物活性玻璃的降解速率匹配組織向內(nèi)生長的速率。然而，個體的修復(fù)速率或組織向內(nèi)生長的速率可以隨年齡和疾病狀態(tài)以及其他因素變化，使得不可能認(rèn)同單個的、理想的生物活性速率。因此，通過改變生物活性玻璃中的SrO含量來改變碳酸羥基磷灰石的形成速率或生物活性玻璃的降解速率是非常有用的。更多的Sr置換Ca使玻璃網(wǎng)絡(luò)膨脹并加快了HCA的形成速率。碳酸羥基磷灰石的形成速率還取決于玻璃中的Si02含量。生物活性玻璃可以另外包括一種或多種另外的組分。另外的組分可以包括Ca、磷酸鹽、鎂、鋅、硼或氟以及諸如鈉和鉀等堿金屬中的一種或多種。優(yōu)選地，這些組分以化合物被提供，化合物包括但不限于，氧化鈉(Na20)、碳酸鈉(Na2C03)、硝酸鈉(NaN03)、硫酸鈉(Na2S04)、硅酸鈉、氧化鉀(K20)、碳酸鉀(K2C03)、硝酸鉀(KN03)、硫酸鉀(K2S04)、硅酸鉀、氧化鈣(CaO)、碳酸鈣(CaC03)、硝酸鉀(Ca(N03)2)、硫酸鈣(CaS04)、硅S吏鉤、氧化鎂(MgO)、碳酸鎂(MgC03)、硝酸鎂(Mg(N03)2)、硫酸鎂(MgS04)、硅酸鎂、氧化鋅(ZnO)、碳S吏鋅(ZnC03)、硝酸鋅(Zn(N03)2)、硫酸鋅(MgS04)、硅酸鋅、以及分解形成氧化物的、包括鈉、鉀、鉤、4美或鋅的乙酸鹽的任何化合物。應(yīng)該理解，生物活性玻璃各組分的準(zhǔn)確摩爾百分?jǐn)?shù)影響生物活性玻璃的物理特性和生物學(xué)特性。生物活性玻璃的不同用途可能要求不同的特性，且因而，生物活性玻璃的特性可以通過調(diào)整每一種組分的摩爾百分?jǐn)?shù)而被定制用于特別的期望的用途。優(yōu)選地，生物活性玻璃包括鈉源，其包括但不限于，氧化鈉(Na20)、碳酸鈉(Na2C03)、硝酸鈉(NaN03)、硫酸鈉(Na2S04)和硅酸鈉。鈉可以在生物活性玻璃結(jié)構(gòu)中作為網(wǎng)絡(luò)改性劑。通常來說，所提議的在生物活性玻璃上沉積碳酸羥基磷灰石的機(jī)理依賴于鈉離子的存在。應(yīng)該理解，鈉離子與外部流體中的質(zhì)子交換，這導(dǎo)致了石咸性pH。此石威性pH允許玻璃網(wǎng)絡(luò)的Si-O-SH建的堿性水解。然而，發(fā)明人最近的工作已經(jīng)顯示出對于使生物活性玻璃具有生物活性來說，并不必須存在鈉離子。生物活性玻璃中鈉離子的期望水平取決于所期望的用途。如上所述，對許多應(yīng)用來說，期望制造具有低水平的鈉的生物活性玻璃。在如45S5的現(xiàn)有的典型的生物活性玻璃中，Na20的摩爾％是約25%。本發(fā)明的生物活性玻璃中包含鍶允許使用低摩爾百分?jǐn)?shù)的鈉(例如，Na20)，同時維持玻璃的生物活性。具體地說，在本發(fā)明的玻璃中用鍶置換鈣使玻璃網(wǎng)絡(luò)膨脹，這促進(jìn)了玻璃的降解并增大了生物活性。優(yōu)選地，生物活性玻璃包含0-30%、0-25%、3%至25%、5%-25%、3%-15%或3%-6%摩爾百分?jǐn)?shù)的鈉離子源。優(yōu)選地，鈉離子源是氧化鈉。優(yōu)選地，生物活性玻璃包括鉀源，其包括但不限于，氧化鉀(K20)、碳酸鉀(K2C03)、硝酸鉀(KN03)、硫酸鉀(K2S04)和硅酸鉀。與鈉一樣，鉀可以在生物活性玻璃結(jié)構(gòu)中作為網(wǎng)絡(luò)改性劑。如上所述，提供其中鉀含量低的生物活性玻璃組合物是有優(yōu)勢的。優(yōu)選地，生物活性玻璃包含0-30%、0%至25%、3%至25%、5%至25%、0%至7%、或3%至7%摩爾百分?jǐn)?shù)的鉀離子源。優(yōu)選地，鉀離子源是氧化鉀。優(yōu)選地，鈉源和鉀源的總摩爾百分?jǐn)?shù)是0%-30%。優(yōu)選地，生物活性玻璃中的Na20和K20的總摩爾百分?jǐn)?shù)是0%-30%。更優(yōu)選地，生物活性玻璃中的鈉源和鉀源(例如，Na20和K20)的總摩爾百分#1是0%至28%或5%至28%。對某些應(yīng)用來說，生物活性玻璃中的鈉源和鉀源(例如，Na20和K20)的總摩爾百分?jǐn)?shù)是0%至15%或5%至15%。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，玻璃中不含鈉和鉀。本發(fā)明的生物活性玻璃優(yōu)選包含4丐源或氧化4丐源，鉤源包括但不限于，氧化鈣(CaO)、碳酸鉤(CaC03)、硝酸釣(Ca(N03)2)、硫酸4丐(CaS04)、硅酸鈣。為了本發(fā)明的目的，氧化4丐源包括分解形成氧化鉤的任何化合物。從生物活性玻璃的表面釋放Ca^離子有助于在玻璃表面上形成富含磷酸鈣的層。生物活性玻璃提供4丐離子可以提高富含磷酸4丐的層的形成速率。然而，應(yīng)該理解，富含磷酸釣的層可以無需生物活性玻璃^^是供4丐離子而形成，因為體液本身含有鈣離子。因而，為了本發(fā)明的目的，可以使用不含鈣的生物活性玻璃。優(yōu)選地，Ca的摩爾百分?jǐn)?shù)是0%至50%或0%至40%。更優(yōu)選地，生物活性玻璃包含0%至40%、0%至30%或5%至30%摩爾百分?jǐn)?shù)的鈣離子源(優(yōu)選CaO)。本發(fā)明的生物活性玻璃優(yōu)選包含P205。從生物活性玻璃的表面釋放磷酸鹽離子有助于碳酸羥基磷灰石的形成。雖然碳酸羥基磷灰石可以無需生物活性玻璃提供磷酸鹽離子而形成，因為體液本身含有磷酸鹽離子，但是生物活性玻璃提供磷酸鹽離子增大了碳酸羥基磷灰石的形成速率。此外，提供P20s對玻璃的粘度-溫度相關(guān)性具有有益的效果，增大了工作溫度范圍，這對玻璃的制造和形成是有優(yōu)勢的。優(yōu)選地，P2Os的摩爾百分?jǐn)?shù)是0。/。至14%。更優(yōu)選地，？205的摩爾百分?jǐn)?shù)是0%至8%。更優(yōu)選地，？205的摩爾百分?jǐn)?shù)是至少0.5%或1%,優(yōu)選1%至2%。本發(fā)明的生物活性玻璃優(yōu)選包含鎂源，其包括但不限于，氧化鎂(MgO)、碳酸鎂(MgC03)、硝酸鎂(Mg(N03)2)、硫酸鎂(MgS04)、硅酸鎂以及分解形成氧化鎂的任何化合物。最近的數(shù)據(jù)表明鎂可以部分地起到兩性氧化物的作用且部分地起到網(wǎng)絡(luò)改性劑的作用。鎂離子減小了所形成的碳酸羥基磷灰石晶體的尺寸，并減小了玻璃的熱膨脹系數(shù)。當(dāng)期望生物活性玻璃用作涂層時，如用作金屬假體上的涂層時，這是有優(yōu)勢的，金屬假體包括但不限于包含諸如Ti6A14V等金屬合金的那些金屬假體。減小生物活性玻璃涂層的熱膨脹系數(shù)的能力允許涂層的熱膨脹系數(shù)匹配金屬布I體的熱膨脹系數(shù)，防止在冷卻過程中涂層從襯底剝離。具體地說，可以使生物活性玻璃涂層的熱膨脹系數(shù)匹配本領(lǐng)域使用的醫(yī)用級合金。優(yōu)選地，鎂源(優(yōu)選地，MgO)的摩爾百分?jǐn)?shù)是0%至20%、0%至12%、2%或3%至30%、或10%至20%。優(yōu)選地，存在至少2%或3%。一部分的鎂或全部的鎂可以按氧化鎂被提供。氧化鎂的存在起到抑制磷灰石晶體尺寸的作用，由此降低脆骨的形成。本發(fā)明的生物活性玻璃優(yōu)選包括鋅源，其包括但不限于，氧化鋅(ZnO)、碳酸鋅(ZnC03)、硝酸鋅(Zn(N03)2)、硫酸鋅(MgS04)和13硅酸鋅以及分解形成氧化鋅的任何化合物。以前并沒有將鋅引入到生物活性玻璃中。然而，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)將鋅引入到本發(fā)明的生物活性玻璃中促進(jìn)了創(chuàng)傷愈合并有助于受損骨組織的修復(fù)和重建。提供鋅離子還減小了所形成的碳酸羥基磷灰石晶體的尺寸并減小了熱膨脹系數(shù)。如上所述，當(dāng)期望生物活性玻璃用作涂層時，這是有優(yōu)勢的。鋅還可以在生物活性玻璃結(jié)構(gòu)中作為網(wǎng)絡(luò)改性劑。優(yōu)選地，鋅源(優(yōu)選地，ZnO)的摩爾百分?jǐn)?shù)是0%至10%、0%至5%、0%至3%。優(yōu)選地，存在至少2%，更優(yōu)選地，存在2%至3%。本發(fā)明的生物活性玻璃優(yōu)選包括硼，優(yōu)選是8203。與P205—樣，B203被認(rèn)為對玻璃的粘度-溫度相關(guān)性具有有益的效果，增大了工作溫度范圍，這對玻璃的制造和形成是有優(yōu)勢的。B203還被認(rèn)為增大了生物活性玻璃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度與起始結(jié)晶溫度之間的可成型界區(qū)窗的尺寸，允許生物活性玻璃粉劑燒結(jié)而不會結(jié)晶。因為在生物活性玻璃中形成晶體通常降低了其生物活性，所以這是有優(yōu)勢的。優(yōu)選地，8203的摩爾百分?jǐn)?shù)是0%至15%。更優(yōu)選地，8203的摩爾百分?jǐn)?shù)是0%至12%或0%至2%。優(yōu)選地，存在至少1%。本發(fā)明的生物活性玻璃優(yōu)選包括氟。