專利名稱：：新化合物、其在美容和藥療美容應(yīng)用中的用途以及包含其的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：概括而言，本發(fā)明涉及美容、皮膚用和藥物組合物以及涉及食品補充劑。更具體而言，本發(fā)明涉及用于皮膚狀況(skinconditions)、例如用于預(yù)防或處置皮膚老化跡象(例如皺紋和細紋)以及皮膚緊致性和彈性喪失的化合物、組合物和處置/預(yù)防方法。
背景技術(shù)：
：被基膜隔開的表皮和真皮在皮下組織上構(gòu)成了皮膚覆蓋層。表皮是皮膚的最外層并提供了抵抗性和不透過性。雖然不同類型的細胞共存于表皮中，但是角質(zhì)形成細胞構(gòu)成了該層的大部分并在由粘膜皮膚屏障提供的抵抗性中發(fā)揮作用。這些細胞的核心活性是合成角蛋白，角蛋白占表皮中全部蛋白質(zhì)的接近90%。真皮(皮膚的內(nèi)層)是由分散在稱為細胞外基質(zhì)(ECM)的復(fù)合介質(zhì)中的細胞(基本上是成纖維細胞)組成的結(jié)締組織。該基質(zhì)包含膠原和彈性蛋白纖維、糖蛋白(纖連蛋白和層粘連蛋白)和蛋白聚糖。細胞外基質(zhì)為細胞提供了構(gòu)造，允許組織和器官附著在多細胞生物體中。表皮細胞和真皮纖維之間的相互作用在控制細胞行為(例如愈合)中發(fā)揮重要作用，但是例如也給真皮表皮界(DEJ)提供了穩(wěn)定性，真皮表皮界(DEJ)將表皮固定在真皮上并形成保護屏障。DEJ在不同水平上發(fā)揮作用。首先，它采用膠原IV網(wǎng)絡(luò)將表皮穩(wěn)固地固定在真皮上從而充當(dāng)機械支撐。它也通過與表皮的基底細胞建立直接聯(lián)系來發(fā)揮生物學(xué)作用。它還充當(dāng)生長因子的重要貯庫。最后，在愈合過程中它支撐角質(zhì)形成細胞。DEJ包括2層(A)皿，表皮細胞粘附在基板上?；灞旧碛?層組成透明板和致密板。這是發(fā)現(xiàn)IV型膠原、蛋白聚糖和糖蛋白的地方，這些組分在產(chǎn)生板的固著纖絲中組織化。層粘連蛋白是允許角質(zhì)形成細胞與基板粘附的糖蛋白。大量層粘連蛋白存在于基板中，其中最常見的是層粘連蛋白_5、層粘連蛋白-e和層粘連蛋白-7和層粘連蛋白-1。層粘連蛋白-5(也稱層粘連蛋白332)是一種多用途的基質(zhì)蛋白，它是皮膚基膜中最常見的層粘連蛋白。它是表皮中細胞的最常見的粘附蛋白。層粘連蛋白-5發(fā)揮雙重作用它能夠誘導(dǎo)強的和策略性的細胞粘附，或者相反地，它能夠產(chǎn)生對細胞遷移而言弱的、暫時性的粘附。這種性質(zhì)在皮膚中很好地得以說明，因為雖然層粘連蛋白_5固定表皮，但是在愈合過程中它也在角質(zhì)形成細胞的遷移中發(fā)揮作用?；铙w皮膚愈合研究已經(jīng)證明在位于創(chuàng)傷定居區(qū)中的角質(zhì)形成細胞的ECM中有更高的前-層粘連蛋白_5表達，這表明蛋白水解成熟的缺少促進了細胞遷移。層粘連蛋白_5還在細胞重構(gòu)和瘢痕形成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。(B)^M:也稱致密下板(sub-laminadensa)，它與真皮連接，包括部分地由膠原VII、III和I纖絲和基礎(chǔ)物質(zhì)形成的致密基質(zhì)。膠原VII(主要由角質(zhì)形成細胞合成)是致密下板的主要組分，代表了必需固著纖維。與致密板的層粘連蛋白_5或膠原IV相連接，固著原纖維蛋白質(zhì)膠原VII向下到達真皮基質(zhì)中。固著纖維形成了實體結(jié)構(gòu)，其功能性作用是將致密板與乳頭真皮連接，在乳頭真皮處它們附著于由I型、111型和V型膠原構(gòu)成的真皮膠原纖維上。在其N-末端，膠原VII的每個三螺旋的側(cè)翼是球狀NC1結(jié)構(gòu)域。這些鏈中的兩條在它們的C-末端連接形成二聚物。這些二聚物是短的紋狀原纖維，它們在側(cè)面聯(lián)合形成固著原纖維。膠原VII通過其固定于層粘連蛋白_5和將基底膜固定于真皮的NCI結(jié)構(gòu)域與細胞外基質(zhì)的其它組分相互作用，在真皮處其與其它類型的膠原(I和III)連接?？梢钥闯觯恍┻z傳性和罕見疾病可以歸因于缺乏膠原VII。在基板和/或網(wǎng)板的任一者中發(fā)現(xiàn)的任意分子如膠原、蛋白聚糖和糖蛋白(包括層粘連蛋白)在本文中稱為DEJ分子。皮膚老化產(chǎn)生于2個過程(l)內(nèi)在過程，相當(dāng)于逐年衰老；和(2)主要由暴露于陽光和環(huán)境污染的有害作用引起的外在過程。當(dāng)老化時，可以看到真皮的連接成分產(chǎn)生了重要變化膠原失去其規(guī)則和束狀的外觀，同時基質(zhì)增加、彈性物質(zhì)減少以及成纖維細胞群體變?yōu)?休眠"。而且，在皮膚老化過程中，DEJ逐漸喪失其發(fā)揮其機械性能的能力，這導(dǎo)致表皮-真皮界面變?nèi)酢Ｋ鶎?dǎo)致的真皮老化因人而異，并且與遺傳背景和暴露于多重侵害有關(guān)。美容研究的目的之一是控制或阻止皮膚老化。現(xiàn)在已知基于供應(yīng)角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞代謝的傳統(tǒng)方法是不足夠的，特別是根據(jù)有關(guān)DEJ的最新數(shù)據(jù)而言。因此，需要開發(fā)新的預(yù)防和/或處置皮膚狀況如皮膚老化的方法。發(fā)明概述更具體而言，根據(jù)本發(fā)明，提供了式I化合物(SEQIDNO:5):R-A-Gly-His-B-R'(I)其中A和B相互獨立地是L-賴氨酸殘基、D-賴氨酸殘基或者其中側(cè)鏈的M^基團包含修飾的L-或D-賴氨酸殘基，其中所述的修飾是(i)用氫替換、(ii)乙?；?iii)苯甲?；?iv)棕櫚酰化；Gly是甘氨酸殘基；His是L-或D-組氨酸殘基；R是式CH3_(CH2)n_C0-的氨基末端修飾，其中n=2、3、4、5、6、7或8;R'是式(II)基團N(Z)(Z')(II)其中Z和Z'相互獨立地是氫、甲基、乙基、苯基、己基、癸基或十六烷基；或其外消旋物、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或其混合物或其鹽。在本發(fā)明的化合物的特定實施方案中，n=4、5或6。在另一項特定的實施方案中，Z和Z'是氫。在另一項特定的實施方案中，A和B相互獨立地是L-賴氨酸殘基或D-賴氨酸殘基。在另一項特定的實施方案中，賴氨酸和組氨酸殘基是L-構(gòu)型。在另一項特定的實施方案中，所述的化合物是CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2(SEQIDNO:1)或CH3-(CH2)6-CO-LyS-Gly-His-LyS-NH2(SEQIDNO:2)。在另一項特定的實施方案中，所述的化合物是CH3-(CH2)4-C0-Lys-Gly-His-Lys-NH2(SEQIDN0:1)。在SEQIDNO:1-4中，-Lys_NH2表示賴氨酸殘基的羧基的酰胺化(即_C0NH2)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含有效量的本發(fā)明化合物以及局部上、美容上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的組合物。在另一方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的組合物，所述組合物包含本發(fā)明的化合物以及局部上、美容上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。