專利名稱：紫外線照射吸收防曬金屬復(fù)合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防曬復(fù)合物的制備方法，尤其是涉及具有增強(qiáng)的紫外線照射(UVA)吸收的防曬金屬復(fù)合物。這些復(fù)合物含有與陽離子種類最好是金屬陽離子復(fù)合的二苯甲酰甲烷UVA吸收防曬物質(zhì)。這些復(fù)合物用于保護(hù)皮膚，以防紫外線照射所造成的有害作用。本發(fā)明還涉及包含這些復(fù)合物的組合物的制備方法。
許多文獻(xiàn)證明陽光對皮膚有損害作用。長期的曝露在陽光下所表現(xiàn)出的主要的短期危害是紅疹(即曬斑)。290-320納米波長紫外線照射范圍被定義為“UVB”波長范圍，是導(dǎo)致紅疹的首要原因。320-400納米波長紫外線照射范圍被定義為“UVA”波長范圍，也產(chǎn)生紅疹。
除了紅疹的短期危害之外，還有長期危害，這種危害是與UV照射曝露有關(guān)。這些長期危害的表現(xiàn)之一是皮膚表面的惡性變化。對許多流行病的研究表明了陽光曝露和人體皮癌之間有很大的關(guān)系。
紫外線照射的另一種長期危害是皮膚的早衰。這種狀況的特點(diǎn)是起皺紋和皮膚的變黃，隨之的其它物理變化例如起裂，毛細(xì)管擴(kuò)張(蛛狀痣管)，日光角化病(瘤)，瘀斑(皮下出血損害)，以及喪失彈性(松垂)。在DeSimone，“Sunscreen and Suntan Products”，Handbook of Nonprescription Drugs，7th，Ed.，Chapter 26，PP.499-511(American Pharmaceutical Association，Washington，D.C.;1982);Grove and Forbes，“A Method for Evaluating the Photopr-otection Action of Sunscreen Agents Against UV-A Radiation”，International Journal of Cosmetic Science，4，PP.15-24(1982);和1983年6月7日出版的DePolo的美國專利US4387089中更充分地公開了與曝露于UVA和UVB波長照射有關(guān)的有害影響，所有的這些文獻(xiàn)引入本文作為參考。
防曬劑和物理防曬物質(zhì)是從市場上可以得到的，以避免皮膚受到UV輻射。物理防曬物質(zhì)可散射，反射和吸收外線照射。參見Sayre，R.M.等人，“Physical Sunscreens”，J.Soc.Cosmet，Chem.，，vol.41，no.2，PP.103-109(1990)。物理防曬物質(zhì)的例子包括二氧化鈦和氧化鋅?？墒牵懈吆康倪@些外加劑的組合物是不透光的，一般在顏色上是不令人滿意的，并且被看作為剛好不適用于鼻子的以上部分或耳朵上。另外，這些外加劑對于擦凈或擦掉很敏感，以造成幾乎沒有保護(hù)作用。
相反，防曬劑是通過化學(xué)手段發(fā)揮其作用的，即它們吸收紫外線照射，使之不能滲入到皮膚內(nèi)。使用防曬劑存在幾個(gè)問題。例如，它們必須在曝露的當(dāng)時(shí)在皮膚的表面上是有效的。防曬劑是預(yù)防性的，它們必須在陽光下才起到預(yù)防作用。為了達(dá)到更好的效果，防曬劑在皮膚上必須形成一層連續(xù)的均勻的膜。在皮膚的表面上提供這樣的一層膜是非常困難的。
大部分市售的防曬劑主要是UVB吸收劑。眾所周知許多UVA吸收劑主要受到二苯酮和二苯甲酰甲烷的限制。1984年12月18日出版的Welters等人的美國專利US4489057，和1983年6月7日出版的DePolo的美國專利US4387089中公開了二苯甲酰甲烷防曬劑，這兩篇專利引入本文作為參考。
本發(fā)明中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)二苯甲酰甲烷發(fā)色團(tuán)與某些陽離子種類如金屬陽離子復(fù)合時(shí)其UVA的吸收被極大地增強(qiáng)。因此，制備對于皮膚不受UV輻射損害作用的具有增強(qiáng)UVA吸收的防曬劑是可能的。
于是，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有增強(qiáng)UVA吸收作用的防曬劑復(fù)合物的制備方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有增強(qiáng)UVA吸收作用的防曬金 屬復(fù)合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有防曬金屬復(fù)合物的有關(guān)防曬組合物的制備方法。
本發(fā)明的這些和其它目的通過以下的詳細(xì)描述將變得更清楚。
本發(fā)明涉及防曬復(fù)合物的制備方法。該方法包括將通式為
的防曬化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c鹽化合，其中A是選自H，-OR或NR2(每個(gè)R任意地為H，具有1-20個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基)，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-約8的整數(shù))的取代基;B是選自H，具有1-約20個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，(CH2CH2O)q-H，或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-約8的整數(shù))的取代基;所述的鹽為選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀、銨、取代的銨，和其混合物的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這些復(fù)合物的組合物的制備方法，以及對于受到紫外線照射作用的人的皮膚或低級動(dòng)物的皮膚提供增強(qiáng)保護(hù)的方法。
本文中所使用的所有百分比和比率均為重量百分比，所有的測定是在25℃下進(jìn)行的，除非文中另作說明。