優(yōu)選地，氟以氟化釣(CaF2)、氟化鍶(SrF2)、氟化鎂(MgF2)、氟化鈉(NaF)或氟化鉀(KF)中的一種或多種的形式被提供。氟化物刺激成骨細(xì)胞且增大碳酸羥基磷灰石的沉積速率。在此方面，氟化物和鍶起協(xié)同作用。氟化物還促進(jìn)混合程度更高的類型的磷灰石結(jié)構(gòu)的形成，通過容易地取代磷灰石晶格中的羥基離子，這更類似于天然的生物形式。該混合的磷灰石是更加熱力學(xué)穩(wěn)定的，且因此是較不易溶解的以及較難吸收的(resorbable)。氟化物還可以用于降低生物活性玻璃的熔融溫度。優(yōu)選地，以0%至50%,更優(yōu)選0%至25%的摩爾百分?jǐn)?shù)提供氟。優(yōu)選地，以0%至10。/。、或1%至7%的摩爾百分?jǐn)?shù)提供氟源(優(yōu)選地，CaF2)。優(yōu)選地，存在至少1%。本發(fā)明的第一方面優(yōu)選提供包含40%至60%總摩爾百分?jǐn)?shù)的SrO、CaO、MgO、Na20和K20的生物活性玻璃。更優(yōu)選地，SrO、CaO、MgO、Na20和K20的總摩爾百分?jǐn)?shù)是45%至55%。14在一個實(shí)施方案中，生物活性玻璃可以另外包括銀。優(yōu)選地，以氧化銀提供銀。優(yōu)選地，以可達(dá)1%、0.75%、0.5%或0.25%的摩爾百分?jǐn)?shù)提供銀。包含銀可以有利地提供具有抗菌特性的生物活性玻璃。即使在非常低的水平，如〈lppm下，鋁是神經(jīng)毒素和體內(nèi)骨礦化的抑制劑。因此，優(yōu)選地，本發(fā)明的生物活性玻璃是不含鋁的。優(yōu)選地，玻璃是不含鐵基氧化物的，鐵基氧化物諸如例如Fe203的三價鐵氧化物，以及例如FeO的二價鐵氧化物。生物活性玻璃可以以例如熔融法得到(melt-derived)的生物活性玻璃或溶膠凝膠法得到(sol-gelderived)的生物活性玻璃被提供，且可以使用已知的熔融淬火或溶膠凝膠技術(shù)來制造。熔融法得到的或溶膠凝膠法得到的生物活性玻璃可以進(jìn)一步使用已知技術(shù)來燒結(jié)。熔融法得到的或溶膠凝膠法得到的玻璃都可以包括上面確定的添加劑(Na、K、Ca、P205、Mg、Zn、B203、F或Ag源)中的一種或多種。如上所述，在本發(fā)明的第一方面中，生物活性玻璃包括二氧化硅(Si02)。生物活性玻璃中二氧化硅的優(yōu)選摩爾百分?jǐn)?shù)部分地取決于制造生物活性玻璃的方法。生物活性玻璃粉劑可以通過本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)的熔融技術(shù)(melttechnique)來制造。熔融法得到的生物活性玻璃優(yōu)選通過將合適的碳酸鹽或氧化物的顆粒混合并共混，在約1250。C至150(TC的溫度下熔化混合物并使其均勻化。然后，冷卻混合物，優(yōu)選地通過將熔融的混合物傾倒入諸如去離子水等合適的液體中以產(chǎn)生玻璃料。熔融法得到的玻璃具有硅酸鹽結(jié)構(gòu)，其特征主要是Q2,即包括具有兩個橋氧和兩個非橋接氧的硅，這兩個橋氧連接到其他的兩個硅。如上所述，常規(guī)的熔融法得到的生物活性玻璃要求諸如Na20和K20等堿金屬氧化物以有助于熔化或均勻化，且引入這種石威金屬氧化物具有明顯的劣勢。然而，將鍶引入到熔融法得到的玻璃中允許使用較低濃度的Na20和K20,以及增大了碳酸羥基磷灰石的沉積速率。通過溶膠凝膠法制造陶瓷和玻璃材料已經(jīng)知道許多年了，且被描述在15US5,074,916和Hench&West,TheSol-GelProcess(溶膠凝膠法)，90Chem.Rev.33(1990)中。溶膠凝膠法基本上涉及將玻璃前體(溶液中的金屬醇鹽)混合入溶膠(膠體顆粒在液體中的M體)中，然后水解、凝膠化以及在約200°C-90(TC的溫度下燒結(jié)。在混合物凝膠化之前在模具中澆鑄混合物，其中膠態(tài)溶膠顆粒連接在一起以形成剛性且多孔的三維網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)可以被老化、干燥、化學(xué)穩(wěn)定和/或壓實(shí)以產(chǎn)生具有多種物理特性范圍的結(jié)構(gòu)。與通常600。C-800°(:的熔融法(meltderivedprocess)相比，所有這些步驟均可以在相對低的溫度下進(jìn)行。溶膠凝膠法得到的生物活性玻璃保留了它們的生物活性特性，具有比熔融法得到的玻璃更高的摩爾百分?jǐn)?shù)的Si02。如US5,074,916中所討論的，這被認(rèn)為是由于溶膠凝膠法得到的粉劑存在小孔(約1.2nm至20nm)和大的表面積，這導(dǎo)致羥基磷灰石晶體的成核位點(diǎn)的大的面積密度，允許以較高的速率發(fā)生羥基磷灰石層的累積，且具有比已知的熔融法得到的生物活性玻璃組合物所需要的較低的CaO和P205的比例濃度(proportionalconcentration)以及較高的Si02水平。對本發(fā)明的溶膠凝膠法得到的生物活性玻璃來說，孔的直徑優(yōu)選是1.2nm至10nm，且表面積優(yōu)選是至少40m2/g。因此，用于制造本發(fā)明的生物活性玻璃的工藝，無論是熔融衍生法或溶膠凝膠法，都將會影響可以被使用的Si02的摩爾百分?jǐn)?shù)，同時仍保持生物活性。Si02形成生物活性玻璃的無定形網(wǎng)絡(luò)，且玻璃中的Si02的摩爾百分?jǐn)?shù)影響其網(wǎng)絡(luò)連接性(NC)。網(wǎng)絡(luò)連接性是玻璃結(jié)構(gòu)中，每一個網(wǎng)絡(luò)形成元素的平均橋聯(lián)鍵數(shù)目。NC確定了諸如粘度、結(jié)晶速率和降解性等玻璃的特性。在2.0的NC時，認(rèn)為線性硅酸鹽鏈以無限摩爾質(zhì)量存在。當(dāng)NC下降到2.0以下時，硅酸鹽鏈的摩爾質(zhì)量和長度迅速減小。當(dāng)NC高于2.0時，玻璃變成三維網(wǎng)絡(luò)。為了使由熔融法得到的玻璃具有生物活性，NC必須低于2.6,或更優(yōu)選低于2.4。因此，第一方面的生物活性玻璃具有2.6或更低，優(yōu)選2.4或更低的網(wǎng)絡(luò)連接性。優(yōu)選地，熔融法得到的生物活性玻璃中的Si02的摩爾百分?jǐn)?shù)是30%至60%。更優(yōu)選地，熔融法得到的生物活性玻璃中的Si02的摩爾百分?jǐn)?shù)是40%至57%。在第一方面的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，熔融法得到的生物活性玻璃中的Si02、P205和B203的總摩爾百分?jǐn)?shù)不超過60。/。。在高于60%的值時，熔融法得到的生物活性玻璃的網(wǎng)絡(luò)連接性是不利地高的，導(dǎo)致不利地低的生物活性水平。優(yōu)選地，溶膠凝膠法得到的生物活性玻璃中的Si02的摩爾百分?jǐn)?shù)是50%至95%。更優(yōu)選地，溶膠凝膠法得到的生物活性玻璃中的Si02的摩爾百分?jǐn)?shù)是60%至94%或60%至86%或70%至86°/0。當(dāng)本發(fā)明的生物活性玻璃是溶膠凝膠法得到的且包括如上所述的添加劑(Na、K、Ca、P2Os、Mg、Zn、B203、F或Ag源)時，優(yōu)選4吏用可溶態(tài)的添加劑，如硝酸鹽或醋酸鹽。通過改變Si02的含量，可以獲得一定范圍內(nèi)的碳酸羥基磷灰石的沉積速率。反過來，改變暴露于實(shí)際的或模擬的體內(nèi)溶液(invivosolution)的時間允許使用可容許比例范圍內(nèi)的Si02。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性玻璃是溶膠凝膠法得到的玻璃，其組合物是不含堿金屬的。根據(jù)其期望的用途，第一方面的生物活性玻璃可以是顆粒態(tài)，或可以包括諸如圓片或整料的固體。具體地說，可以按例如球、片、圓片、泡沫、纖維等的任何需要的形狀或形式來提供玻璃。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的生物活性玻璃組合物被定制以提供具有大的可成型界區(qū)窗的玻璃，產(chǎn)生玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和起始結(jié)晶溫度(Tc)之間大的差值。這種玻璃特別適于拉伸成纖維且適于燒結(jié)，這是由于大的可成型界區(qū)窗允許進(jìn)行加工(如，將玻璃拉伸成纖維)，同時抑制結(jié)晶。呈顆粒態(tài)時，優(yōu)選的粒度取決于正在被討論的生物活性玻璃的應(yīng)用，然而，粒度的優(yōu)選范圍是小于1200微米，優(yōu)選在1微米和1000微米之間，更優(yōu)選50微米至800微米，更優(yōu)選100微米至700微米。作為一般的規(guī)則，溶膠凝膠法得到的玻璃的粒度可以比熔融法得到的玻璃的粒度小。所要求的粒度的范圍還取決于玻璃的應(yīng)用和生物活性。