在另一方面，本發(fā)明提供了用于誘導(dǎo)或增加生物系統(tǒng)中至少一種真皮表皮界(DEJ)分子產(chǎn)生的組合物，所述組合物包含本發(fā)明的化合物以及局部上、美容上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。在另一方面，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的本發(fā)明的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了用于誘導(dǎo)或增加生物系統(tǒng)中至少一種真皮表皮界(DEJ)分子產(chǎn)生的本發(fā)明的化合物。在組合物的特定實施方案中，所述的有效量是約10—8M至約10—2M。在另一項特定的實施方案中，所述的有效量是約10—^至約10—5M。在另一項特定的實施方案中，所述的組合物是局部用組合物。在另一項特定的實施方案中，所述的組合物是水性溶液、乳膏劑、油包水型乳劑、水包油型乳劑、凝膠劑、噴霧劑、軟膏、乳液或糊劑。在另一項特定的實施方案中，組合物還包含至少一種另外的活性劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的組合物用于預(yù)防、減少、延緩或處置皮膚狀況的用途。在特定的實施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物的用途是制備用于預(yù)防、減少、延緩或處置皮膚狀況的藥物。在另一項特定的實施方案中，所述的皮膚狀況是與老化相關(guān)的皮膚狀況。在另一項特定的實施方案中，所述的與老化相關(guān)的皮膚狀況是皮膚上出現(xiàn)或存在(a)皺紋、(b)細紋或者(c)(a)與(b)兩者。在另一項特定的實施方案中，所述的皮膚狀況是皮膚損傷。在另一項特定的實施方案中，所述的皮膚損傷與外科處置、皮膚磨削術(shù)、激光處置或脫皮(peeling)有關(guān)。在另一項特定的實施方案中，所述化合物或組合物的用途是用于誘導(dǎo)或增加生物系統(tǒng)中至少一種真皮表皮界(DEJ)分子的產(chǎn)生。在另一項特定的實施方案中，所述的至少一種DEJ分子是(a)層粘連蛋白_5、(b)膠原VII或者(c)(a)與(b)兩者。在另一項特定的實施方案中，所述的生物系統(tǒng)是細胞、組織或器官。在另一項特定的實施方案中，所述的細胞是皮膚細胞。在另一項特定的實施方案中，所述的器官是皮膚。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的方法，所述方法包括將有效量的本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的組合物施用于所述受治療者。在該方法的特定實施方案中，所述的皮膚狀況是與老化相關(guān)的皮膚狀況。在另一項特定的實施方案中，所述的與老化相關(guān)的皮膚狀況是皮膚上出現(xiàn)或存在(a)皺紋、(b)細紋或者(c)(a)與(b)兩者。在另一項特定的實施方案中，所述的皮膚狀況是皮膚損傷。在另一項特定的實施方案中，所述的皮膚損傷與外科處置、皮膚磨削術(shù)、激光處置或脫皮有關(guān)。在另一項特定的實施方案中，施用是局部的。在另一項特定的實施方案中，所述的有效量是約10—8M至約10—2M的所述化合物。在另一項特定的實施方案中，所述的有效量是約10—、至約10—5M7的所述化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了誘導(dǎo)或增加生物系統(tǒng)中至少一種真皮表皮界(DEJ)分子產(chǎn)生的方法，所述方法包括將所述生物系統(tǒng)與本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的組合物接觸。在該方法的特定實施方案中，所述的至少一種DEJ分子是(a)層粘連蛋白-5、(b)膠原VII或者(c)(a)與(b)兩者。在另一項特定的實施方案中，所述的生物系統(tǒng)是細胞、組織或器官。在另一項特定的實施方案中，所述的細胞是皮膚細胞。在另一項特定的實施方案中，所述的器官是皮膚。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的組合物以及預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的說明書的藥盒或藥包。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了包含本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的組合物以及容器的藥盒或藥包。通過閱讀下文對特定實施方案以僅僅是舉例的方式給出的非限制性描述并參考附圖，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點和特征將變得更加清楚。附圖簡述在附圖中圖1是在應(yīng)用包含肽I的組合物后第0天和第28天志愿受試者的眼角皺紋照片；圖2是顯示應(yīng)用包含肽I的組合物28天和56天后眼角皺紋粗糙度的平均進展的圖表；圖3是顯示應(yīng)用包含肽I的組合物28天和56天后眼角皺紋皮膚網(wǎng)絡(luò)粗糙度的平均進展的圖表；禾口圖4是在應(yīng)用包含肽I或安慰劑的組合物后第0天和第168天真皮質(zhì)地的高分辨超聲成像(20腿z)。說明性實施方案的描述申請人:已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一族化合物、更特別是下述式I化合物可用于處置皮膚狀況，例如用于預(yù)防、延緩、減少或處置老化對皮膚的影響。因此，本發(fā)明提供了下述的式(I)化合物式I化合物(SEQIDNO:5)R-A-Gly-His-B-R，(I)其中A和B相互獨立地是L-賴氨酸殘基卬-賴氨酸殘基或者其中側(cè)鏈的NH2基團包含修飾的L-或D-賴氨酸殘基，其中所述的修飾是(i)脫氨基化(例如用氫替換)、(ii)乙酰化、(iii)苯甲?；?iv)棕櫚?；籊ly是甘氨酸殘基；His是L-或D-組氨酸殘基；R是式CH3-(CH2)n-C0-的氨基末端修飾，其中n=2、3、4、5、6、7或8;R，是式(II)基團:N(Z)(Z')(II)其中Z和Z'相互獨立地是氫、甲基、乙基、苯基、己基、癸基或十六烷基；或其外消旋物、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或其混合物或其鹽。在特定的實施方案中，賴氨酸殘基的上述修飾是用于賴氨酸側(cè)基/側(cè)鏈的胺官能團的保護基。在特定的實施方案中，氨基末端修飾R提供了有利于皮膚穿透的有用的親水/親油平衡。式(I)化合物可以具有一個或多個對映異構(gòu)或非對映異構(gòu)形式的不對稱碳原子。因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其混合物、包括外消旋混合物。在一項實施方案中，上述化合物是CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2(SEQIDNO:1)或CH3_(CH2)6-C0-Lys-Gly-His-Lys-NH2(SEQIDNO:2)。在另一項實施方案中，上述化合物是CH3-(CH2)4-C0_Lys-Gly-His-Lys-NH2(SEQIDNO:1)。本發(fā)明化合物中的氨基酸可以以其天然的L-構(gòu)型、非天然的D-構(gòu)型或以外消旋混合物(DL)存在。在特定的實施方案中，化合物的賴氨酸和組氨酸殘基是L-構(gòu)型。