防曬復(fù)合物本發(fā)明中所用的防曬金屬復(fù)合物為具有通用結(jié)構(gòu)的那些物質(zhì)(S)m(M)n(L)p(S)m代表二苯甲酰甲烷防曬部分，其中m表示在復(fù)合物中存在的部分?jǐn)?shù)目。
(M)n代表陽離子種類如金屬，或者銨或取代的銨，其中n表示在復(fù)合物中存在的種類的數(shù)目。
(L)p代表一個(gè)配位體，它在復(fù)合物中是任選的，其中p表示在復(fù)合物中存在的配位體的數(shù)目。
本發(fā)明的防曬金屬復(fù)合物最好只是弱的或者完全不吸收可見波長范圍(即約400納米以上)的光。因此，該復(fù)合物或?yàn)榈?如淡黃或奶油色)或者基本上為白色。對于化妝的原因這是人們所期望的。因而該防曬金屬復(fù)合物對于約400納米以上的任何波長所具有的∈最好不超過約500，更優(yōu)選的該∈對于約400納米以上的任何波長基本上為零。
(S)m防曬部分含有本發(fā)明防曬復(fù)合物的防曬部分為那些包含二苯甲酰甲烷發(fā)色團(tuán)的物質(zhì)。該發(fā)色團(tuán)的特點(diǎn)在于有效的強(qiáng)吸收UVA范圍內(nèi)的照射。含本發(fā)明復(fù)合物的這些二苯甲酰甲烷防曬部分已經(jīng)充分地公開在美國專利US4489057和US4387089中，引入本文作為參考。
在本發(fā)明的防曬復(fù)合物中，m表示了存在的防曬部分的數(shù)目，其中m為選自1到8的整數(shù)，優(yōu)選的m為選自1到4的整數(shù)，更優(yōu)選的m為選自1到3的整數(shù)，最優(yōu)選的m為2。此外，我們了解到本發(fā)明的復(fù)合物可以作為不同種類的混合物存在，其中的m值是變化的。于是，可以獲得一種復(fù)合物，其中的平均m值為存在種類的m值的非整數(shù)平均。
在本發(fā)明的防曬化合物中使用的UVA吸收二苯甲酰甲烷防曬部分的例子包括以下通用結(jié)構(gòu)式的那些
在上面的結(jié)構(gòu)式中，A為位于芳香環(huán)上的選自H、-OR或-NR2(每個(gè)R分別為H、具有約1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基)、(CH2CH2O)O)q-H、或(CH2CH(CH3)Oq-H(其中q為1-約8的整數(shù))的變化位置的取代基;B為位于芳香環(huán)上的選自H、具有約1-約20個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基、(CH2CH2O)q-H、或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為約1-約8的整數(shù))的變化位置的取代基。在本發(fā)明中，A優(yōu)選的為仲-OCH3，B為仲叔丁基，即4，4′-甲氧-叔-丁基二苯甲酰甲烷(CTFA采用的名稱丁基二苯甲酰甲烷，它是市售的，取自Givaudan商標(biāo)為ParsolR1789)，或者A為H，B為仲異丙基，即4-異丙基二苯甲酰甲烷(CTFA采用的名稱異丙基二苯甲酰甲烷，它是市售的，取自Merck商標(biāo)為EusolexR8020)。
在防曬部分，雖然將二苯甲酰甲烷發(fā)色團(tuán)表示為1，3-二酮，但也應(yīng)該清楚，這種表示決不是將功能團(tuán)如烯醇形的其它互變形式排除在外。因此，無論所表示的1，3-二酮的形式，應(yīng)該懂得還應(yīng)該設(shè)想到所有合適的烯醇互變體并且被包括在內(nèi)。二苯甲酰甲烷發(fā)色團(tuán)的這些互變的烯醇形式可由以下互變結(jié)構(gòu)表示
此外，還了解到二苯甲酰甲烷發(fā)色團(tuán)可失去一個(gè)氫原子以形成相應(yīng)的陰離子種類。這種現(xiàn)象大概是較高的pH值(即堿性pH值)和當(dāng)將二苯甲酰甲烷發(fā)色團(tuán)與陽離子種類如金屬復(fù)合時(shí)造成的。因此，無論所表示的1，3-二酮的形式，應(yīng)該明白還應(yīng)設(shè)想到陰離子的形式并且被包括在內(nèi)。這些陰離子形式的二苯甲酰甲烷發(fā)色團(tuán)可由以下共振結(jié)構(gòu)表示
本文所用的術(shù)語“摩爾吸收值”是分子吸收指定波長紫外線的能力的定量測定。將摩爾吸收值表示的指定波長的光處的摩爾吸收系數(shù)(本文用“∈”代表，它的單位為升/摩爾·厘米)，用公式∈＝ (A)/(lc) 計(jì)算，其中“l(fā)”為光通過吸收介質(zhì)的光程長度(厘米);“c”為發(fā)色團(tuán)分子的濃度(每升摩爾數(shù));“A”為“吸收率”。吸收率是由指定波長的光在通過含有發(fā)色團(tuán)分子前后所觀測到的強(qiáng)度差異計(jì)算的。因此，吸收率由公式A＝log10(Io)/(I) 計(jì)算，其中“Io”為在吸收路徑上指定波長的入射輻射強(qiáng)度;“I”為通過吸收路徑的相同指定波長的透射輻射強(qiáng)度。
在現(xiàn)有技術(shù)中，指定波長的光的摩爾吸收值的計(jì)算是眾所周知的，在Atlas of Spectral Data and Physical Constants for Organic Compounds，2nd Ed.，Vol.I，PP.399-408(Grasselli and Ritchey，Editors;CRC Press，Inc.，Cleveland，Ohio，1975)中作了詳細(xì)的指導(dǎo)，這里引入本文作為參考。用強(qiáng)度測定計(jì)算摩爾吸收值的測定方法在現(xiàn)有技術(shù)中也是眾所周知的(如Varion DMS-100，Beckman DU-7，和Philips PU8800)。在以下的實(shí)施例中提供了表示本發(fā)明化合物的摩爾吸收值。
本文所用的術(shù)語“吸收最大值”意指在含發(fā)色團(tuán)分子直接相對于吸收最大波長附近的波長具有最大摩爾吸收值的輻射波長。因此，在典型的UV照射吸收光譜中，吸收最大值作為由測量儀測定UV吸收得到的光譜圖的一個(gè)峰容易地被識別。在下文的實(shí)施例中，用吸收最大值(文中用λmax表示)代表本發(fā)明的防曬化合物。