例如，用于復(fù)合材料或用于燒結(jié)的生物活性玻璃的填料會以45微米或更小的粒度被提供。在涂層中使用的玻璃顆粒可以小于38微米的粒度且5微米-6微米的平均粒度被提供。呈諸如粉劑的顆粒態(tài)時，生物活性玻璃可以被包括在粘固劑、糊劑或復(fù)合材料中。生物活性玻璃可以(如，作為填料)被包括在多種物質(zhì)中，該物質(zhì)包括但不限于，丙烯酸(acrylic)、雙酚A曱基丙烯酸二縮水甘油醚酉旨(bisphenolAdiglycidylethermethacrylate)(BisGMA)和聚丙交酯。生物活性玻璃粉劑可以被燒結(jié)以生成生物活性涂層或形成用作支架的多孔固體。此外，生物活性玻璃可以被引入到可降解聚合物支架中。生物活性玻璃可以呈顆粒形式。本發(fā)明的第二方面提供一種用于制造本發(fā)明的生物活性玻璃的工藝，其包括將Sr和Si02，以及任選的Na、K、Ca、P2Os、Mg、Zn、B2034F中的一種或多種混合。用于制造本發(fā)明的生物活性玻璃的工藝可以是如上所述的熔融淬火法或溶膠凝膠法，以及使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)。本發(fā)明的第三方面涉及用于醫(yī)學(xué)，優(yōu)選用于預(yù)防和/或治療組織損傷的本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃。為了本發(fā)明的目的，所述組織可以是骨組織、軟骨、包括結(jié)締組織在內(nèi)的軟組織和包括諸如牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)等4丐化的牙組織在內(nèi)的牙組織。第三方面的組織可以是動物組織，更優(yōu)選是哺乳動物或人類的組織。因此，優(yōu)選提供第三方面的生物活性玻璃用于人類或諸如狗、貓、馬、羊、母?；蜇i等動物。在全文中，預(yù)防和/或治療意指將任何損傷或任何醫(yī)學(xué)病癥緩和到任意程度的任何效果，且包括損傷本身的預(yù)防和治療以及損傷的控制。術(shù)語"治療"意指病癥、疾病、綜合征、病況、疼痛或其一種或多種組合的任意改善。術(shù)語"控制"意指如通過使疾病停止發(fā)展，而無需改善病況來防止病況惡化或變得更嚴(yán)重。術(shù)語"預(yù)防"意指使病況不出現(xiàn)，或延遲病況的發(fā)作，或緩解病況發(fā)作的嚴(yán)重程度。18具體地說，術(shù)語預(yù)防和/或治療包括組織的修復(fù)和/或重建。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語"奮復(fù)"意指如通過體內(nèi)生物過程的刺激，將組織恢復(fù)到正常工作狀態(tài)。術(shù)語"重建"意指組織的重建且包括暫時地或永久地將諸如支架、模型等外來部件引入到組織中。提供第三方面的生物活性玻璃來預(yù)防或治療組織的損傷。為了本發(fā)明的目的，損傷可以是機(jī)械損傷，可以是由外部因素(externalagent)引起的或可以是由內(nèi)部的生物過程造成的。機(jī)械損傷的示例包括由外傷、手術(shù)、與年齡有關(guān)的磨損等引起的損傷。由外部因素引起的損傷的示例包括由藥物、毒素、或治療方法(如化學(xué)療法或》文射療法)引起的損傷，例如與透析有關(guān)的淀粉樣變，包括由疾病引起的損傷，所述疾病例如細(xì)菌、病毒或真菌感染，例如骨髓炎、諸如成骨不全和低磷酸酯酶癥的遺傳病、營養(yǎng)不良、與年齡有關(guān)的病癥、諸如骨質(zhì)疏松癥和骨癌的變性病癥或病況，骨癌包括骨肉瘤和尤因肉瘤。由于內(nèi)部的生物過程引起的損傷的示例包括自身免疫性疾病。具體地說，組織的損傷可以由骨關(guān)節(jié)炎、牙周疾病等引起或造成的。從生物活性玻璃釋放S一+允許將鍶局部地、靶向地釋放(targetedrelease)到需要其的那些區(qū)域。當(dāng)生物活性玻璃被施用到受損的組織時，這是特別有用的，受損的組織將會從局部增大的HCA沉積中獲益，如在治療骨質(zhì)疏松的骨方面。在這方面，本發(fā)明的生物活性玻璃特別優(yōu)于包括鍶的口服施用的藥物組合物。從生物活性玻璃釋放S一+的速率可以通過改變生物活性玻璃組合物或表面積來控制。由熔融法得到的玻璃和由溶膠凝膠法得到的玻璃都可以用于局部地、靶向地釋放Sr2+。提供第三方面的生物活性玻璃允許受損組織的修復(fù)和重建。具體地說，認(rèn)為在體液內(nèi)生物活性玻璃的出現(xiàn)使得在所需的作用位點(diǎn)處形成HCA層，以及使得體內(nèi)的組織再生機(jī)制活化。據(jù)提議，將生物活性玻璃施用到受損的組織刺激了HCA在生物活性玻璃和周圍組織上的沉積。因此，第三方面的生物活性玻璃通過引發(fā)和/或刺激HCA的沉積由此引發(fā)和/或刺激受損組織的再生來引起受損組織的修復(fù)?？梢蕴峁┑谌矫娴纳锘钚圆Ａ?，用于通過引發(fā)和/或刺激組織修復(fù)來預(yù)防和/或治療損傷而無需將生物活性玻璃引入到組織中?？蛇x擇地或此外，生物活性玻璃可以被引入到組織中，生物活性玻璃的這種引入允許組織的重建。將生物活性玻璃引入到組織中可以是永久的或暫時的。為此，第三方面的生物活性玻璃可以用于在諸如假體的植入物上形成生物活性涂層。該生物活性涂層允許在植入物和周圍組織之間形成HCA層，且有效地將植入物結(jié)合到周圍組織。可選擇地，生物活性玻璃本身可以用作骨替代物或用于伸展骨自體移植物。第三方面的生物活性玻璃可以用于促進(jìn)骨形成。更優(yōu)選地，生物活性玻璃用于增大磷灰石沉積的速率，使得骨形成。生物活性玻璃可以用于修復(fù)諸如骨折斷的骨折。具體地說，生物活性玻璃被用在諸如板、螺釘、銷和確丁等骨折固定設(shè)備中。生物活性玻璃在骨折部位內(nèi)和其周圍刺激HCA的沉積以及骨形成。第三方面的生物活性玻璃可以用于治療蛀牙(dentalcavity)內(nèi)的組織的損傷。在本發(fā)明第三方面的優(yōu)選特征中，生物活性玻璃用于治療牙周疾病。具體地說，生物活性玻璃用于在牙周疾病已經(jīng)導(dǎo)致支撐牙齒的骨破壞的部位處促進(jìn)HCA沉積和骨形成。生物活性玻璃可以進(jìn)一步用于預(yù)防和/或治療蛀牙。優(yōu)選地，生物活性玻璃用作填料以治療蛀牙和/或防止牙齒進(jìn)一步變壞。在生物活性玻璃的表面上形成HCA層允許在生物活性玻璃與鈣化的牙組織之間形成牢固的結(jié)合，4丐化的牙組織例如包括牙釉質(zhì)和骨的鈣化的牙龜裂組織(toothchoptissues)。生物活性玻璃可以進(jìn)一步用于促進(jìn)牙齒礦化(碳酸羥基磷灰石的沉積)，這是因為唾液具有與體液類似的離子組合物。生物活性玻璃可以在諸如雙酚A二曱基丙烯酸縮水甘油酯(Bisglycidyldimethacrylate)以及相關(guān)的樹脂的牙科復(fù)合材料中用作填料，以便促進(jìn)磷灰石的形成并抑制牙齒礦物的損失，由此預(yù)防齲齒。生物活性玻璃可以用于治療牙齒過敏。更優(yōu)選地，生物活性玻璃用于增大HCA沉積的速率，使得牙質(zhì)小管的表面咬合。這種生物活性玻璃可以，例如被引入到牙膏、潔牙劑(dentrifices)、口香糖或漱口劑中。在本發(fā)明第三方面的優(yōu)選特征中，生物活性玻璃用于推體成形術(shù)(vertebroplasty)或推體后凸成形術(shù)(kyphnoplasty)。生物活性玻璃可以20通過微創(chuàng)手術(shù)過程被引入到聚合物或粘固劑中并被注入到推骨間隙中，以預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折和與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)并導(dǎo)致脊推彎曲的錐體壓縮(vertebralcollapse)或恢復(fù)推骨的高度。由于生物活性玻璃表面上的生理化學(xué)反應(yīng)，施用生物活性玻璃使得在生物活性玻璃的作用位點(diǎn)處的pH增大。通過由生物活性玻璃產(chǎn)生的堿性條件，在酸性條件下繁殖的人體皮膚表面上存在的細(xì)菌被抑制了。此外，S一+抑制細(xì)菌，所述細(xì)菌包括但不限于，金黃色葡萄球菌(5toj^y/oc0cc船m^eM)、變形鏈J求菌(5^eptococcw51)和津占'I"生力文線菌(爿c""om少c^sv/scasws)。因此，在本發(fā)明第三方面的優(yōu)選特征中，提供第三方面的生物活性玻璃，用于預(yù)防和/或治療與組織損傷有關(guān)的細(xì)菌感染。優(yōu)選地，細(xì)菌感染是由金黃色葡萄球菌引起的。本發(fā)明的第四方面提供了一種包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃涂層。該涂層可以用于涂覆插入體內(nèi)的植入物，使諸如金屬和金屬合金(諸如Ti6A14V和鈷銷洽金)、塑料以及陶資等植入物材料的良好機(jī)械強(qiáng)度與生物活性玻璃的生物相容性結(jié)合起來。