通過經(jīng)典化學(xué)合成或者通過經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序進行的酶催化合成可以有效地獲得本發(fā)明的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明，通式(I)化合物可以按照在溶液中或在固體載體上的化學(xué)合成方法、例如在具有樹脂的載體上的合成而制得。樹脂中用于此用途的有Rink樹脂(或者4-(2'，4'-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基樹脂)(H.Rink，TetrahedronLet.，1987,28,3787)和MBHA樹脂(或者4-甲基-二苯甲基胺樹脂)(G.R.Matsueda等人，P印tides，1981，2，45)。所得的初產(chǎn)品通常是被保護的氨基酸。保護基可以是伯氨官能團上的乙?；?Ac)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)和側(cè)鏈官能團上的2，2，5，7，8-五甲基色滿-6-磺酰基(Pmc)。用于洗滌、偶聯(lián)和氨基酸/肽脫保護的技術(shù)和方法是本領(lǐng)域熟知的。由此所得的肽可以采用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)如高效液相色譜法(HPLC)和質(zhì)譜法進行分析。本發(fā)明的化合物可以采用本領(lǐng)域熟知的方法進行修飾，例如以增加其穩(wěn)定性和/或促進其攝取/吸收和/或改善本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化合物的任何其它所需特性或性質(zhì)。例如，可以使化合物環(huán)化，可以中和化合物上的電荷，以及可以使化合物與其它化學(xué)部分連接。上述化合物可以采取由任意生理學(xué)上可接受的有機或無機酸制得的鹽的形式。在一項實施方案中，上述的鹽是使化合物穩(wěn)定并被皮膚耐受的鹽。在一項實施方案中，上述的鹽是乙酸鹽。在另一方面，本發(fā)明提供了包含式(I)化合物或其鹽的組合物(例如美容、皮膚用和藥物組合物)或食品補充劑。本發(fā)明包括以提供預(yù)期結(jié)果的有效量施用化合物的方法。例如，當(dāng)局部應(yīng)用本發(fā)明的化合物時，式(I)化合物在本發(fā)明的組合物中以約10—8M至約10—2M的濃度存在。在另一項實施方案中，式(I)化合物在本發(fā)明的組合物中可以以約10—^至約10—5M的濃度存在。在另一項實施方案中，式(I)化合物在本發(fā)明的組合物中以約0.5mg/kg至約50mg/kg(即0.5至50PPM或0.88X10—6M至0.88X10—4M)的濃度存在。本發(fā)明的式(I)化合物可以配制在可局部應(yīng)用的美容組合物(例如局部制劑)中。這類可局部應(yīng)用的組合物的非限制性實例包括護膚霜、清潔霜、軟膏、護膚乳液、護膚凝膠、護膚泡沫、防曬(suncare)組合物、卸狀霜、卸狀乳液、粉底霜、乳液粉底、沐浴和淋浴制劑、祛臭組合物、止汗組合物、剃須產(chǎn)品組合物、剃須后凝膠或乳液、美容輔助組合物、脫毛霜、肥皂組合物、洗手劑組合物、潔膚塊皂(cleansingbar)、嬰兒護理用品、護發(fā)用品、香波、定型液、處置乳液(treatmentlotion)、發(fā)乳、發(fā)用凝膠、染色組合物、重構(gòu)組合物(restructuringcomposition)、永久性組合物(permanentcomposition)、抗脫發(fā)組合物或者適用于局部美容方案的任意其它組合物。如藥學(xué)和藥療美容領(lǐng)域熟知的乳膏是水包油型或油包水型的粘稠液體或半固體乳劑。乳膏基質(zhì)是可用水洗的并且含有油相、乳化劑和水相。油相(也稱為"內(nèi)相)通常由凡士林和脂肪醇如鯨蠟醇或硬脂醇組成。雖然不是必然地，但是水相的體積通常超過油相，并且通常含有濕潤劑。乳膏制劑中的乳化劑通常是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。乳液(lotions)是不經(jīng)摩擦涂敷于皮膚表面的制劑，通常是液體或半液體制劑，其中固體顆粒(包括活性劑)存在于水或醇基質(zhì)中。乳液通常是固體的混懸劑，對于本發(fā)明的目的而言優(yōu)選包含水包油型液體油性乳劑。由于乳液容易應(yīng)用更多的流體組合物，因而對于處置大的體面積而言是優(yōu)選的制劑。通常有必要使乳液中的不溶性物質(zhì)被細分。乳液通常將含有助懸劑以產(chǎn)生更好的分散和含有可用于使活性劑定位于皮膚和保持與皮膚接觸的化合物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。溶液是通過將一種或多種化學(xué)物質(zhì)(溶質(zhì))溶于液體中以便所溶物質(zhì)的分子分散在溶劑分子中而制得的均勻混合物。溶液可以含有其它藥療美容上可接受的化學(xué)品以緩沖溶質(zhì)或使之穩(wěn)定或防腐。用于制備溶液的溶劑的常見實例有乙醇、水、丙二醇或任意其它藥療美容上可接受的載體。凝膠是半固體的混懸型體系。單相凝膠含有基本上均勻地分布在整個載液中的有機大分子，載液通常是水性的，但也優(yōu)選含有醇和任選的油。"有機大分子"，即膠凝劑，是交聯(lián)的丙烯酸聚合物，例如"卡波姆"家族的聚合物，例如可以以Carbopol自商業(yè)途徑獲得的羧聚烷烯(carboxypolyalkylenes)。其它實例有親水性聚合物，例如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯和甲基纖維素；膠，例如西黃蓍膠和黃原膠；海藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻的凝膠，可以加入分散劑如醇或甘油，或者可以通過研磨、機械混合或攪拌或其聯(lián)合來使凝膠劑分散。軟膏是通常基于凡士林或其它石油衍生物的半固體制劑。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將知曉的那樣，所用的特定軟膏基質(zhì)是將提供大量預(yù)期特性如柔潤性(emolliency)等的基質(zhì)。同其它載體或介質(zhì)一樣，軟膏基質(zhì)應(yīng)當(dāng)是惰性的、穩(wěn)定的、無剌激性的和非致敏的。如《雷氏藥學(xué)科學(xué)與實踐》(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)，第19版(伊斯頓，Pa.:Mack出版公司，1995)在第1399-1404頁中所解釋的那樣，軟膏基質(zhì)可以分為四類油脂性基質(zhì)；可乳化基質(zhì)；乳劑型基質(zhì)；和水溶性基質(zhì)。油脂性軟膏基質(zhì)包括例如植物油、由動物獲得的脂肪和由石油獲得的半固體烴?？扇榛浉嗷|(zhì)(也稱為吸收性軟膏基質(zhì))不含或幾乎不含水，其包括例如硫酸羥基硬脂精、無水羊毛脂和親水性凡士林。乳劑型軟膏基質(zhì)是油包水(W/0)型乳劑或水包油(0/W)型乳劑，其包括例如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸。優(yōu)選的水溶性軟膏基質(zhì)是由各種分子量的聚乙二醇制得的；對于進一步的信息，再次參見《雷氏藥學(xué)科學(xué)與實踐》。糊劑是其中活性劑混懸于適宜基質(zhì)中的半固體劑型。根據(jù)基質(zhì)的性質(zhì)，糊劑分為脂肪糊劑或由單相水性凝膠制得的糊劑。脂肪糊劑中的基質(zhì)通常是凡士林或親水性凡士林等。由單相水性凝膠制得的糊劑通常摻入羧甲基纖維素等作為基質(zhì)。