(M)n本發(fā)明的防曬復(fù)合物含有陽離子種類，優(yōu)選的為金屬，或者銨或者取代的銨，用通用結(jié)構(gòu)式(M)n表示。用于本發(fā)明復(fù)合物的金屬陽離子的例子包括堿金屬(如鈉和鉀)，堿土金屬(如鈣和鎂)，過渡金屬和重金屬(如鋁和鍶)。優(yōu)選的用于本發(fā)明的復(fù)合物中的金屬選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀和其混合物。任何價(jià)態(tài)和這些價(jià)態(tài)的化合(即，例如某些金屬陽離子是一種陽離子的允許價(jià)態(tài)，而某些金屬陽離子是另一種金屬陽離子的允許價(jià)態(tài)等等)的這些金屬陽離子都是適用的。
另外，本發(fā)明的防曬復(fù)合物還可以含有具有其它陽離子種類如銨，取代的銨(如單-，二-，三-和四-烷基和烷氧基取代的)，和二胺陽離子(如四烷基和烷氧基取代的乙烯二胺)的復(fù)合物。
在本發(fā)明的防曬復(fù)合物中，優(yōu)選的陽離子種類為選自鋁、鈦、銅、鐵和鋅的金屬。
在本發(fā)明的防曬復(fù)合物中，價(jià)態(tài)為3+的鋁離子是最優(yōu)選的。
在本發(fā)明的防曬復(fù)合物中，復(fù)合物中存在的M種類的數(shù)目用n表示，其中n是選自1到4的整數(shù)，優(yōu)選的n為選自1到3的整數(shù)，更優(yōu)選的n為選自1和2的整數(shù)，最優(yōu)選的n為1。此外，我們了解到本發(fā)明的復(fù)合物可以作為具有不同n值的不同種類的混合物存在。于是，可能獲得一種復(fù)合物，其中平均n值為存在種類n值的非整數(shù)重量的平均。
在本發(fā)明的組合物中，M種類可由任何合適的源衍生。例如，當(dāng)復(fù)合物的M種類為金屬陽離子時(shí)，該陽離子可由各種各樣的鹽衍生。鹽的例子包括金屬氧化物，氫氧化物，氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，醇鹽(如異丙醇鹽)硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，亞硫酸鹽，亞硝酸鹽，硼酸鹽，氯酸鹽，溴酸鹽，高氯酸鹽，高溴酸鹽，二磷酸鹽，聚磷酸鹽，硫氰酸鹽，羧酸鹽(優(yōu)選的，脂酸鹽和硬脂酸鹽)，及其混合物。另外，當(dāng)M種類為銨或取代的銨時(shí)，該銨或取代的銨種類可以是由各種各樣的銨和取代的銨源如鹽(例如氯化物，溴化物，氫氧化物及其類似物質(zhì))衍生的。
對于本發(fā)明的組合物，優(yōu)選的陽離子種類的源包括單脂酸鋁，二脂酸鋁，硬脂酸鋁，及其混合物。特別優(yōu)選的是單脂酸鋁。
(L)p配位體本發(fā)明的防曬復(fù)合物任選地含有一種用通用結(jié)構(gòu)式(L)p表示的有機(jī)或無機(jī)配位體。在本發(fā)明的復(fù)合物中，中性和陰性的配位體都是適用的。適用的有機(jī)配位體包括(但不是限制)那些選自羧酸，二羧酸，和聚羧酸和其陰離子;胺，二胺，和聚胺;醇，二醇，和多元醇和其陰離子;醇酸，二硫醇，和多硫醇和其陰離子;氨基酸和其陰離子;任何其它藥物可接受的有機(jī)配位體，和其混合物。適用的無機(jī)配位體包括(但不是限制)水和氫氧根陰離子，鹵素(如氟，氯，溴和碘)，碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，亞硫酸鹽，亞硝酸鹽，硼酸鹽，氯酸鹽，溴酸鹽，高氯酸鹽，高溴酸鹽，二磷酸鹽，多磷酸鹽，硫氰酸鹽，任何其它藥物可接受的無機(jī)配位體，以及其混合物。本文所用的術(shù)語“藥物可接受的”有機(jī)和無機(jī)配位體指的是從毒性觀點(diǎn)出發(fā)為可接受的有機(jī)和無機(jī)配位體。
對于本發(fā)明的防曬復(fù)合物，配位體選自水、氫氧根陰離了，和具有約2-約22個(gè)碳原子的羧酸，以及它們的陰離子是優(yōu)選的。另一類優(yōu)選的配位體包括乙醇鹽和異丙醇鹽。特別優(yōu)選的羧酸和其陰離子中之一是乙酸和乙酸陰離子。辛酸和辛酸陰離子，和硬酯酸和硬酯酸陰離子。
在本發(fā)明的防曬復(fù)合物中，用P表示復(fù)合物中存在的配位體的數(shù)目，其中P為選自0到4的整數(shù)，優(yōu)選的選自0到3的整數(shù)，更優(yōu)選的P為選自0到2的整數(shù)，更為優(yōu)選的P為選自0到1的整數(shù)，最優(yōu)選的P為0。另外，我們了解到本發(fā)明的復(fù)合物可作為具有不同P值的不同種類的混合物存在。于是，可能獲得一種復(fù)合物，其中平均P值為存在種類的P值的非整數(shù)重量平均值。
本發(fā)明的防曬金屬復(fù)合物的優(yōu)選的例子包括，例如4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷的鋁(Ⅲ)復(fù)合物;
4-異丙基二苯甲酰甲烷的鋁(Ⅲ)復(fù)合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷的鐵(Ⅲ)復(fù)合物;
4-異丙基二苯甲酰甲烷的鐵(Ⅲ)復(fù)合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷的銅(Ⅱ)復(fù)合物;
4-異丙基二苯甲酰甲烷的銅(Ⅱ)復(fù)合物;
4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷的鈦(Ⅳ)復(fù)合物;
4-異丙基二苯甲酰甲烷的鈦(Ⅳ)復(fù)合物;以及其混合物。
防曬復(fù)合物的制備本發(fā)明的防曬金屬復(fù)合物可按以下實(shí)施例所描述的方法制備。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，隨后可直接地將這些復(fù)合物配制到所需的載體中。另外，在將這些防曬復(fù)合物配制到所需的載體中之前，它們是被分離的。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，可在所需的載體中直接地制備。