生物活性玻璃涂層可以通過各種方法施用到金屬植入物表面，這些方法包括但不限于，上釉或上光、火焰噴涂法、等離子體噴涂、迅速浸沒在熔融的玻璃中、與聚合物粘合劑一起浸入到玻璃顆粒在溶劑內(nèi)的漿料中、或電泳沉積。例如，包含金屬合金Ti6A14V的假體可以在施用或不施用粘接涂層的情況下，通過等離子體噴涂,皮涂覆生物活性玻璃。生物活性涂層允許在該假體的表面上形成碳酸羥基磷灰石層，這可以支持骨向內(nèi)生長和骨性結(jié)合。這允許在植入物表面與鄰接組織之間形成界面結(jié)合。優(yōu)選提供該假體來置換諸如包括髖、顎、肩、肘或膝蓋假體等的骨或關(guān)節(jié)。所提供的第四方面的假體可以用于關(guān)節(jié)置換術(shù)。本發(fā)明第四方面的生物活性涂層還可以用于涂覆整形外科設(shè)備，這些設(shè)備諸如全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)的股骨部件或骨折固定設(shè)備中的骨螺釘或骨釘。21將鎂離子和鋅離子引入到本發(fā)明的生物活性玻璃中減小了熱膨脹系數(shù)，當(dāng)期望生物活性玻璃用作涂層時，這是有優(yōu)勢的。鎂離子和鋅離子增大了TEC,但在取代CaO或SrO時，卻減小了TEC。減小生物活性玻璃涂層的熱膨脹系數(shù)的能力允許涂層的熱膨脹系數(shù)與假體的熱膨脹系數(shù)匹配，防止涂層在冷卻過程中開裂。因而，用作涂層的生物活性玻璃優(yōu)選包含多種組分，包括鎂離子和鋅離子。多組分組合物起到增大混合熵并避免已知晶相的化學(xué)計量(stoichiometry)的作用，以便促進(jìn)燒結(jié)而不會發(fā)生結(jié)晶。通過在一定范圍的加熱速率內(nèi)進(jìn)行差示掃描量熱法并將起始結(jié)晶溫度外推到零加熱速率可以得出最佳的燒結(jié)溫度。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度與外推的起始結(jié)晶溫度之間的溫差越大，可成型界區(qū)窗就越大。優(yōu)選地，可以提供本發(fā)明的生物活性玻璃作為Ti6A14V或鈷鉻合金的涂層。優(yōu)選地，在低于起始結(jié)晶溫度的溫度下，將涂層放置于合金上。優(yōu)選地，用于涂層的生物活性玻璃被燒結(jié)至全密度，且主要具有(^2的硅酸鹽結(jié)構(gòu)以便保證生物活性。本發(fā)明的涂層可以包括一層或多層本發(fā)明的生物活性玻璃。例如，可以提供單層涂層或雙層涂層。一層或多層的涂層全都可以包括本發(fā)明的生物活性玻璃。可選擇地，涂層可以是雙層或多層涂層，其中這些層中的至少一層包括本發(fā)明第一方面的含Sr的生物活性玻璃且至少一層不包括含Sr的生物活性玻璃。與鈷鉻合金一起使用的雙層涂層優(yōu)選包括底層和一個或多個頂層，底層是化學(xué)穩(wěn)定的和非生物活性的，一個或多個頂層包括才艮據(jù)本發(fā)明的生物活性玻璃。雙層涂層可以包括兩層生物活性玻璃。例如，提供生物活性較低而化學(xué)穩(wěn)定性較高的底層以及生物活性較高而化學(xué)穩(wěn)定性較低的頂層可以是優(yōu)選的。反應(yīng)性較高的頂層將會允許最佳的生物活性以促進(jìn)骨性結(jié)合，而反應(yīng)性較低的底層將會保證假體在體內(nèi)很長一段時間仍保持被涂覆。兩個層都可以包括本發(fā)明的生物活性玻璃?？蛇x擇地，可以提供雙層，其中底層包括反應(yīng)性較低的生物活性玻璃，例如，本領(lǐng)域已知的不包含鍶的玻璃，且其中頂層包括本發(fā)明的生物活性較高的玻璃。還可以提供雙層涂層來防止來自假體的離子溶解到周圍流體和/或組織中。鈷鉻上的雙層涂層是特別期望的，這是因為來自保護(hù)氧化物層的鈷、鎳和鉻的氧化物可以明顯溶解到玻璃中，隨后其又可以從玻璃中釋》文出來。基于此原因，優(yōu)選化學(xué)穩(wěn)定的底層涂層玻璃組合物。單層涂層可以使用如實(shí)施例6中描述的工藝來制造。雙層涂層可以使用如實(shí)施例7和8中描述的兩步法來制造。優(yōu)選地，涂層的厚度在50微米和300孩i米之間。用作涂層的生物活性玻璃優(yōu)選包含約49%-50%的Si02、約0.5%至1.5°/U々P205、約8。/。至30。/。的CaO、約8。/。至17。/。的SrO、約3%至7%的Na20、約3%至7%的&20、約3。/。的ZnO、約7%至16%的MgO以及約0。/。至6。/。的CaF2。更優(yōu)選地，涂層包括含有約50%的Si02、約1%的P205、約9%至29%的CaO、約9%至16%的SrO、約3%至7%的Na20、約3%至7%的K20、約3%的ZnO、約7%至16%的MgO以及約0%至6%的CaF2的生物活性玻璃。本發(fā)明的第五方面提供了一種包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的手術(shù)設(shè)備。具體地說，提供該手術(shù)設(shè)備，用于插入體內(nèi)，更優(yōu)選用于插入到組織的損傷部位，其中插入可以是永久的或暫時的。特別提供手術(shù)設(shè)備用于預(yù)防和/或治療組織損傷。具體地說，第五方面提供了包括第一方面的生物活性玻璃的生物活性的多孔支架。優(yōu)選地，生物活性的多孔支架用在組織工程中。當(dāng)暴露于組織培養(yǎng)基中且用細(xì)胞接種時，多孔支架可以用于體外的骨組織合成。這種支架的生物活性特性允許在骨組織與支架之間形成牢固的界面，并誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖。在其它用途中，在生物活性的多孔支架上形成的骨組織可以被插入到表現(xiàn)出增大的骨折風(fēng)險和減小的或甚至失效的骨組織形成的潛力的區(qū)域中。具體地說，骨組織可以用于置換受損的或患病的骨。本發(fā)明的第六方面提供了用于預(yù)防和治療體臭的本發(fā)明的生物活性玻璃。更優(yōu)選地，生物活性玻璃用作或用于除臭劑。認(rèn)為生物活性玻璃增大了周圍皮膚的pH并釋放Sr2+,其中pH的增大和S,的釋放對導(dǎo)致體臭產(chǎn)生的細(xì)菌具有殺菌作用。本發(fā)明的第七方面提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的組合物。優(yōu)選提供該組合物，用于預(yù)防和/或治療組織損傷。本發(fā)明第七方面的組合物可以包括呈生物活性玻璃顆粒形式的生物活性玻璃。生物活性玻璃顆?？梢员粏为?dú)提供，或與另外的材料組合提供，另外的材料包括但不限于，諸如紅霉素和四環(huán)素等的抗生素、諸如阿昔洛韋和更昔洛韋(gancyclovir)等抗病毒劑、愈合促進(jìn)劑(healingpromotionagents)、諸如皮質(zhì)類甾醇和氬化可的松等抗炎癥藥、免疫抑制劑、諸如石咸性成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、骨形成蛋白(bonemorphogenicprotein)、曱狀旁腺激素、生長激素和類胰島素生長因子I等生長因子、抗代謝物、諸如唑來膦酸(zoledronicacid)的抗分解代謝劑、雙膦酸鹽、細(xì)胞粘附分子、骨形成蛋白、血管形成劑(vascularisingagent)、抗凝劑以及諸如苯唑卡因和利多卡因的局部麻醉劑、肽、蛋白質(zhì)、聚合物或多糖共軛的肽、聚合物或多糖共軛的蛋白質(zhì)或模塊肽(modularpeptides)。本發(fā)明第七方面的組合物可以包括呈生物活性玻璃纖維形式的生物活性玻璃。這種生物活性玻璃纖維可以被用于，例如促進(jìn)軟組織修復(fù)，其中軟組織可以包括，例如韌帶。料的治療劑的載體。在優(yōu)選的特征中，將組合物引入到植入材料中以賦予該材料抗菌性和抗炎性，植入材料包括但不限于，假體植入物、支架和板。在另外的優(yōu)選特征中，組合物可以包括用于局部施用、用于皮膚移植或用于手術(shù)的組合物，局部施用例如治療創(chuàng)傷或燒傷；在皮膚移植中，在施用至受體組織之前將組合物施用至移植部位，或?qū)⒔M合物施用至受體組織本身；在手術(shù)中，施用至手術(shù)部位以使手術(shù)部位處的術(shù)后粘連、發(fā)炎和感染最少。在優(yōu)選的特征中，組合物是包括第一方面的生物活性玻璃的骨粘固劑。優(yōu)選地，將生物活性玻璃與丙烯酸組合來提供。優(yōu)選地，骨粘固劑用于受損骨組織的修復(fù)和重建。更優(yōu)選地，骨粘固劑用于固定植入物、錨固人造關(guān)節(jié)構(gòu)件、用在顱骨修復(fù)手術(shù)中以及用于連接推骨。更優(yōu)選地，骨粘固劑用在推體成形術(shù)中，其中骨粘固劑促進(jìn)骨形成。優(yōu)選地，骨粘固劑用于形成骨置換部件。骨置換部件包括但不限于，外耳的耳支架、中耳的砧骨、錘骨和鐙骨、顱骨、喉和硬腭。骨置換部件可以在手術(shù)中制造或可以在工業(yè)上預(yù)制。骨粘固劑可以另外包含穩(wěn)定劑、消毒劑、顏料、X射線造影劑以及其他填料。