也可以用脂質(zhì)體、膠束和微球制備制劑。脂質(zhì)體是具有包含脂雙層的脂質(zhì)壁的微小囊泡，在本文中包封有抗老化配方的一種或多種組分。脂質(zhì)體制劑在本文中包括陽離子型(帶正電荷)、陰離子型(帶負(fù)電荷)和中性制劑。陽離子型脂質(zhì)體是可以容易獲得的。例如，N[l-2，3-二油基氧基]丙基]-N，N，N-三乙基銨(D0TMA)脂質(zhì)體可以以商品名LipofectinTM(GIBCOBRL，GrandIsland,N.Y.)得到。類似地，陰離子型和中性脂質(zhì)體頁可以容易地獲得，例如從AvantiPolarLipids(伯明翰，Ala.)得到，或者可以采用容易獲得的材料來容易地制得。這類材料包括磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰乙醇胺、二油?；字Ｄ憠A(DOPC)、二油?；字８视?D0PG)和二油酰基磷脂酰乙醇胺(D0PE)。這些材料也可以以適當(dāng)?shù)谋壤cD0TMA混合。采用這些材料制備脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。在本領(lǐng)域中已知膠束包含表面活性劑分子，所述表面活性劑分子被排列以便它們的極性首基形成外部球殼，而疏水性烴鏈朝向球心形成核。膠束在含有足夠高濃度以便自然形成膠束的表面活性劑的水性溶液中形成。可用于形成膠束的表面活性劑包括但不限于月桂酸鉀、辛烷磺酸鈉、癸烷磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉、月桂硫酸鈉、多庫酯鈉、癸基三甲基溴化銨、十二烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基氯化銨、十二烷基氯化銨、聚氧乙烯_8十二烷基醚、聚氧乙烯-12十二烷基醚、壬基酚聚醚10和壬基酚聚醚30。類似地，可以將微球加入本制劑中。同脂質(zhì)體和膠束一樣，微球基本上包封了一種或多種本制劑的組分。雖然不一定如此，但是它們通常由脂質(zhì)、優(yōu)選帶電荷的脂質(zhì)如磷脂形成。脂質(zhì)微球的制備是本領(lǐng)域熟知的，并且在相關(guān)文本和文獻中有記載。在一項實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含至少一種另外的活性成分/活性劑。在另一項實施方案中，上述的至少一種另外的活性成分調(diào)節(jié)細胞分化、細胞代謝活性、細胞結(jié)構(gòu)、細胞增殖、細胞外過程和色素沉著中的至少一種。本發(fā)明的組合物還可以包含如下物質(zhì)中的至少一種調(diào)節(jié)細胞分化或增殖的物質(zhì)、麻醉劑、抗痤瘡劑、抗老化劑、抗菌劑、抗脂肪團劑、抗真菌劑、抗炎劑、抗剌激劑、抗氧化劑、抗寄生蟲劑、抗污染劑、止癢劑、抗紅斑痤瘡劑、抗皮脂溢劑、抗應(yīng)激劑(anti-stressagent)、抗微血管擴張劑、抗病毒劑、抗鈹紋劑、嬰兒護理劑、沐浴劑(bathandbodyagent)、安撫劑(calmingagent)、清潔劑、膠原合成劑、彈性蛋白酶抑制劑、表皮脫落劑(exfoliantagent)、面部脫皮劑(facialpeelingagent)、緊膚劑(firmingagent)、足部護理劑、自由基清除劑、免疫功能調(diào)節(jié)劑、角質(zhì)層分離劑、提升劑(liftagent)、卸妝劑、黑素生成剌激劑、護發(fā)劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、保濕劑(moisturizingagent)、吸油劑、滲透調(diào)節(jié)劑、抗光老化劑、防護劑、葆青春劑、再生劑、重構(gòu)劑、敏感性皮膚用物質(zhì)、剃須產(chǎn)品用物質(zhì)、皮膚防御增強劑、凈膚產(chǎn)品用物質(zhì)、皮膚修復(fù)劑、減肥劑、柔膚劑(smoothingagent)、11軟化劑、潤膚劑(soothingagent)、防曬劑、無日照曬黑劑、緊致劑(tensingagents)和增白劑，或者適用于包括局部應(yīng)用所述美容組合物在內(nèi)的美容方案和補充或補足本發(fā)明化合物的作用的任意其它物質(zhì)。非限制性地，調(diào)節(jié)細胞分化或增殖的物質(zhì)包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物(animalderivativeextracts)和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括視黃酸及其衍生物(視黃醇、視黃醛、棕櫚酸視黃酯、反式視黃酸、13-順式視黃酸、9-順式視黃酸、視黃?；咸擒账?retinoylglucuronoides)、維甲酸、異維甲酸、依曲替酯、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林、13-胡蘿卜素、視黃酯)、維生素D及其衍生物(膽骨化醇、麥角骨化醇、25-羥基膽骨化醇)、生長因子和雌二醇衍生物。非限制性地，麻醉劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括鹽酸利多卡因及其衍生物。非限制性地，抗痤瘡劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括過氧苯甲酰、視黃酸及其衍生物(視黃醇、視黃醛、棕櫚酸視黃酯、反式視黃酸、13_順式視黃酸、9_順式視黃酸、視黃酰基葡糖苷酸、維甲酸、異維甲酸、依曲替酯、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林、!3-胡蘿卜素、視黃酯)、水楊酸、硫磺、含硫石灰、醇和丙酮。非限制性地，抗老化劑/抗皺紋劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括透明質(zhì)酸、2-吡咯烷酮甲酸鈉、糖胺聚糖、激動素、視黃酸及其衍生物(視黃醇、視黃醛、棕櫚酸視黃酯、反式視黃酸、13_順式視黃酸、9_順式視黃酸、視黃?；咸擒账?、維甲酸、異維甲酸、依曲替酯、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林、|3-胡蘿卜素、視黃酯)、表皮生長因子、神經(jīng)酰胺、乙基雙亞氨基甲基愈創(chuàng)木酚氯化錳、糖化抑制劑、野菊(chrysanthellumindicum)提取物和水華束絲藻(即hanizomenonflos叫ime)提取物。非限制性地，抗菌劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括桉樹提取物、克林霉素磷酸酯、cavacrol(香芹酚)、紅霉素和四環(huán)素類抗生素。非限制性地，抗真菌劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括益康唑、酮康唑、咪康唑、兩性霉素B、特比萘芬和吡啶酮乙醇胺鹽(octopirox)。非限制性地，抗炎劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括尿囊素、維生素E及其衍生物(a-生育酚、S-生育酚、Y-生育酚)、春黃菊油、銀杏(gingkobiloba)油和大葉茶(camellia12sinensis)提取物。非限制性地，抗剌激劑/潤膚劑/柔膚劑/安撫劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括尿囊素、大葉茶提取物、熏衣草油、蘆薈(aloevera)、椴樹提取物、柳蘭(印ilobiumangustifolium)提取物、野菊(chysanthellumindicum)提取物、光亮可樂果(colanitida)提取物和交替單胞菌(alteromonas)發(fā)酵物提取物。