一般，通過將防曬化合物和金屬鹽在合適的溶劑中化合制備防曬金屬復(fù)合物，合適的溶劑選自水、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔-丁基醚、C1-C6醇、二醇、三醇、C12-15醇苯甲酸酯、二甲基異山梨糖醇酐、氯化溶劑(如二氯甲烷)、異癸基新戊烷酯、二異丙基己二酸、和其混合物。優(yōu)選的溶劑包括水、丙酮、乙醇、和其混合物。優(yōu)選的金屬鹽包括選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀、和其混合物的那些鹽。最優(yōu)選的金屬鹽為鋁、鈦、銅、鐵、鋅和其混合物。特別優(yōu)選的是鋁鹽，選自乙酸鋁、二乙酸鋁、硬酯酸鋁、二硬酯酸鋁、辛酸鋁、乙醇鋁、異丙醇鋁、和其混合物是更優(yōu)選的，最優(yōu)選的是單乙酸鋁?？梢允褂昧硪活愪@和取代的氯化銨，溴化銨和氫氧化銨。
另外，為了易于溶解防曬化合物，至少可加入一種等量的堿。優(yōu)選的，在加入金屬鹽之前將防曬化合物和堿在溶劑系統(tǒng)中預(yù)先反應(yīng)。優(yōu)選的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化銨，碳酸氫鈉，碳酸鈉，和其混合物。如果需要的話，還可將溶劑加熱到其沸點(diǎn)。分離防曬金屬復(fù)合物并提純，這最好通過過濾，洗滌，干燥，和濾液的蒸發(fā)完成。復(fù)合物還可通過合適的溶劑的再結(jié)晶進(jìn)一步的提純。以下所給出的例子代表了防曬金屬復(fù)合物和含有該復(fù)合物的組合物的制備過程。
含防曬金屬復(fù)合物的組合物可將本發(fā)明的一種或多種防曬復(fù)合物摻入到各種載體中，載體包括藥物和化妝品載體，顏料，涂料，聚合物基質(zhì)，纖維基質(zhì)及其類似物。優(yōu)選的，將復(fù)合物摻入到藥物和化妝品載體中。
本發(fā)明防曬金屬復(fù)合物的含量一般為本發(fā)明防曬組合物重量的約0.1%-約30%，優(yōu)選的約為1%-約20%，最優(yōu)選的約為5%-約15%。本發(fā)明的組合物可含有以下這些組分。
藥物可接受的載體本發(fā)明的組合物可含有一種安全和有效量的局部藥物可接受的載體或可改變成不同形式的稀釋劑?！鞍踩陀行А笔侵钙淞孔阋云鸬阶鳛榉罆窠饘購?fù)合物和任何其它組分的適當(dāng)?shù)馁x形劑作用，但這個(gè)用量還不引起任何副作用或皮膚反應(yīng)?！八幬锟山邮艿摹笔侵篙d體適于局部應(yīng)用到皮膚上而不造成任何不幸的安全性或毒性關(guān)系。換句話說，這些載體對人和低級動(dòng)物是適用的。局部載體的形式可以是一種乳劑，包括(但不是限制)水包油型，油包水型，水包油包水型和硅酮包水包油型乳狀液。這些乳劑可有一個(gè)很寬范圍的粘度，包括稀的洗劑(該洗劑還可適用于噴霧或氣溶膠供給)，似乳油洗劑，淡乳油，深乳油，及其類似物。其它合適的局部載體包括無水液體溶劑如油和乙醇;含水基單相液體溶劑(如氫化乙醇溶劑系);無水固體和半固體(如凝膠和粘著劑);和含水基凝膠和奶油凍系。用于本發(fā)明的局部載體系的例子在以下的四篇文獻(xiàn)中作了描述，將它們?nèi)恳氡疚淖鳛閰⒖肌癝un Products Formulary”Cosmetics & Toiletries，vol.105，PP.122-139(December 1990);“Sun Products Formulary”，Cosmetics & Toiletries，vol.102，PP.117-136(March1987);1990年10月2日出版的Figueroa等人的美國專利US4960764;和1981年3月3日出版的Fukuda等人的美國專利US4254105。
藥物可接受的局部載體的總含量一般為本發(fā)明的防曬組合物重量的約0.1%-約99.8%，優(yōu)選的約為88%-約99%，最優(yōu)選的約為85%-約95%。
本發(fā)明組合物的優(yōu)選的局部載體為一種水包油型乳劑。這里水包油型乳劑組合物的PH值最好為約3.5-約9。分散油相物質(zhì)的平均顆粒尺寸可以介于約1-10微米之間，且約75%以上的顆粒小于12微米。
附助防曬劑各種各樣的一種或多種附助防曬劑適用于本發(fā)明。Segain等人在ChapterⅧ，189頁et seq.，ofCosmetics Science andTechnology中公開了適當(dāng)數(shù)量的外加劑。特別合適的防曬劑包括(但不是限制)例如乙基己基-對-甲氧基肉桂酸酯(由Givaudan Corporation作為Parsol MCX購得)，對氨基苯甲酸，及其鹽和其衍生物(乙基，異丁基，丙三醇酯);對-二甲基氨基苯甲酸;2-乙基己基N，N-二甲基氨苯甲酸酯;對-甲氧基肉桂酸二乙醇胺鹽(由Bernel化學(xué)公司作為Bernel Hydro購得);氨茴酸酯(即，鄰-氨基苯甲酸酯;甲基，辛基，戊基，
基-，苯基，芐基，苯乙基，里哪基，萜品基，和環(huán)己烯基酯)，水楊酸酯(辛基，戊基，苯基，芐基，
基，丙三基，和二丙二醇基酯);肉桂酸衍生物(
基和芐基酯，苯基肉桂腈;丁基肉桂酰丙酮酸酯);二羥基肉桂酸衍生物(繖形酮，甲基繖形酮，甲基乙?？櫺瓮?;三羥基肉桂酸衍生物(七葉亭，甲基七葉亭，瑞香素，和葡粘苷，七葉苷和瑞香苷);碳?xì)浠衔?二苯基丁二烯，芪);二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯;二苯基苯并咪唑-5-磺酸和其鹽;萘酚磺酸鹽(2-萘酚3，6-二磺酸鈉鹽和2-萘酚-6，8-二磺酸鈉鹽);二羥基萘甲酸和其鹽;鄰和對羥基聯(lián)苯二磺酸酯;香豆素衍生物(7-羥基，7-甲基，3-苯基);二唑(2-乙酰-3-溴吲唑，苯基苯并惡唑，甲基萘惡唑，各種芳基苯并噻唑);奎寧鹽(硫酸氫鹽，硫酸鹽，氯酸鹽，油酸鹽，和單寧酸鹽);喹啉衍生物(8-羥基喹啉鹽，2-苯基喹啉);羥基或甲氧基取代的二苯酮;尿酸和vilouric酸;單寧酸和其衍生物(如六乙酯);(丁基卡必基)(6-丙基胡椒基?；?酯;氫醌;二苯酮(羥苯，磺異苯酮(su-lisob-enzone)，二氧苯酮，苯并間苯二酚，2，2′，4，4′-四羥基二苯酮，2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯酮，辛苯酮，4-異丙基二苯甲酰甲烷;丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，氰雙苯丙烯酸辛酯(Octocrylene);4-異丙基苯甲酰甲烷;和樟腦衍生物和如甲基亞芐基或亞芐基樟腦;三乙醇胺水楊酸酯;和其混合物。其它的防曬劑包括固態(tài)的物理防曬物質(zhì)如二氧化鈦(降低顆粒體積的二氧化鈦，0.03微米，0.035微米，0.050微米，和其它合適的尺寸)，氧化鋅，二氧化硅，氧化鐵和類似物質(zhì)。理論上沒有限定，據(jù)信這些無機(jī)材料所提供的防曬益處是通過反射，散射和吸收UV，可見的和紅外輻射。