本發(fā)明的第七方面另外或可選擇地提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的骨替代物。優(yōu)選地，骨替代物用于預(yù)防和/或治療受損組織，更優(yōu)選地用于修復(fù)或重建受損組織。本發(fā)明的第七方面另外或可選擇地提供了一種包括用于伸展骨自體移植物的多孔支架的粉劑或整料，該多孔支架包含第一方面的生物活性玻璃。骨自體移植物涉及將取自患者的健康的骨置換到骨內(nèi)的碎骨(骨折)或洞(缺陷)之間或其周圍的空間中。因為可用于移植的現(xiàn)存的骨的數(shù)量有限，所以這樣估文是有優(yōu)勢的。本發(fā)明的第七方面另外或可選擇地提供了包含本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的可降解聚合物復(fù)合材料。優(yōu)選地，生物活性玻璃與用于制造可降解聚合物復(fù)合材料的聚交酯組合使用。提供可降解聚合物復(fù)合材料，用于預(yù)防和/或治療骨折，更優(yōu)選地，用于預(yù)防和/或治療骨折斷?？梢蕴峁┍景l(fā)明的生物活性玻璃作為可降解聚酯內(nèi)的填料。具體地說，可以提供生物活性玻璃作為聚丙交酯或聚乙交酯或其共聚物內(nèi)的填料。因而，生物活性玻璃提供了用于骨螺釘、碎片(fraction)固定板、多孔支架等的生物活性組分。^:用本發(fā)明的生物活性玻璃特別有利于用作可降解聚酯內(nèi)的填料，因為生物活性玻璃防止自催化降解，自催化降解是本領(lǐng)域目前已知的聚酯的特征。當(dāng)酯的水解導(dǎo)致醇和酸的形成時，發(fā)生自催化降解。因為酯的水解是酸催化的，所以酸的生成產(chǎn)生了正反饋狀態(tài)。可選擇地或另外地，本發(fā)明的第七方面提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的牙科復(fù)合材料。優(yōu)選地，將生物活性玻璃與雙酚A曱基丙烯酸二縮水甘油醚酯(BisGMA)組合來提供。提供第七方面的牙科復(fù)合材料，用于預(yù)防和/或治療受損組織，其中受損組織優(yōu)選包括牙組織，更優(yōu)25選諸如牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)等鉤化的牙組織。更優(yōu)選地，提供第七方面的牙科復(fù)合材料，用于預(yù)防和/或治療蛀牙。優(yōu)選地，牙科復(fù)合材料用于填充蛀牙。本發(fā)明的第七方面另外地或可選擇地提供包括第一方面的生物活性玻璃的牙膏。優(yōu)選地，牙膏特別地通過促進(jìn)牙齒礦化來預(yù)防和/或治療齲齒(dentalcavies),促進(jìn)牙齒礦化是通過增大的碳酸羥基磷灰石沉積來實(shí)現(xiàn)的。優(yōu)選地，牙膏治療或預(yù)防過l丈。更優(yōu)選地，牙膏通過碳酸羥基磷灰石來使得牙質(zhì)小管的表面咬合。本發(fā)明的第七方面另外地或可選擇地提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的除臭劑。優(yōu)選地，除臭劑用于預(yù)防和治療體臭。本發(fā)明的第七方面提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的植入物材料和/或用于牙周(peridontal)治療的材料。生物活性玻璃優(yōu)選包含約46%至50%的Si02、約0.5%至1.5%(優(yōu)選約1%)的P205、約0%至2°/U々B203、約0。/。至23。/。的CaO、約0.5%至24%(優(yōu)選2%至24%)的SrO、約6%至27%(優(yōu)選7%至27%)的Na20、約0%至13Q/U々K20、約0%至2%的ZnO、約0%至2%的MgO以及約0%至7%的CaF2。本發(fā)明的第七方面提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的多孔燒結(jié)的支架。生物活性玻璃優(yōu)選包含約47。/。至50。/。的SiO2、約0.5%至1.5%(優(yōu)選約1%)的P205、約0%至2%的B203、約8%至27%的CaO、約3y。至15y。的SrO、約5。/。至7y。的Na20、約4%至7%的1^0、約3%的ZnO、約3%的MgO以及約0%至9%的CaF2。本發(fā)明的第七方面提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的用于復(fù)合材料的填料。生物活性玻璃優(yōu)選包含約50%的Si02、約0.5%至1.5%(優(yōu)選約1%)的P205、約19%至22%的CaO、約19%至22%的SrO、約3%至7%的Na20、約0%至3%的K20、約0%至2%的ZnO以及約0%至2%的MgO。本發(fā)明的第七方面提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的用于填充牙齒的填料。生物活性玻璃優(yōu)選包含約50%的Si02、約0.5%至1.5%(優(yōu)選約1%)的P205、約10%的CaO、約19%的SrO、約3%的Na20、約3%的K20、約2%的ZnO、約2%的MgO以及約10%的CaF2。本發(fā)明的第七方面提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的多元酸粘固劑。生物活性玻璃優(yōu)選包含從約49%至54%的Si02、約0%至0.5%至1.5%(優(yōu)選約1%)的P205、約7%至10%的CaO、約8%至19%的SrO、約7%的Na20、約3%的ZnO以及約10%至20%的MgO。本發(fā)明的第七方面提供了包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的牙膏或除臭劑。生物活性玻璃優(yōu)選包含約50%的Si02、約0.5%至1.5%(優(yōu)選約1%)的P205、約16%至20%的SrO、約26%的Na20、約3%的ZnO以及約0%至4%的CaF2?？蛇x擇地，當(dāng)本發(fā)明的第七方面提供包括本發(fā)明第一方面的生物活性玻璃的牙膏時，生物活性玻璃包含約50。/。的SiO2、約0.5%至1.5%(優(yōu)選約1%)的P205、約16%的SrO、約26%的Na20、約3%的ZnO以及約4%的CaF2。本發(fā)明的第八方面提供了用于預(yù)防和/或治療組織損傷的方法，所述方法包括將由本發(fā)明第一方面定義的生物活性玻璃施用至需要這種治療的患者。優(yōu)選地，所述組織包括骨組織或牙組織，牙齒組織包括諸如牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)等鈣化的牙組織。更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了骨折斷、蛀牙、牙周疾病、過l文性牙齒、和/或脫礦質(zhì)牙齒的治療。本發(fā)明的生物活性玻璃可以按任何常規(guī)的方法施用。生物活性玻璃可以局部施用。局部施用的示例包括將乳劑、洗劑、軟膏、粉劑、凝膠或糊劑施用至身體，例如施用至牙齒或皮膚。具體地說，可以才是供生物活性玻璃以作為包含生物活性玻璃的牙膏來施用至遭受蛀牙、牙周疾病、過敏性牙齒等的患者的牙齒。生物活性玻璃可以手術(shù)施用或腸胃外施用。手術(shù)施用或腸胃外施用的示例將包括通過插入設(shè)備、通過注射或通過諸如移植、組織置換、組織重建等的手術(shù)過程等將生物活性玻璃施用至組織中。具體地說，可以將生物活性玻璃引入至骨的骨折斷或受損部位。生物活性玻璃還可以口服施用。對口服施用來說，可以將組合物配制27成液體或固體，如溶液、糖漿、懸浮液或乳狀液、片劑、膠嚢以及錠劑。通過口服施用或腸胃外(parental)施用進(jìn)行生物活性玻璃的施用可以在其所需的作用位點(diǎn)處直接提供生物活性玻璃?？蛇x擇地，生物活性玻璃可以例如通過利用體循環(huán)被輸送至其作用位點(diǎn)。生物活性玻璃可以被口月l施用，如口服施用至需要預(yù)防和/或治療消化道損傷的患者。本發(fā)明每個方面的所有優(yōu)選特征適用于已作必要的修正的其他所有方面。本發(fā)明可以按多種方式來付諸實(shí)施，且將參考附圖，通過實(shí)施例來描述許多具體的實(shí)施方案以闡釋本發(fā)明，在附圖中圖l顯示了表l中展示的玻璃1和7(含Sr和不含Sr的生物活性玻璃)在浸入到SBF中480分鐘后的X射線衍射圖像。下面的跡線是玻璃1而上面的跡線是玻璃7。由"*"標(biāo)記的峰是匹配HCA的衍射線。在含鍶的玻璃中，HCA的形成更顯著。一旦SBF中的所有磷酸鹽都已經(jīng)用于形成HCA時，含鍶的玻璃還使碳酸鉤(由'+，標(biāo)記的峰)沉淀；圖2顯示了對于5個不同的玻璃樣品(如表l中顯示的實(shí)施例1、2、3、5和7)，在37。C下，在5分鐘和480分鐘后從0.075g玻璃樣品釋^L入50ml的pH7.4的Tris緩沖液中的以ppm計的鍶和鈣，5個不同的玻璃樣品對應(yīng)于0%、2.5%、10%、50%和100%的Ca被Sr取代。