非限制性地，抗氧化劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括糠基腺嘌呤、泛醇、硫辛酸、泛醌、煙酰胺、褪黑激素、過氧化氫酶、谷胱甘肽、超氧化物岐化酶、多酚、半胱氨酸、尿囊素、激動素、維生素C及其衍生物(抗壞血酸棕櫚酸酯、磷酸抗壞血酸酯鎂鹽、磷酸抗壞血酸酯鈉鹽)、維生素E及其衍生物(a-生育酚、S-生育酚、Y-生育酚)、葡萄籽提取物和大葉茶提取物。非限制性地，止癢劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括西那利定(thenaldine)、阿利馬嗪、賽庚啶。非限制性地，抗紅斑痤瘡劑/抗微血管擴張劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括甲硝唑、血管收縮藥、過氧苯甲酰、壬二酸、硫磺、大豆蛋白和糖胺聚糖。非限制性地，抗皮脂溢劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括孕酮衍生物、isoleutro1和扁柏酚。非限制性地，敏感性皮膚用物質(zhì)包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括玫瑰油和茉莉油。非限制性地，清潔劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括十二烷基硫酸銨、聚氧乙烯月桂基醚硫酸銨、椰油酰胺MEA、十二烷基硫酸三乙醇胺、硬脂酸鈉和蕁麻葉提取物。非限制性地，膠原合成劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括視黃酸及其衍生物(視黃醇、視黃醛、棕櫚酸視黃酯、反式視黃酸、13_順式視黃酸、9-順式視黃酸、視黃酰基葡糖苷酸、維甲酸、異維甲酸、依曲替酯、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林、13-胡蘿卜素、視黃酯)、維生素C及其衍生物(抗壞血酸棕櫚酸酯、磷酸抗壞血酸酯鎂鹽、磷酸抗壞血酸酯鈉鹽)、生長因子及其衍生物。非限制性地，表皮脫落劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、13豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括a/P羥酸、水楊酸、乙醇酸、乳酸、擰檬酸(citrusacid)和胡桃殼粉末。非限制性地，面部脫皮劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括乙醇酸、乳酸、三氯乙酸和苯酚。非限制性地，緊膚劑/緊致劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括二甲氨基乙醇、神經(jīng)-美容活性物(如BotoxTM)、殼聚糖、山金車菊提取物、甜茴香油(fennel-sweetoil)和番木瓜提取物。非限制性地，自由基清除劑/抗污染劑/抗應(yīng)激劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括葡萄籽提取物、a-生育酚及其酯、超氧化物岐化酶、一些金屬螯合劑、維生素C及其衍生物(抗壞血酸棕櫚酸酯、磷酸抗壞血酸酯鎂鹽、磷酸抗壞血酸酯鈉鹽)。非限制性地，護發(fā)劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括聚-D-葡糖胺、聚-N-乙酰基-D-葡糖胺、硬脂基二甲基芐基氯化銨和十二烷基硫酸三乙醇胺。非限制性地，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括大葉茶提取物、多酚、雞血藤(spatholobicaulis)提取物、衛(wèi)矛(euonymusalatus)提取物、蕪活(rhizomanotopterygii)提取物、槲皮素、糖胺聚糖、聚甲氧基類黃酮J-乙?；鵢半胱氨酸、2_糠偶酰二肟、異黃酮、維生素C及其衍生物(抗壞血酸棕櫚酸酯、磷酸抗壞血酸酯鎂鹽、磷酸抗壞血酸酯鈉鹽)、視黃酸及其衍生物(視黃醇、視黃醛、棕櫚酸視黃酯、反式視黃酸、13-順式視黃酸、9_順式視黃酸、視黃?；咸擒账?、維甲酸、異維甲酸、依曲替酯、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林、13-胡蘿卜素、視黃酯)和異羥肟酸衍生物。非限制性地，保濕劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括黃瓜提取物、2-吡咯烷酮甲酸鈉、PCA鈉、透明質(zhì)酸鈉、殼多糖及其衍生物、a羥酸、透明質(zhì)酸和水解小麥蛋白。非限制性地，滲透調(diào)節(jié)劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括甘露醇、衛(wèi)矛醇和甜菜堿。非限制性地，防護劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括聚-N-乙酰基-D-葡糖胺、聚-D-葡糖胺、烷基(醇)酰胺(alkyloamides)、殼聚糖、野菊(chrysanthell咖indi固)提取物、大葉茶提取物和交替單胞菌(alteromonas)發(fā)酵物提取物。非限制性地，葆青春劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括迷迭香提取物、玫瑰木(rosewood)提取物、天竺葵提取物和維生素E及其衍生物(a-生育酚、S-生育酚、Y-生育酚)。非限制性地，皮膚修復(fù)劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括視黃酸及其衍生物(視黃醇、視黃醛、棕櫚酸視黃酯、反式視黃酸、13_順式視黃酸、9-順式視黃酸、視黃?；咸擒账帷⒕S甲酸、異維甲酸、依曲替酯、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林、!3-胡蘿卜素、視黃酯)、尿囊素、桉樹提取物、熏衣草油、玫瑰油以及膠原合成活化劑和皮膚胞外基質(zhì)組分的活化劑。非限制性地，減肥劑/抗脂肪團劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括野菊(chrysanthellumindicum)提取物、二氫楊梅黃酮、可可堿、茶堿、氨茶堿、咖啡因、鹽酸異丙基去甲腎上腺素、腎上腺素、a-MSH激動劑.腺苷酸環(huán)化酶活化劑和磷酸二酯酶抑制劑。非限制性地，防曬劑/光老化劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括PABA(對氨基苯甲酸)及衍生物、葡糖酸內(nèi)酯、水楊酸鹽、肉桂酸鹽、二苯甲酮、二苯酰甲烷、羥苯甲酮、維生素E及其衍生物(a_生育酚、S-生育酚、Y-生育酚)、乙基雙亞氨基甲基愈創(chuàng)木酚氯化錳、糖胺聚糖、視黃酸及其衍生物(視黃醇、視黃醛、棕櫚酸視黃酯、反式視黃酸、13-順式視黃酸、9-順式視黃酸、視黃酰基葡糖苷酸、維甲酸、異維甲酸、依曲替酯、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林、|3-胡蘿卜素、視黃酯)、二氧化鈦、甲氧肉桂酸辛酯、二苯甲酮、水楊酸辛酯、柳蘭提取物、西酸模(rumexoccidentalis)提取物、野菊(chrysanthellumindicum)提取物、大葉茶提取物和交替單胞菌(alteromonas)發(fā)酵物提取物。