其它有用的防曬劑是那些具有以相同的分子都可UVA和UVB吸收發(fā)色團(tuán)的物質(zhì)，它們在美國專利US5041282，US4999186和US4937370以及歐洲專利申請416837中作了描述，這里引入本文作為參考。
一般，附助防曬劑的用量為組合物的約0-約20%，優(yōu)選的約為0.5-約10%。存在的量將取決于所選擇的防曬劑和所要求的日光保護(hù)因子(SPF)而定。SPF普遍地用于測定防曬劑抗紅疹的光化保護(hù)。參見Federal Register，vol.43，No.166，PP.38206-38269，1978年8月25日。
除了這些防曬劑之外，組合物還可含有一種或多種人造鞣組分例如二羥基丙酮，酪氨酸，氨基酸，和氨基酸衍生物。一般可將人造鞣組分摻入到本發(fā)明的組合物中，其摻量為約0.1-10%，優(yōu)選的約為0.1%-5%。
增稠劑本發(fā)明的組合物的其它任選組分為增稠劑。可使用的這類增稠劑的例子包括(但不是限制)黃原膠、鎂鋁酸酸鹽、瓜耳膠、陽離子瓜耳膠、Rhamsan膠(由kelco化學(xué)公司購得)、海草灰、藻酸銨和藻酸銨鹽、淀粉和淀粉衍生物、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、綠土增稠劑如鋰蒙脫石和膨潤土、鈉鎂硅酸鹽和其混合物。在Lochhead，R.Y.，“Encyclopedia of Polymers and Thickeners”，Cosmetic & Toiletries，Vol.103，no.12，PP.99-129(1988);Meer，G.“Natural Gum Polymers as Ingredie-nts in Cosmetics”，Cosmetic & Toiletries，vol.99，no.6，PP.61-64(1984);和Freeland，M.S.“Cationic Guar Gum”，Cosmetic & Toiletries，vol.99，no.6，PP.83-87(1984)中公開了合適的增稠劑的例子;將這三篇全部引入本文作為參考。優(yōu)選的增稠劑包括鎂鋁硅酸鹽和黃原膠和其混合物。本發(fā)明的組合物含有約0.1%-約5%增稠劑，優(yōu)選的含約0.25%-約2%，最優(yōu)選的含0.5%-約1%。
濕潤劑/增濕劑本發(fā)明的組合物還任選地含有一種或多種濕潤劑/增濕劑。可以使用各種濕潤劑/增濕劑，其用量為約0.5%-約30%，優(yōu)選地為約2%-約8%，最優(yōu)選的為約3%-約5%，這些物質(zhì)包括尿素;胍;乙醇酸和苷醇酸鹽(如銨和季烷基銨);乳酸和乳酸鹽(如銨和季烷基銨);聚羥基醇如山梨醇，丙三醇，乙硫醇，丙烯乙二醇，己烯乙二醇和其類似物;聚乙烯乙二醇;糖和淀粉;糖和淀粉衍生物(如烷氧基化的葡萄糖);泛酰醇(Panthenol);透明質(zhì)酸;乳酰胺單乙醇胺;乙酰胺單乙醇胺;及其混合物。
用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的濕潤劑/增濕劑為C3-C6二醇和三醇。特別優(yōu)選的是三醇，丙三醇。
軟化劑本發(fā)明的組合物中還可任選的含有至少一種軟化劑。合適的軟化劑的例子包括(但不是限制)揮發(fā)和非揮發(fā)硅酮油，大支鏈的碳?xì)浠衔?，和非極性脂肪酸和脂肪醇酯，和其混合物。用于本發(fā)明的軟化劑在1990年4月24日出版的Deckner等人的美國專利US4919934中作了更進(jìn)一步的描述，將其引入本文作為參考。
軟化劑的一般用量為本發(fā)明組合物重量的約1%-約50%，優(yōu)選的為1%-約25%，最優(yōu)選的為約1%-約10%。
乳化劑本發(fā)明的組合物的另外任選的組分為至少一種乳化劑。合適的乳化劑可包括現(xiàn)有技術(shù)專利和其它參考資料中公開的任何各種各樣的非離子、陽離子、陰離子和兩性離子乳化劑。參見McCutcheon′s，Detergents and Emulsifiers，North American Edition(1986)，published by Allured Publishing Corporation;1991年4月30日出版的Ciotti等人的美國專利US5011681;1983年12月20日出版的Dixon等人的美國專利US4421769;和1973年8月28日出版的Dickert等人的美國專利US3755560，將這四篇文獻(xiàn)的全文引入本文作為參考文獻(xiàn)。
合適的乳化劑類型包括丙三醇酯，丙二醇酯，聚乙二醇的脂肪酸酯，聚丙二醇的脂肪酯，山梨醇酯，山梨醇酐酯，羧酸共聚物，葡萄糖的醚和酯，乙氧基化的醚，乙氧基化的醇，烷基磷酸酯，聚氧乙烯脂肪醚磷酸酯，脂肪酸酰胺，?；轷ｕ?，皂和其混合物。
合適的乳化劑可包括(但不是限制)聚乙二醇20脫水山梨單月桂酸酯(多乙氧基醚20)，聚乙二醇5大豆甾醇，Steareth-20，Ceteareth-20，PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯，Ceteth-10，多乙氧基醚80，十六烷基磷酸酯，十六烷基磷酸鉀，二乙醇胺十六烷基磷酸酯，多乙氧基醚60，丙三醇基硬脂酸酯，PEG-100硬脂酸酯，和其混合物。
乳化劑可以單獨(dú)使用，也可將其一種或多種混合使用，其用量為本發(fā)明組合物的約0.1%-約10%，優(yōu)選的為約1%-約7%，最優(yōu)選的約為1%-約5%。
維生素在本發(fā)明的組合物中還可包括任選的各種維生素。非限制性的例子包括維生素A，和其衍生物，維生素C，維生素B，維生素H，維生素D，維生素E，和其衍生物如維生素E乙酸酯，泛酸，還可使用其混合物。