圖3顯示了所提議的二氧化硅網(wǎng)絡(luò)的模型；圖4顯示了用含有0%、2.5%、10%、50%或100%鍶的生物活性玻璃培育的細(xì)胞的磷酸酶活性(pNp/min)(如表1中顯示的實(shí)施例1、2、3、5和7,歸一化至7天時間段之后的總蛋白質(zhì)(mg));圖5顯示了在含有0%、2.5%、10%、50%或100%的鍶的生物活性玻璃(表l中顯示的實(shí)施例1、2、3、5和7)上生長28天的細(xì)胞的礦化。圖6顯示了在SBF中培育了0和480分鐘之間的時間段之后，如表l中顯示的玻璃7的一系列FTIR光譜。最下面的跡線表示未反應(yīng)的玻璃且在圖6向上移動，各跡線分別表示反應(yīng)5、15、30、60、120、240和480分鐘的玻璃。圖7顯示了在SBF中培育0、0.1、0.3、1、5、7和14天后，如表1中顯示的玻璃12的一系列FTIR光語。圖8顯示了在SBF中培育1、3、7和14天后，如表l中顯示的玻璃29的一系列FTIR光譜。圖9和圖10顯示了對如表4中顯示的玻璃43進(jìn)行的Tris緩沖液和SBF溶解分析的結(jié)果。現(xiàn)在將參考一個或多個下述的非限制性的實(shí)施例來闡釋本發(fā)明。實(shí)施例下面描述為了確定玻璃的特性而采用的試驗。在下面展示的整個實(shí)施例中，根據(jù)本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程來計算摩爾百分?jǐn)?shù)值。溶解研究除非另有說明，將0.075mg<45pm的玻璃粉劑浸入在pH7.25的50ml溶液(水、Tris緩沖液或SBF)中并置于定軌搖床中，在1Hz下至5、15、30、60、120、240和480分鐘的時間段。然后，通過電感耦合等離子體光譜(ICP)來分析濾液以確定硅、鉤、鈉和鉀的濃度。Tris緩沖溶液的制備為了制備三羥曱基氨基曱烷緩沖液，采用USBiomaterialsCorporation(SOP-006)的標(biāo)準(zhǔn)制備程序。將7.545gTHAM轉(zhuǎn)移到裝有約400ml去離子水的量瓶中。一旦THAM溶解，向該瓶中添加22.1ml的2NHCl，然后，用去離子水補(bǔ)充至1000ml并調(diào)整到37C的pH7.25。模擬體液(SBF)的制備按照Kokubo，T.等人，J.Biomed.Mater.Res.,1990.24:第721-734頁中的方法來進(jìn)行SBF的制備。將表A中顯示的試劑按順序添加到去離子水中，以制成1升的SBF。所有的試劑均溶于700ml的去離子水中并加熱至37°C的溫度。測量pH并添加HCl以得到7.25的pH,用去離子水將體積補(bǔ)充至1000ml。29表A:用于制備SBF的試劑<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>用于確定生物活性的粉劑檢測將玻璃粉劑添加到50ml的Tris-緩沖溶液或SBF中并在37°C下?lián)u動。在一系列時間間隔處，取出樣品并根據(jù)已知方法(如，Kokubo1990)，使用電感耦合等離子體發(fā)射光譜來確定離子物質(zhì)的濃度。此外，通過X射線粉末衍射和傅立葉變換紅外光語(FTIR)來監(jiān)測玻璃表面的HCA層的形成。以X射線衍射圖像中的25.9、32.0、32.3、33.2、39.4和46.9的2e值為特征的碳酸羥基磷灰石峰的出現(xiàn)表明HCA層的形成。這些值將會在一定程度上偏移，這是由于晶格中的碳酸鹽取代和Sr取代。在FTIR光譜中，在566cm"和598cm"的波長處的P-O彎曲信號的出現(xiàn)表明HCA層的沉積。實(shí)施例1:含鍶的玻璃的組合物下面的表1列出了許多熔融法得到的生物活性玻璃組合物，那些含鍶的組合物是本發(fā)明的玻璃。各組分的值以摩爾百分?jǐn)?shù)表示。表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>如表l中所示，某些生物活性玻璃組合物特別適于使用在某些應(yīng)用中。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)玻璃組合物12到18和28到34都如上所述的用于形成植入物材料或用在牙周治療中或用作涂層，由于它們的大的可成型界區(qū)窗，其對于燒結(jié)和拉伸成纖維也特別有用。實(shí)施例2:生物活性玻璃粉劑和整料如表1中列出的第5號玻璃的制備將59.35g石英形式的二氧化硅、3.04g五氧化二磷、23.08g碳酸4丐、34.07g碳酸鍶和55.93g碳酸鈉一起混合且置于柏坩鍋中，并在1390。C下熔化1.5小時，然后傾倒入去離子水中以產(chǎn)生粒狀玻璃料。干燥玻璃料，在振動磨中研磨以形成粉劑。通過45微米目篩篩分粉劑。將小于45微米的0.075g粉劑置于50ml模擬體液中。在其表面上形成碳酸鈣磷灰石(HCA)層的能力是已獲承認(rèn)的生物活性材料檢驗標(biāo)準(zhǔn)。通過X射線粉末衍射和傅立葉變換紅外光譜發(fā)現(xiàn)不到6小時玻璃就在其表面上形成HCA層。進(jìn)行相應(yīng)的合成方法以制備如表1中所展示的玻璃1至7，且對這些玻璃的研究證明了碳酸磷灰石(carbonatedapatite)的形成速率隨著鍶取代鈣的增加而增大。顯示在圖1中的浸入到SBF中480分鐘后的玻璃1(無鍶)和7(含鍶)的X射線衍射圖像表明含鍶的玻璃使HCA的形成更顯著。一旦SBF中的所有磷酸鹽都已經(jīng)用于形成HCA,含鍶的玻璃還使碳酸鉤(由'+，標(biāo)記的峰)沉淀。此外，對玻璃l、2、3、5和7的Tris-緩沖液的溶解研究的結(jié)果顯示在圖2中。而且，圖6顯示了在SBF中培育0和480分鐘之間的時間段之后，玻璃7的一系列FTIR光譜。最下面的跡線表示未反應(yīng)的玻璃且在圖6中向上移動，各跡線分別表示反應(yīng)5、15、30、60、120、240和480分鐘的玻璃。隨著時間的變化，觀察到表明HCA層形成的P-O彎曲信號的出現(xiàn)。實(shí)施例3:支架如表1中列出的第12號玻璃的制備將59.35g石英形式的二氧化硅、3.04g五氧化二磷、54.54g碳酸釣、8.86g碳酸鍶和13.99g碳酸鈉、18.24g碳酸鉀、4.88g氧化鋅和2.42g氧化鎂一起混合且置于鉑坩鍋中，并在1440。C下熔化1.5小時，然后傾倒入去離子水中以產(chǎn)生粒狀玻璃料。干燥玻璃料，在振動磨中研磨以形成粉劑。通過45微米目篩篩分粉劑。然后，將粉劑與按體積計50%的約200微米懸浮聚合的聚甲基丙烯酸曱酯粉劑混合并擠壓。通過以3。Cmin"加熱至70(TC并保持10分鐘來燒結(jié)所得到的小球。當(dāng)用X射線檢查時，最終材料是無定形的且由多孔的互連的固體組成。當(dāng)被置于模擬體液中時，發(fā)現(xiàn)在3天內(nèi)小球在其表面上形成HCA。這被圖7證實(shí)了，圖7中展示了在SBF中培育0、0.1、0.3、1、5、7和14天后的玻璃12的一系列FTIR光譜。隨著時間的變化，觀察到表明HCA層形成的P-0彎曲信號的出現(xiàn)。實(shí)施例4:具有匹配Ti6A14V合金的TEC的生物活性玻璃涂層如表1中列出的第29號玻璃的制備將59.35g石英形式的二氧化硅、3.04g五氧化二磷、32.62g碳酸釣、48.15g碳S吏鍶和6.96g碳酸鈉、9.12g碳酸鉀、4.88g氧化鋅和5.84g氧化鎂一起混合且置于鉑坩鍋中，并在1440。C下熔化1.5小時，然后傾倒入去離子水中以產(chǎn)生粒狀玻璃料。干燥玻璃料，然后在振動磨中研磨以形成粉劑。通過45微米目篩篩分粉劑。然后，通過將玻璃粉分散在醇中，使懸浮液涂覆到金屬上，并在無氧的環(huán)境中以S^min-1的加熱速率加熱至800。C來燒結(jié)，然后保持15分鐘，再冷卻回到室溫來制造Ti6A14V上的涂層。當(dāng)置于模擬體液中時，發(fā)現(xiàn)涂層無裂紋且與金屬結(jié)合良好，以及發(fā)現(xiàn)在3天內(nèi)涂層在其表面上形成HCA。這被圖7證實(shí)了，該圖中展示了在SBF中培育1、3、7和14天后的玻璃29的一系列FTIR光語。隨著時間的變化，觀察到表明HCA層形成的P-O彎曲信號的出現(xiàn)。為了確定TEC,小的玻璃料樣品被澆鑄成25mm的棒的形式且使用膨脹儀法測量玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、軟化點(diǎn)和TEC。發(fā)現(xiàn)這些值是591。C、676°C和11xIt)-6K-1。網(wǎng)絡(luò)連接性的計算?？梢愿鶕?jù)Hill,J.Mater.Sci.Letts"15,1122-1125(1996)中提出的方法來計算網(wǎng)絡(luò)連接性，但假設(shè)認(rèn)為磷以單獨(dú)的正磷酸鹽相存在且不作為玻璃網(wǎng)絡(luò)的一部分。實(shí)施例5:細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果制備在表l中列出的l、2、3、5和7號玻璃。在這些玻璃中，0%、2.5%、10%、50%或100%的4丐被鍶取代。