非限制性地，無日照曬黑劑/黑素生成剌激劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括二羥丙酮、a-MSH激動劑、腺苷酸環(huán)化酶活化劑和磷酸二酯酶抑制劑。非限制性地，舒潤膚劑(toningagents)包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括蕁麻提取物、橙花提取物、玫瑰木提取物和金縷梅提取物。非限制性地，增白劑/色素沉著劑包括植物提取物、藻類提取物、果實提取物、蔬菜提取物、豆科植物提取物、發(fā)酵物、蛋白水解物、肽、酵母提取物及其衍生物、微生物提取物、動物來源提取物和合成的化合物。更具體而言，這類物質(zhì)包括熊果苷、壬二酸(azealeicacid)、維生素C及其衍生物(抗壞血酸棕櫚酸酯、磷酸抗壞血酸酯鎂鹽、磷酸抗壞血酸酯鈉鹽)、氫醌、N-乙?；?4-S-半胱胺基酚(N-acetyl-4-S-cysteanimylphenol)、曲酸、促黑素抑制素、維甲酸、視黃酸及其衍生物(視黃醇、視黃醛、棕櫚酸視黃酯、反式視黃酸、13-順式視黃酸、9_順式視黃酸、視黃酰基葡糖苷酸、維甲酸、異維甲酸、依曲替酯、阿維A、他扎羅汀、阿達帕林、P-胡蘿卜素、視黃酯)、西酸模(ruminexoccidentalis)提取物、甘草、桑屬、熊果(arctost即hylosuva-ursi)、酪氨酸酶抑制劑、黑素體轉(zhuǎn)移抑制劑和黑色素清除劑。在一項實施方案中，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的局部用載體、介質(zhì)或賦形劑或添加劑(即局部上/美容上可接受的載體、介質(zhì)、賦形劑或添加劑)。這類載體、介質(zhì)、賦形劑或添加劑是本領(lǐng)域熟知的，可用于例如在感官性質(zhì)、皮膚穿透性和活性成分的可達到性方面改善最終制劑。載體、介質(zhì)或賦形劑的實例包括緩沖劑、載體劑、螯合劑、調(diào)整劑、著色劑、脫粘劑、柔潤劑、乳化劑、成膜劑、起泡劑、濕潤劑、乳酰乳酸化劑(lactylateagent)、親脂齊U、潤滑齊U、中和齊IJ、油齊IJ、遮光齊IJ、防腐齊IJ、增溶齊IJ、溶齊IJ、穩(wěn)定齊IJ、表面活性齊IJ、增稠劑、粘性劑、吸水劑、潤濕劑、芳香劑和熱水(thermalwater)。本發(fā)明的組合物可以被配制以提供被特定控制的遞送系統(tǒng)。這類遞送系統(tǒng)的非限制性實例包括緩遞送系統(tǒng)、快遞送系統(tǒng)、即刻遞送系統(tǒng)、延遲遞送系統(tǒng)、零級遞送系統(tǒng)和雙重或多重速率遞送系統(tǒng)?？梢杂锰囟ㄖ苿┇@得這類被控制的遞送系統(tǒng)，所述特定制劑包括化學(xué)遞送系統(tǒng)、多層乳劑、微乳、納米乳、包囊如脂質(zhì)體、微球、納米球、微海綿、珠和環(huán)糊精、聚合基質(zhì)、聚合的美容復(fù)合物、油體/油質(zhì)蛋白、油溶性分子膜、皮膚貼劑、單位劑量。非限制性地，緩沖劑是與皮膚性質(zhì)或者與其pH相容的堿/酸的鹽。乙酸鈉是常用緩沖劑的實例。非限制性地，載體劑是能夠幫助活性成分的應(yīng)用的成分。異十六烷是常用載體的實例。非限制性地，螯合劑是能夠結(jié)合一價和二價陽離子的成分，例如EDTA四鈉和EDTA二鈉。非限制性地，調(diào)整劑是具有潤滑作用和水合效應(yīng)的成分，例如西曲氯銨、雙十六烷基二甲基氯化銨、十三烷基聚氧乙烯(12)醚、季銨鹽-Z7、季銨鹽-18、聚季銨鹽-10、山?；谆@甲基硫酸鹽、鯨蠟硬脂醇、硬脂酰胺基丙基二甲基胺、三甲基甲硅烷基氨端聚二甲基硅氧烷、異月桂基聚氧乙烯-6-醚、辛基酚聚醚-4、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、環(huán)五聚二甲基硅氧烷(cyclopentasiloxane)、烷基醇聚醚_7(pareth-7)、烷基醇聚醚_9、亞油酸和甘油。非限制性地，脫粘劑是能夠吸附到發(fā)粘材料上并降低其粘附趨勢的成分，例如環(huán)五聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷和乙烯基聚二甲基硅氧烷、苯基聚三甲基硅氧烷、異丙酯、異硬脂酸酯、癸二酸二甲酯和癸二酸二丙酯。非限制性地，柔潤劑是具有潤滑作用和水合效應(yīng)的成分，例如棕櫚酸異丙酯、葵花籽油、礦物油、硬脂醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、羊毛脂、辛酸/癸酸甘油三酯、環(huán)五聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷、雙-苯丙基聚二甲基硅氧烷、烷基聚二甲基硅氧烷、山梨坦硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、肉豆蔻醇、肉豆蔻醇乳酸酯、鯨蠟醇乙酸酯、二辛基醚、floraester-20、馬來酸化大豆油、環(huán)聚二甲基硅氧烷、牛油樹脂、氫化椰子油、棕櫚酸異丙酯、二異硬脂酰基三羥甲基丙烷硅烷氧基硅酸酯和苯甲酸烷基酯。非限制性地，乳化劑是能夠防止乳劑中的不互溶物質(zhì)分離、幫助將一種物質(zhì)均勻16地分散在另一種物質(zhì)中、改善質(zhì)地、均一性、稠度和穩(wěn)定性的成分，例如鯨蠟硬脂醇、硬脂酸甘油酯、烷醇丙烯酸酯交聯(lián)聚合物、硬脂酸、乳化蠟、山梨坦油酸酯、山梨坦硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚乙烯甘油聚山梨醇酯(polyethyleneglycopolysorbate)、三乙醇胺、環(huán)五聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷共聚物(dimethiconecopolyol)、PEG-30二聚羥基硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、磺基琥珀酸二辛酯鈉、聚丙烯酰胺、異鏈烷烴、月桂醇聚醚_7、鯨蠟醇磷酸酯、DEA鯨蠟醇磷酸酯、乙二醇硬脂酸酯、硬脂醇、鯨蠟醇、山崳基三甲基銨甲基硫酸鹽和鯨蠟硬脂醇聚醚_2。非限制性地，成膜劑是能夠形成在尺寸上穩(wěn)定的和連續(xù)的膜從而使配方粘性最小的成分，例如小麥蛋白、二十碳烯共聚物、全氟甲基異丙基醚、二異硬脂酰基三羥甲基丙烷硅烷氧基硅酸酯、三甲基硅烷氧基硅酸酯、聚二甲基硅氧烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷和環(huán)五聚二甲基硅氧烷。非限制性地，起泡劑是能夠調(diào)節(jié)產(chǎn)品中空氣量的成分，例如月桂酰胺DEA和椰油酰胺MEA、月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二鈉、N-十八烷基磺基琥珀酰胺酸二鈉、月桂硫酸銨、月桂硫酸三乙醇胺、月桂硫酸鈉和2-乙基己基硫酸鈉。非限制性地，濕潤劑是能夠維持恒定濕度和保持濕潤的成分，例如甘油、PEG-8、丁二醇和丙二醇。非限制性地，潤滑劑是能夠增加滑性和減少摩擦以改善應(yīng)用的成分，例如聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷共聚物。非限制性地，中和劑是能夠改變酸_堿平衡的成分，例如三乙醇胺和氫氧化鈉。非限制性地，遮光劑是能夠?qū)⒊吻寤虬胪该鳟a(chǎn)品的外觀改變?yōu)槟逃蜕蛘渲闃赢a(chǎn)品的成分，例如硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯。非限制性地，防腐劑是能夠延緩或預(yù)防微生物或化學(xué)腐敗和避免變色的成分，例如DMDM乙內(nèi)酰脲、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯氧乙醇、尼泊金乙酯、尼泊金丁酯、咪唑烷基脲、雙(羥甲基)咪唑烷基脲(diazolidinylurea)、季銨鹽-8、季銨鹽-14、季銨鹽-15、丙二醇、脫氫乙酸、甲基氯異噻唑啉酮、甲基異噻唑啉酮和germaben。非限制性地，增溶劑是能夠允許不相容的成分變?yōu)榫鶆蛉芤旱囊徊糠值某煞?，例如聚山梨醇酯、鯨蠟硬脂醇聚醚、硬脂醇聚醚和PEG。非限制性地，穩(wěn)定劑是能夠在加工期間及加工之后維持物理和化學(xué)性質(zhì)、能夠在產(chǎn)品壽命期間預(yù)防或限制物質(zhì)的物理性質(zhì)變化的成分，例如聚乙烯、氯化鈉、硬脂醇、黃原膠、EDTA四鈉和聚二甲基硅氧烷共聚物。非限制性地，表面活性劑是能夠在溶于水或水溶液時降低表面張力、能夠降低兩種液體或者液體與固體之間的界面張力的成分，例如磺基琥珀酸二辛酯鈉、辛基酚聚醚-40、異月桂醇聚醚-6、月桂硫酸銨、月桂醇、月桂酰胺DEA和椰油酰胺基丙基甜菜堿(cocoamidopropylbetaine)。非限制性地，增稠劑是能夠吸收水以賦予形體、改善稠度或質(zhì)地和使乳劑穩(wěn)定的成分，例如硬脂酸、硅酸鎂鋁、卡波姆、烷醇丙烯酸酯交聯(lián)聚合物、聚丙烯酰胺、異鏈烷烴、月桂醇聚醚-7、鯨蠟醇、黃原膠、烷基聚二甲基硅氧烷、羥乙基纖維素、硬脂酸甘油酯、季戊四醇四硬脂酸酯、硬脂醇和聚季銨鹽-io。非限制性地，粘性劑是能夠控制流體所表現(xiàn)出的流動性程度和對抗流動的內(nèi)阻力的成分，例如硅酸鎂鋁、辛甘醇和肉豆蔻醇。非限制性地，吸水劑是能夠吸收產(chǎn)品的水以保持濕潤的成分，例如羧乙烯基聚合物、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然樹膠、粘土、改性粘土、金屬鹽和脂肪酸。非限制性地，潤濕劑是能夠降低水的表面張力從而得到更好的跨表面穿透性或延展性的成分，例如辛酸鹽/酯、辛甘醇、癸酸甘油酯、聚甘油_2癸酸酯、聚甘油_6、聚甘油-3月桂酸酯和TEA-月桂醇聚醚硫酸酯。本發(fā)明的化合物或組合物可以以任何合適的方式包裝，包括但不限于常規(guī)方式的罐、瓶、管、棒、走珠涂覆器、氣霧噴霧裝置等。本發(fā)明的化合物或組合物可以被包裝成兩個或更多個隔室的藥盒，所述隔室包括含有活性成分的隔室和含有局部上/皮膚用可接受的介質(zhì)的第二個隔室，它們可以在使用前的某個固定時間點混合到一起。例如，乳膏、粉末、片劑、膠囊或液體形式的活性成分可以被包含在單次使用的密封盒中，密封盒可以被打開并與局部上可接受的介質(zhì)混合，也可以以預(yù)先測量的形式貯存于單次使用的密封盒中。或者，可以以較大的量提供活性成分和局部上可接受的介質(zhì)，采用各種測量裝置(例如對固體而言采用量匙或量杯，或者對于液體而言采用刻度瓶或滴管)可以從所述的較大量中取出所需要的量?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物或組合物涂敷到底物上，然后進行包裝。合適的底物包括敷料(dressings)、包括膜敷料和繃帶。在一項實施方案中，藥盒或藥包可以包含使用/應(yīng)用說明書，例如預(yù)防、減少、延緩或處置皮膚狀況的說明書。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物用于預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的用途(例如美容或治療用途)。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物用于通過改良真皮均一性來改善真皮的和諧性(consistency)和厚度的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物用于誘導(dǎo)和/或增加生物系統(tǒng)中DEJ分子產(chǎn)生的用途(例如美容用途)。在另一項實施方案中，上述的DEJ分子是層粘連蛋白-5和/或膠原VII。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物增強真皮表皮界(DEJ)的用途。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物在制備用于預(yù)防、減少或處置皮膚狀況的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物在制備用于通過改良真皮均一性來改善真皮的和諧性(consistency)和厚度的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備用于誘導(dǎo)和/或增加生物系統(tǒng)中至少一種DEJ分子產(chǎn)生的藥物中的用途。在一項實施方案中，上述的至少一種DEJ分子是層粘連蛋白_5和/或膠原VI1。在另一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備用于增強真皮表皮界(DEJ)的藥物中的用途。在一項實施方案中，上述的皮膚狀況是皮膚的與老化相關(guān)的皮膚狀況(例如內(nèi)在老化)。例如，與老化相關(guān)的皮膚狀況可以包括皺紋、細紋、老年斑、陽光損傷(特別是UV輻射引起的氧化性應(yīng)激)、瑕疵、色素沉著過度的皮膚、老年斑、皮膚厚度增加、皮膚彈性和膠原含量損失、干燥皮膚、著色斑和/或黑斑病及其任意組合。在一項實施方案中，上述的與老化相關(guān)的皮膚狀況是皮膚上出現(xiàn)或存在(a)皺紋、(b)細紋或者(c)(a)與(b)兩者。18在另一項實施方案中，上述的皮膚狀況是由美容或治療處置引起的或由損傷(例如涉及皮膚的外科手術(shù)、皮膚的激光處置、皮膚磨削術(shù)或脫皮(例如為了促進愈合過程))引起的皮膚損傷。在一項實施方案中，上述的生物系統(tǒng)是一種或多種細胞、組織、器官或個體。在另一項實施方案中，上述的一種或多種細胞是皮膚細胞，例如成纖維細胞或包含成纖維細胞的細胞組合。在另一項實施方案中，上述的器官是皮膚。本發(fā)明的化合物或組合物的遞送方法可以多種多樣，但是通常涉及應(yīng)用于易于或受累于與老化相關(guān)的皮膚狀況的皮膚區(qū)域，所述與老化相關(guān)的皮膚狀況例如是與內(nèi)在老化和/或外在老化有關(guān)的、由它們引起的或受累于它們的皮膚狀況或病癥。與老化相關(guān)的皮膚狀況可以例如包括皺紋、細紋、老年斑、陽光損傷(例如UV輻射引起的氧化性應(yīng)激)、瑕疵、色素沉著過度的皮膚、皮膚厚度增加、皮膚彈性和膠原含量損失、干燥皮膚、著色斑和/或黑斑病。可以將乳膏、乳液、凝膠、軟膏、糊劑等涂敷于受累表面上并輕輕摩擦。可以以同樣的方式使用溶液，但是更通常采用滴管、拭子等應(yīng)用并小心地涂敷于受累區(qū)域。應(yīng)用方案將取決于多個可以容易測定的因素，例如狀況的嚴(yán)重性和對初始處置的應(yīng)答性，但是通常涉及以延續(xù)的基礎(chǔ)每天應(yīng)用一次或多次。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地測定所施用制劑的最佳量、施用方法和重復(fù)速率。通常認(rèn)為在每周一次或兩次至每天一次或兩次的范圍內(nèi)使用本發(fā)明的制劑。在一項實施方案中，上述的個體是哺乳動物。在另一項實施方案中，上述的哺乳動物是人。通過以下非限制性的實施例更詳細地解釋說明了本發(fā)明。