羧酸共聚物本發(fā)明的組合物的其它任選的組分為羧酸共聚物(丙烯酸共聚物)。最優(yōu)選的是Carbomer 1343(由B.F.Goodrich作為Carbopol 1342購得)。已經(jīng)在1985年4月5日出版的Huang等人的美國專利US4509949，和1957年7月2日出版的Brown的美國專利US2798053中對這些聚合物作了充分的描述，這些專利引入本文作為參考。丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物也是可用的，例如，丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物(由Goodrich作為Pemulen TR-1和Pemu-len TR-2購得)。參照Include Pemulens。
這些聚合物的用量為約0.025%-約0.75%，優(yōu)選的為約0.05%-約0.25%，最優(yōu)選的為約0.075%-約0.175%。
其它任選的組分可將任何附加組分摻入到本發(fā)明的乳狀液組合物中。這些附加組分的非限定實(shí)例包括有助于形成薄膜和組合物的獨(dú)立存在性的各種聚合物(如十二碳烯和乙烯基吡咯酮的共聚物，該物質(zhì)由GAF化學(xué)公司作為Ganex V-220R購得);膠，樹脂，和增稠劑;用于保持組合物的滅菌完整性的保存劑;抗氧化劑;螯合劑和(多價(jià))螯合劑;抗痤瘡劑;溶角蛋白劑;和適用于審美目的的外加劑，如香料，顏料，著色料。其它可用的物質(zhì)包括酸性材料如水楊酸，乳酸，乙醇酸，苯甲酸，檸檬酸和類似物質(zhì)。理論上沒有限定，據(jù)信這些酸是用于保持組合物的PH值和增強(qiáng)產(chǎn)品性能。
預(yù)防曬斑的方法本發(fā)明還進(jìn)一步涉及對于受到UVA和UVB波長照射的作用(如曬斑和皮膚的早衰)的人和低級動(dòng)物皮膚的防護(hù)方法。這樣的方法一般包括在人體或低級動(dòng)物的皮膚上局部有效地涂上本發(fā)明的防曬劑或組合物。本文所用的術(shù)語“有效涂敷”意指防曬劑的膜足以基本上降低到達(dá)皮膚表面的UVA和UVB波長光的量。一般，皮膚的有效涂敷量為平方厘米的皮膚上涂上約0.5毫克的本發(fā)明的防曬劑或組合物至每平方厘米的皮膚上涂敷約5毫克本發(fā)明的防曬劑或組合物。參見Federal Register，vol.43，NO.166，PP.38206-38269，1978年8月25日。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步的描述和說明了本發(fā)明范圍內(nèi)的優(yōu)選的實(shí)施方案。該實(shí)施例只是用于具體的說明，而不能把它認(rèn)為是對本發(fā)明的限制，這是因?yàn)樵诓幻撾x本發(fā)明的精神和范圍的情況下對其所作的許多改變是可能的。
實(shí)施例Ⅰ采用雙乙酸鋁制備4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物。
在一個(gè)1000ml的燒瓶中，將3.5g(0.0216摩爾)的雙乙酸鋁(Ald-rich化學(xué)公司，Milwaukee，WI)加入到約500ml的無水乙醇中，加熱煮沸約10分鐘。在另一個(gè)500ml的燒瓶中，將11.78g(0.038摩爾)的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷加入到約100ml的丙酮中，加熱煮沸約10分鐘。接著，將10ml11%(w/w)的氫氧化鈉水溶液加入到防曬劑的丙酮溶液中，并且使勁攪拌混合物直到可溶。然后邊攪拌邊將防曬溶液緩慢加入到雙乙酸鋁溶液中，并將混合物分餾約10分鐘。之后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到粗得防曬鋁復(fù)合物。將該粗復(fù)合物加熱再溶解在約150ml的二氯甲烷中，然后采用粗燒結(jié)玻璃漏斗真空過濾除去任何難溶物質(zhì)，用二氯甲烷(約2×20ml)洗滌復(fù)合物。(另外，其它合適的溶劑如三氯甲烷，乙基乙酸酯或甲基叔-丁基酯可用于該溶解步驟)。用水(約2×100ml)萃取集中起來的濾液，在硫酸鈉上干燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)得到淡黃、透明固態(tài)的防曬鋁復(fù)合物。該固體適于摻入到防曬組合物中。
特性UV-可見光譜λmax 366nm，A＝1.3502(以10ppm的50500DMSO三氯甲烷)實(shí)施例2采用單乙酸鋁制備4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物。
在一個(gè)1000ml燒瓶中，將33.75g(0.240mol)的單乙酸鋁(堿性的，用硼酸穩(wěn)定Aldrich化學(xué)公司，Milwaukee，WI)加入到約300ml的無水乙醇中，加熱煮沸約10分鐘。在另一個(gè)500ml的燒瓶中，將106.33g(0.343mol)的帶有4-羥基二苯甲酰甲烷的4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲酰甲烷酸醚加入到約200ml的丙酮中，加熱煮沸約10分鐘。其次，將80ml11%(w/w)氫氧化鈉水溶液加入到防曬的丙酮溶液中，并使勁攪拌混合物直到可溶。然后，將防曬溶液邊攪拌邊緩慢加入到單乙酸鋁溶液中，將混合物分餾約10分鐘。之后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到粗防曬鋁復(fù)合物。將該粗復(fù)合物加熱再溶解在約300ml的二氯甲烷中，然后采用粗的燒結(jié)玻璃漏斗真空過濾除去任何難溶物質(zhì)，用二氯甲烷(約2×50ml)洗滌該復(fù)合物，用水萃取集中起來的濾液，在硫酸鈉上干燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)得到淡黃、透明固態(tài)的防曬鋁復(fù)合物。該固體適合于摻入到防曬組合物中。
實(shí)施例3采用雙硬脂酸鋁制備4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物。