這在下面的表2中展示表2:玻璃組合物號數(shù)(參見表1)%SrSi02p2o5CaOSrONa201049.461.0723.08026,3822.549.461.0722.500.5826.381049.461.0720.772.3126.385049.461.0711.5411.5426.38710049.461.070.0023.0826.38細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果在含有10%FBS、1%L-谷氨酰胺(2mM)、1%抗生素/抗真菌劑的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)SAOS-2細(xì)胞(由骨原性肉瘤細(xì)胞系獲得的成骨細(xì)胞)，并在本發(fā)明的含有0%、2.5%、10%、50%或100%鍶的生物活性玻璃上或在用于確定堿性磷酸酶(ALP)活性、礦化和細(xì)胞存活率(MTS4t測)的對照細(xì)胞培養(yǎng)塑料上接種(10,000細(xì)胞/cm2)。在細(xì)胞培養(yǎng)之前，在37°C-5%C02T，在充分補(bǔ)充的DMEM培養(yǎng)基中培育生物活性玻璃一整夜。ALP活性的測定在含有生物活性玻璃的培養(yǎng)基中7天后，按照Ball等人，Biomaterials,2001，22(4):337-347中的描述來測定ALP活性。以隨著時間變化的樣品中每mg的蛋白質(zhì)來計算ALP活性(mM),蛋白質(zhì)通過DC蛋白質(zhì)4企測(Bio-Rad,UK)來測定。與不含鍶相比，當(dāng)在包含2.5%和50%鍶的生物活性玻璃上培養(yǎng)時，觀察到類成骨細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)生了明顯更多的ALP。增大的ALP活性與成骨細(xì)胞分化成成熟的礦化表型有關(guān)。復(fù)合材料泡沫支架上的成骨細(xì)胞的礦化34為了確認(rèn)礦化的活性位點(diǎn)，按照Holy等人，Biomed.Mater.Res.，2000,51(3):376-382中的描述來施用四環(huán)素標(biāo)記。在含有鍶的生物活性玻璃(如上所述)上培養(yǎng)SAOS細(xì)胞27天。然后，在使用熒光顯微鏡固定和分析前，向培養(yǎng)基中添加四環(huán)素(1^M)24小時。在包含2.5%和50%鍶的生物活性玻璃上觀察到增大的礦化作用。這與在這些生物活性玻璃組合物(2.5%和50%)上所觀察到的增大的堿性磷酸酶活性一致。細(xì)胞存活率MTT存活率檢測(按照Gerlier等人，J.Immunol.Meth.94(1-2):57-63，1986中描述的標(biāo)準(zhǔn)檢測法，使用可以從Sigma獲得的試劑(cat.M5655-500MG):溴化噢峻藍(lán)四氮哇(ThiazolylBlueTetrazoliumBromide))顯示出包含鍶的生物活性玻璃顯著刺激了細(xì)胞生長。實(shí)施例6:制造溶膠凝膠法得到的玻璃試驗過程可以通過本領(lǐng)域已知的溶膠凝膠技術(shù)來制備根據(jù)本發(fā)明的玻璃。對US5,074,916中提出的工藝進(jìn)行了改進(jìn)以形成根據(jù)本發(fā)明的玻璃且在下面提供了改進(jìn)的工藝。本發(fā)明的玻璃可以使用溶膠凝膠制備技術(shù)，由烷氧基硅烷，優(yōu)選由四乙基原硅烷(tetraethylorthosilane)("TEOS，，)、對于含磷酸鹽的玻璃，為烷氧基磷酸鹽(alkoxyphosphate),優(yōu)選三乙基磷酸鹽("TEP")、硝酸鍶和任選地，硝酸鉤、硝酸鋅和/或硝酸鎂來制備。下面的化合物用于處理氧化鍶-氧化4丐-硅酸鹽凝膠玻璃98%的TEOS,Si(OC2H5)4和硝酸鍶以及四水合硝酸4丐，Ca(N03)2'4H20,ACS試劑。從快速凈化器(instantpurifier)獲得pH5.5的去離子(DI)水以及將硝酸用作催化劑。向DI水中添加2NHN03且緩慢攪動5分鐘。然后，在30分鐘時間段內(nèi)，添加少量TEOS。保持此混合物1小時以確保完全水解和進(jìn)行縮合。接著，向此混合物中添加硝酸鍶和硝酸鈣并允許其溶解。1小時后，完成傾倒和澆鑄。在室溫下制得溶膠并在特氟隆模具中澆鑄用于凝膠化。在可編程的烘箱中進(jìn)行濕凝膠的老化和干燥。凝膠的老化在60。C下發(fā)35生72小時。在凝膠化時間段之后將模具轉(zhuǎn)移到烘箱中，且對烘箱進(jìn)行編程以便按5°C/min的加熱速率加熱至60°C。通過松開旋蓋以允許氣體蒸發(fā),并用下面的表3中列出的三步計劃表(schedule)加熱凝膠，在相同的廣口瓶中進(jìn)行凝膠的干燥。表3:干燥計劃表步驟溫度('c)持續(xù)時間(小時)梯度rCmin—1)160200.1290240.12130400.1對含有磷酸鹽的玻璃來說，水對TEOS力卩TEP的摩爾比(即，H20/(TEOS+TEP),在下文中為"R比")應(yīng)該保持在3和10之間(優(yōu)選8),以便獲得完全水解、合理的凝膠化時間(1-2天)，合理的老化和干燥時間(2-4天)，以及以便制備較高二氧化硅的組合物的整料。已知R比的范圍有助于制備涂層(在低的R比)、整料(在中間的R比)和粉劑(在高的R比)?；旌喜ＡЫM分(TEOS、硝酸和水)，且雖然最初TEOS和水是不互溶的，但是在10-20分鐘之后，溶液就變得澄清了。在60分鐘后，如果引入了P205,那么將TEP添加到攪拌的溶液中。如果包括硝酸鍶和硝酸鈣、硝酸鋅和/或硝酸鎂的話，那么在混合另外60分鐘后，可以將它們添加。如果氟被引入到凝膠玻璃中，那么在此時間段后，可以添加氟化銨。接著，再攪拌溶液1小時，接著保持靜止?fàn)顟B(tài)20分鐘。在此期間，材料凝聚成溶膠，之后將溶膠引入到容器中用于澆鑄。容器用膠帶密封并置于烘箱中，用于在60。C下凝膠化且老化54小時。隨后，從老化室取出樣品，置于具有活動蓋(loosecover)的玻璃容器中并將容器放入干燥箱中。雖然對粉劑形式而言，嚴(yán)格遵守此計劃表并不是至關(guān)重要的，但是必須嚴(yán)格遵守干燥計劃表以便制造整料。在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，完全可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)整干燥計劃表以適合整料的制造。36將干燥過的凝膠置于石英坩鍋上，用于進(jìn)一步煅燒熱處理。煅燒在加熱爐中進(jìn)行，緩慢流動的干燥氮?dú)馔ㄟ^加熱爐。在熱處理的過程中，氮?dú)庥糜诒苊庠诓缓琍205的組合物中的HCA或混合的碳酸鍶/碳酸4丐的形成和結(jié)晶。示例性的溶膠凝膠法得到的生物活性玻璃組合物詳細(xì)地描述在下面的表4中，其中那些含有鍶的生物活性玻璃組合物是根據(jù)本發(fā)明的玻璃。表4:溶膠凝膠玻璃組合物(摩爾百分?jǐn)?shù)表示的值)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>采用SBF檢測法測試表4中顯示的玻璃43和44的生物活性。8小時后，通過X射線衍射監(jiān)測HCA層的形成?；旌系腃a/Sr玻璃(玻璃44)顯示出比玻璃43更高的生物活性，產(chǎn)生更多的磷灰石。通過X射線衍射，在約32的2e處觀察到了向下偏移的、雙峰衍射峰，這是由于在表面上形成混合的Ca/Sr磷灰石。對玻璃43還進(jìn)行了溶解研究。Tris-緩沖液和SBF的溶解檢測結(jié)果顯示在圖9和圖10中。這些檢測證實(shí)了非常迅速的釋放動力學(xué)以及支持在玻璃表面上形成混合的Ca/Sr磷灰石，這與所觀察到的X射線衍射數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例7:單層涂層的制備使用熔融淬火技術(shù)制備上面的表l中顯示的玻璃28至32。通過以1:10的重量比將制備成具有<38微米的粒度且5-6微米的平均粒度的玻璃與含有1%的分子量50,000至100,000的聚曱基丙烯酸曱酯的氯仿混合，將玻璃涂覆到Ti6A14V合金薄片上(以作為用于如Ti6A14V髖植入物的模型)。將合金薄片(或假體的股骨柄(femoralstem))浸沒在氯仿玻璃懸浮液中、緩慢拉出、以及蒸發(fā)掉氯仿。接著，以2°(:1^11-1至60°(:1^11-1,將薄片(或假體)加熱至750。C，保持30分鐘，在冷卻至室溫之前在真空下燒結(jié)。被涂覆的薄片在50微米和300微米之間的厚度的浸沒區(qū)域上具有有光澤的生物活性涂層。當(dāng)置于模擬體液中時，在3天內(nèi)，觀察到涂層使碳酸羥基磷灰石層沉積。此技術(shù)可以應(yīng)用于諸如A1203和氧化鋯的其他合金和陶瓷。實(shí)施例8:用于Ti6A14V的雙層涂層的制備要求最佳的生物活性以促進(jìn)骨性結(jié)合。然而，還期望Ti6A14V在體內(nèi)很長時間段后仍保持被涂覆。為此，期望具有反應(yīng)性非常低的底層玻璃層和反應(yīng)性較高的頂部涂層。