在一個(gè)500ml的燒瓶中，將2.0克(3.28mmol)的雙硬脂酸鋁(Ald-rich化學(xué)公司，Milwaukee，WI)加入到100ml的C12-15乙醇苯甲酸中，并將混合物加熱到90℃直到溶解。其次，攪拌加入1.17克(3.78mmol)的4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲酰甲烷形成防曬鋁復(fù)合物。該油相的防曬金屬復(fù)合物溶液適于摻入到乳狀液或凝膠組合物中。(另外，在這個(gè)制備過程中，使用的其它溶劑包括二甲基異山梨糖醇酐，異癸基新戊酸酯，和二異丙基己二酸)。
實(shí)施例4使用二辛酸鋁制備4，4′-甲氧基-叔-丁基-二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物。
采用實(shí)施例3給出的步驟，用1.0g二辛酸鋁(Aldrich化學(xué)公司，Milwaukee，WI)開始制備該防曬鋁復(fù)合物。所產(chǎn)生的油相復(fù)合物溶液適合于摻入到乳狀液或凝膠組合物中。
實(shí)施例5使用單乙酸鋁制備4-異丙基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物。
按照實(shí)施2的步驟，用33.75克(0.240mol)的單乙酸鋁和91.24克(0.343mol)的異丙基二苯甲酰甲烷制備防曬鋁復(fù)合物。獲得的一種淡黃色固體適于摻合 到防曬組合物中。
實(shí)施例6含4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物的油基凝膠組合物。
通過加熱到90℃將實(shí)施例1制備的4.0g防曬鋁復(fù)合物加入到100gC12-15醇苯甲酸酯中。將混合物冷卻到80℃，并在冷卻過程中將1g二丁基月桂酰谷氨酰胺(由日本東京Ajinomoto化學(xué)公司作為Coagulen GP-1購得)加入到凝膠混合物中。該凝膠組合物用于局部使用到皮膚上以防止紫外線照射的有害影響。
另一種情況，可用本發(fā)明的其它防曬金屬復(fù)合物與其它溶劑如異癸基新戊酸酯，二異丙基己二酸，和二甲基異山梨糖醇酐制備類似的凝膠組合物。
實(shí)施例7通過就地配制的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物制備防曬乳狀液。
由以下組分采用標(biāo)準(zhǔn)方法制備乳狀液組合物。
組分 百分比(w/w)
A相C12-15醇苯甲酸酯 9.00硬脂酸鋁 1.004，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷 1.00B相異癸基新戊酸酯 3.00異十六烷 2.00DEA-十六基磷酸鹽 1.80Dimethicone 0.75環(huán)methicone 0.50淀粉辛基琥珀酸鋁 1.00十六醇 1.40硬脂酸 1.00對羥基苯乙酸(Ethylparaben) 0.15二氧化鈦 0.50C相水 加到100丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物 0.075Carbomer 951 0.050Carbomer 954 0.050對羥基苯甲酸(Methylparaben) 0.30己二醇 0.50丙三醇 1.00
乙二胺四乙酸二鈉 0.05D相香料 0.14香料 0.21芐醇 0.30三乙醇胺 0.175水 1.40化合物A相組分，將其加熱到90℃并冷卻到80℃。其次，在80℃下混合加入B相組分形成油相。在另一個(gè)容器中，化合C相組分并加熱到80℃。將油相均勻加入到C相中形成乳狀液。將該乳狀液攪拌冷卻到40℃。然后，化合D相組分，并將其混合加入到乳狀液中。之后將該乳狀液攪拌冷卻到室溫。
這種乳狀液組合物適于局部使用到皮膚上以防止紫外線照射的有害影響。
另外，用0.50g的二辛酸鋁代替二硬脂酸鋁制備以上的防曬乳狀液。
實(shí)施例8用分離的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物制備的防曬乳狀液。
由以下組分采用標(biāo)準(zhǔn)方法制備乳狀液組合物。
組分 百分比(w/w)A相4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁復(fù)合物
(如實(shí)施例1制備) 6.00C12-15醇苯甲酸酯 9.00異癸基新戊酸酯 3.00異十六烷 3.00DEA-十六基磷酸鹽 2.00Dimethicone 0.75Cyclomethicone 0.50淀粉辛基琥珀酸鋁 1.00十六醇 1.40硬脂酸 1.00對羥基苯乙酸(Ethylparaben) 0.15二氧化鈦 0.50B相水 加到100丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物 0.075Carbomer 951 0.050Carbomer 954 0.050對羥基苯甲酸(Methylparaben) 0.30己二醇 0.50丙三醇 1.00乙二胺四乙酸二鈉 0.050C相香料 0.14
香料 0.21芐醇 0.30三乙醇胺 0.175水 1.40化合A相組分并將其混合加熱到90℃，然后冷卻到80℃。在另一個(gè)容器中，化合B相組分并將其混合加熱到80℃。將A相混合物均勻加入到B相混合物中形成乳狀液。將該乳狀液攪拌冷卻到40℃。其次，化合C相組分，并將其混合加入到乳狀液中。然后，攪拌該乳狀液使之冷卻到室溫。
這種乳狀液組合物適用于局部使用到皮膚上以防止紫外線照射的有害影響。
另外，用其它分離的本發(fā)明的防曬金屬復(fù)合物制備類似的乳狀液。
實(shí)施例9用分離的4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁(Ⅲ)復(fù)合物制備的防曬乳狀液。
組分 百分比(w/w)A相Isosteareth-20 3.00十六醇 1.50硬脂酸 1.50C12-15醇苯甲酸酯 7.00二甲基異山梨糖醇酐 7.004，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷鋁復(fù)合物(如實(shí)施例1制備的) 6.00B相水 加到100二氯甲烷異噻唑啉酮(和)甲基異噻唑啉酮 0.100化合A相組分并將其攪拌加熱到80℃形成油相。其次，化合B相組分并攪拌加熱到80℃。將A相均勻加入到B相中形成乳狀液，然后將該乳狀液攪拌冷卻至室溫。
這種乳狀液組合物適于局部使用到皮膚上以防止紫外線照射的有害影響。
另外，用其它分離的本發(fā)明的防曬金屬復(fù)合物制備類似的乳狀液。
權(quán)利要求
1.制備防曬復(fù)合物的方法，包括將以下通式的防曬化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c鹽化合，
其中A為一種取代基，選自H、-OR或-NR2(每個(gè)R任意地為H、具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基)、(CH2CH2O)q-H或(CH2CH(CH3)O)q-H、(其中q為1-約8的整數(shù))；B為一種取代基，選自H、具有1-約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、(CH2CH2O)q-H、或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-8的整數(shù))；所述的鹽為選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀、銨、取代的銨、和其混合物的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的鹽選自鋁、鈦、銅、鐵、鋅和其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的鹽為鋁鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的鋁鹽選自單乙酸鋁，雙乙酸鋁，硬脂酸鋁，雙硬脂酸鋁，辛酸鋁，乙醇鋁，異丙醇鋁，和其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的鋁鹽為單乙酸鋁。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中(S)防曬化合物選自4，4′-甲氧基-叔-丁基二苯甲酰甲烷，4-異丙基二苯甲酰甲烷，和其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的溶劑選自水，丙酮，乙酸乙酯，甲基-叔-丁基醚，C1-C6醇，二醇，三醇，C12-15醇苯甲酸酯，二甲基異山梨糖醇酐，二氯甲烷，異癸基新戊烷酯，二異丙基己二酸，和其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中在將所述的防曬化合物與鹽化合之前先與至少一種等當(dāng)量的堿反應(yīng)，該堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，碳酸氫鈉，碳酸鈉，和其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，還包括分離和提純步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述的分離和提純步驟是通過過濾和蒸發(fā)完成的。
11.制備防曬組合物的方法，包括以下步驟(a)按照權(quán)利要求1中的方法制備防曬復(fù)合物。(b)將所得到的防曬復(fù)合物加入到藥物可接受的載體中。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的載體為水包油型乳劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的載體為油包水油乳劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的載體為油。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的載體為一種含水基洗劑或凝膠。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的載體為無水凝膠。
17.制備防曬組合物的方法，包括以下通式的防曬化合物在藥物可接受的載體中與鹽化合，
其中A為一種取代基，選自H、-OR或-NR2(每個(gè)R任意地為H、具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基)、(CH2CH2O)q-H、或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-8的整數(shù));B為一種取代基，選自H、具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、(CH2CH2O)q-H、或(CH2CH(CH3)O)q-H(其中q為1-8的整數(shù));所述的鹽選自鋁、鋅、鈣、鎂、銅、鐵、鋇、鍶、鋯、鈦、錫、鈹、鎵、銦、鑭、錳、銻、鉍、鈰、釷、鈮、鉭、鉬、鎢、鋰、鈉、鉀、銨、取代的銨、和其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的載體為一種水包油型乳劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的載體為油。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的載體為一種無水凝膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及防曬復(fù)合物的制備方法，尤其是具有增強(qiáng)UVA吸收作用的防曬金屬復(fù)合物。這些復(fù)合物含有與陽離子種類，最好是金屬陽離子復(fù)合的二苯甲酰甲烷UVA吸收防曬劑。這些復(fù)合物用以保護(hù)皮膚，以防紫外線照射的有害影響。本發(fā)明還涉及含這種復(fù)合物的組合物的制備方法。
文檔編號A61Q17/04GK1073858SQ92114829
公開日1993年7月7日 申請日期1992年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月27日
發(fā)明者C·S·施拉夫切夫, G·E·德克納, J·N·馬蒂森, R·D·布什 申請人:理查森-維克斯有限公司