在本文中，反應(yīng)性較低的玻璃具有較低的生物活性和較高的化學(xué)穩(wěn)定性。而反應(yīng)性較高的玻璃具有較高的生物活性和較低的化學(xué)穩(wěn)定性?？梢园聪旅娓攀龅膬刹椒▉碇苽溥@種涂層。通過以1:10的重量比將具有<38微米的粒度且5-6微米的平均粒度的耳又自下面的表5中的玻璃(不是本發(fā)明的生物活性玻璃)與含有1%的分子量50,000至100,000的聚曱基丙烯酸曱酯的氯仿混合，將該玻璃涂覆到Ti6A14V合金髖植入物上。將假體的股骨柄浸沒在氯仿玻璃懸浮液中、緩慢拉出、以及蒸發(fā)掉氯仿。表5:(以摩爾百分?jǐn)?shù)表示的組合物)玻璃Si02P205CaONa20K20MgO161.342.5513.5510.011.7910.56268,402.5610.934.786.786.57367.402.5611.934.786.786.57用取自上面的表1中的另一種玻璃重復(fù)此工藝。接著，以2。Cmin"至GO'Cmin-1,將假體加熱至750。C，保持30分鐘，在冷卻至室溫之前在真空下燒結(jié)。被涂覆的假體在50微米和300微米之間的厚度的浸沒區(qū)域上具有有光澤的生物活性涂層。實(shí)施例9:用于鈷M金的雙層涂層的制備38鈷鉻合金上的雙層涂層是特別期望的，這是因為來自保護(hù)氧化物層的鈷、鎳和鉻的氧化物大量溶解入玻璃中，其可以從玻璃中釋放。為此，優(yōu)選化學(xué)穩(wěn)定的底層涂層玻璃組合物。通過以1:10的重量比將具有<38微米的粒度且5-6孩i米的平均粒度的取自表6中的組合物的玻璃(不是本發(fā)明的生物活性玻璃)與含有1%的分子量50,000至100,000的聚曱基丙烯酸曱酯的氯仿混合，將該玻璃涂覆到鈷鉻合金髖植入物上。將假體的股骨柄浸沒在氯仿玻璃懸浮液中、緩慢拉出、以及蒸發(fā)掉氯仿。表6:(以摩爾百分?jǐn)?shù)表示的組合物)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>接著，用具有取自表7的組合物的生物活性玻璃來重復(fù)此工藝。表7:(以摩爾百分?jǐn)?shù)表示的組合物)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>權(quán)利要求1.一種生物活性玻璃，其包括Sr和SiO2。2.如權(quán)利要求1所述的生物活性玻璃，其中以SrO提供所述Sr,且SrO的摩爾百分?jǐn)?shù)是0.2%至45%。3.如權(quán)利要求1或2所述的生物活性玻璃，其還包括Na、K、Ca、P20s、Mg、Zn、B203、F或Ag中的一種或多種源。4.如權(quán)利要求3所述的生物活性玻璃，其中以CaF2、SrF2、MgF2、NaF或KF中的一種或多種提供所述F,且CaF2、SrF2、MgF2、NaF或KF的總摩爾百分?jǐn)?shù)是0%至50%。5.如權(quán)利要求3至4中任一項所述的生物活性玻璃，其包含0%-30%總摩爾百分?jǐn)?shù)的Na離子源和/或K離子源。6.如權(quán)利要求3至5中任一項所述的生物活性玻璃，其包含0%至50%摩爾百分?jǐn)?shù)的CaO。7.如權(quán)利要求3至6中任一項所述的生物活性玻璃，其包含0%至14%摩爾百分?jǐn)?shù)的P20s。8.如權(quán)利要求3至7中任一項所述的生物活性玻璃，其包含0%至40%摩爾百分?jǐn)?shù)的MgO。9.如權(quán)利要求3至8中任一項所述的生物活性玻璃，其包含0%至10%摩爾百分?jǐn)?shù)的ZnO。10.如權(quán)利要求1至9中任一項所述的生物活性玻璃，其包含0%至15%摩爾百分?jǐn)?shù)的8203。11.如前述任一項權(quán)利要求所述的生物活性玻璃，其中所述生物活性玻璃是熔融法得到的生物活性玻璃。12.如權(quán)利要求11所述的生物活性玻璃，其中所述Si02的摩爾百分?jǐn)?shù)是30%至60%。13.如權(quán)利要求11或12所述的生物活性玻璃，其中Si02、P205和B203的總摩爾百分?jǐn)?shù)不超過60%。14.如權(quán)利要求11至13中任一項所述的生物活性玻璃，其中SrO、CaO、MgO、Na20和K20的總摩爾百分?jǐn)?shù)是40o/o至600/0。15.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的生物活性玻璃，其中所述生物活性玻璃是溶膠凝膠法得到的生物活性玻璃。16.如權(quán)利要求15所述的生物活性玻璃，其中所述Si02的摩爾百分?jǐn)?shù)是50%至95%。17.如前述任一項權(quán)利要求所述的生物活性玻璃，其中所述生物活性玻璃是顆粒態(tài)、以纖維被提供或其包括諸如圓片或整料的固體。18.—種用于制造如權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃的工藝，所述工藝包括將Sr和Si02以及任選地，Na、K、Ca、P205、Mg、Zn、B203、F或Ag中的一種或多種混合。19.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃，其用于預(yù)防和/或治療組織損傷。20.如權(quán)利要求19所述的生物活性玻璃，其中所述組織是骨組織或牙組織。21.如權(quán)利要求19或20所述的生物活性玻璃，其中所述預(yù)防和/或治療包括增大碳酸羥基磷灰石沉積的速率。22.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃，其用作骨替代物。23.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃，其用于伸展骨自體移植物。24.如權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃，其用于預(yù)防和/或治療牙周疾病、蛀牙、脫礦質(zhì)牙齒、牙齒過敏、推體成形術(shù)、骨折斷。25.—種涂層，其包括如權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃。26.如權(quán)利要求25所述的涂層，其中所述涂層包括兩層或更多層，且至少一層包括根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃。27.—種植入物，其涂覆有如權(quán)利要求25或26所述的涂層。28.如權(quán)利要求27所述的植入物，其用于關(guān)節(jié)置換術(shù)。29.—種生物活性的多孔支架，其包括如權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃。30.如權(quán)利要求29所述的生物活性的多孔支架，其用于組織工程。31.—種組合物，其包括如權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃。32.如權(quán)利要求31所述的組合物，其用于預(yù)防和/或治療組織損傷。33.如權(quán)利要求31或32所述的組合物，其中所述組合物是骨粘固劑、牙科復(fù)合材料、可降解聚合物、生物活性的多孔支架、牙膏、除臭劑、骨替代物、粉劑、填充生物活性玻璃的丙烯酸、填充生物活性玻璃的聚丙交酯、填充生物活性玻璃的BisGMA或牙科復(fù)合材料、生物活性玻璃顆?；驘Y(jié)的生物活性玻璃。34.—種預(yù)防和/或治療組織損傷的方法，其包括將權(quán)利要求1至17中任一項所述的生物活性玻璃施用至需要其的患者。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述組織包括骨組織或牙組織。36.如權(quán)利要求34或35所述的方法，其中所述生物活性玻璃的施用是腸胃外的、口服的或局部的。37.如權(quán)利要求34至36中任一項所述的方法，其用于治療骨折斷、齲齒、牙周疾病、過每丈性牙齒、脫礦質(zhì)牙齒。38.—種生物活性玻璃，其基本上如本文參考一個或多個實(shí)施例和/或附圖所描述的。39.—種工藝，其基本上如本文參考一個或多個實(shí)施例和/或附圖所描述的。40.—種涂層、植入物或生物活性的多孔支架，其基本上如本文參考一個或多個實(shí)施例和/或附圖所描述的。41.一種組合物，其基本上如本文參考一個或多個實(shí)施例和/或附圖所描述的。42.—種方法，其基本上如本文參考一個或多個實(shí)施例和/或附圖所描述的。全文摘要本發(fā)明涉及包括鍶和二氧化硅的生物活性玻璃、用于制造所述生物活性玻璃的工藝以及所述生物活性玻璃在醫(yī)學(xué)上的用途。文檔編號C03C3/115GK101500622SQ200780029345公開日2009年8月5日申請日期2007年6月15日優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日發(fā)明者羅伯特·格雷厄姆·希爾,莫利·莫拉格·史蒂文斯申請人:帝國創(chuàng)新有限公司