實施例1CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2UtI，SEQIDN0:1)的合成在固體載體上用Rink酰胺樹脂合成了肽I，其中Rink酰胺樹脂的官能度在樹脂的0.3至0.6mmole/g之間。首先，通過用二甲基甲酰胺(DMF)洗滌(洗滌2次)、然后進行下述脫保護步驟制備了Rink酰胺樹脂。對于每種偶聯(lián)的氨基酸，重復(fù)以下步驟偶聯(lián)氨基酸、洗滌樹脂、使主鏈的氨基官能團脫保護、然后再洗滌樹脂。所得肽中包含的4種氨基酸殘基為L構(gòu)型。MM:使2當(dāng)量苯并三唑-1-基_氧基_三_(二甲氨基)_磷鎗六氟磷酸鹽(BOP)(或2-(1H-苯并三唑-1-基)1，1，3，3-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽，HBTU)、2當(dāng)量二異丙基乙胺(DIEA)(或N-甲基嗎啉，NMM)和2當(dāng)量9-荷甲氧羰基(Fmoc)-AA-OH在DMF中達2小時。選逢用DMF洗滌2次、甲醇洗滌1次、二氯甲烷洗滌2次和DMF洗滌1次。脫保護:含有2%乙二醇(為了捕獲基團)的80/20DMF/哌啶混合液，一次3分鐘，然后7分鐘。洗滌(同上)。在氨基酸已經(jīng)被偶聯(lián)后，以與氨基酸相同的方式將酸偶聯(lián)到N-末端官能團上，用含有2%乙二醇的50/50三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷混合液進行90分鐘，從而將肽從樹脂上分離出。19在氮氣流條件下蒸發(fā)二氯甲烷和TFA，然后用二乙醚沉淀和通過采用反相C18柱的制備型液相色譜法純化。采用以下被保護的氨基酸并用己酸偶聯(lián)到N-末端官能團合成了CH3-(CH2)4-C0-Lys-Gly-His-Lys-NH2(肽I):Fmoc-His(Trt)_0H、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Gly-0H。實施例2CH3-(CH2)6-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2UtII;SEQIDNO:2)的合成采用與實施例1中所述相同的方法合成了肽II，不同的是用辛酸代替己酸用于偶聯(lián)到第一個賴氨酸殘基的N-末端官能團上。所得肽中包含的4種氨基酸殘基為L構(gòu)型。實施例3CH3-(CH2)2-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2UtIII;SEQIDNO:3)的合成采用與實施例1中所述相同的方法合成了肽III，不同的是用丁酸代替己酸用于偶聯(lián)到第一個賴氨酸殘基的N-末端官能團上。所得肽中包含的4種氨基酸殘基為L構(gòu)型。實施例4CH3-(CH2)8-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2UtIV;SEQIDNO:4)的合成采用與實施例1中所述相同的方法合成了肽IV，不同的是用癸酸代替己酸用于偶聯(lián)到第一個賴氨酸殘基的N-末端官能團上。所得肽中包含的4種氨基酸殘基為L構(gòu)型。實施例5肽I對正常人成纖維細胞模型中層粘連蛋白的新合成的影響在存在或不存在50ng/ml轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-P或者2個濃度(即10—、和10—7M)的肽I的情況下，使正常人真皮成纖維細胞孵育48小時。在孵育期結(jié)束時，用E.I.A.酶免疫分析試劑盒對層粘連蛋白進行定量。根據(jù)Bradford法借助光譜色度法也對細胞溶胞產(chǎn)物中所含的蛋白質(zhì)進行了定量。在對成纖維細胞的劑量響應(yīng)中測試了TGF-P和肽I。下表I中所示的數(shù)據(jù)表示與未經(jīng)處理的細胞(對照)相比，在存在肽I或TGF-P的情況下，人真皮成纖維細胞培養(yǎng)基中在單細胞層中層粘連蛋白的合成相對增加。表I層粘連蛋白(ng/將蛋白質(zhì))%增加對照100.0%TGF國(5(50ng/ml)109.9%肽I(1(T6M)125.8%肽I(1(T7M)125.9%這些結(jié)果表明肽I增加了人真皮成纖維細胞中的層粘連蛋白合成。實施例6肽I對人皮膚模型中膠原VII合成的影響在0.05%w/v皮膚皮質(zhì)類固醇和10—7M濃度的肽I的存在下，處理或不處理正常人皮膚的碎片。已知皮膚皮質(zhì)類固醇可改變細胞代謝。然后將皮膚樣品在第3天冷凍以供對膠原VII進行免疫組織化學(xué)分析。使用對膠原VII特異的初級抗體通過3層間接免疫過氧化物酶法(ABC過氧化物酶試劑盒，Vectorlaboratories)進行免疫檢測。使用表II中所示的半定量評分測定膠原VII標(biāo)記的量:0184]表II:0185]膠原VII無標(biāo)記o分:0186]膠原VII輕度標(biāo)記l分:o187]膠原vii中度標(biāo)記(正常皮膚)2分:o188]膠原vii正常標(biāo)記(正常皮膚)3分:0189]膠原VII過度表達4分表III中所示的結(jié)果表明肽I增加了人皮膚模型中膠原VII的合成。表III<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例7肽I對人皮膚模型中層粘連蛋白_5合成的影響在0.05%w/v皮膚皮質(zhì)類固醇或10—7M濃度的肽I的存在下，處理或不處理正常人皮膚的碎片。然后將皮膚樣品在第3天冷凍以供對層粘連蛋白_5進行免疫組織化學(xué)分析。使用對層粘連蛋白_5特異的初級抗體通過3層間接免疫過氧化物酶法(ABC過氧化物酶試齊憶，Vectorlaboratories)進行免疫檢測。使用表IV中所示的半定量評分測定層粘連蛋白_5標(biāo)記的量表IV層粘連蛋白-5無標(biāo)記0分層粘連蛋白-5輕度標(biāo)記1分層粘連蛋白-5中度標(biāo)記(正常皮膚)2分層粘連蛋白-5正常標(biāo)記(正常皮膚)3分層粘連蛋白-5過度表達4分表V中所示的結(jié)果表明肽I增加了人皮膚模型中層粘連蛋白_5的合成。表V<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例8肽I的體內(nèi)抗皺紋活性在根據(jù)納入/不納入標(biāo)準(zhǔn)選擇的30名受試者(+10%)中，在下表VI所述的制劑中相對于其安慰劑測試了肽I。表VI<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>研究在第一次應(yīng)用后持續(xù)了56天。志愿者每天兩次將產(chǎn)品應(yīng)用到隨機確定的太陽穴的眼角皺紋上。研究是簡單的盲試驗，其將在應(yīng)用本發(fā)明的組合物后在一個經(jīng)處理的區(qū)域獲得的結(jié)果與在另一個用安慰劑處理的區(qū)域獲得的結(jié)果進行了比較。采用(a)眼角皺紋的說明性數(shù)碼照片和(b)眼角皺紋的聚硅酮橡膠復(fù)制品(通過條紋投影對皺紋和皮膚網(wǎng)絡(luò)進行的分析)進行了包含肽I的制劑的功效評價。圖1顯示了應(yīng)用包含肽I的制劑后第0天和第28天志愿者之一的眼角皺紋照片。體外條紋投影_地形測量_皺紋.通過聚硅酮橡膠復(fù)制品(體外)再現(xiàn)了皮膚的起伏(relief)。借助條紋投影分析了所有聚硅酮橡膠復(fù)制品以觀察皮膚的起伏。測量了以下參數(shù)(a)SPa:平均粗糙度；(b)SPq:起伏變化的平均散布；(C)SPt:起伏的最大幅度和(d)SDev:展開的表面。這些實驗的結(jié)果顯示在圖2中。體外條紋投影-皮膚網(wǎng)絡(luò)的分析.借助條紋投影分析了所有復(fù)制品以觀察皮膚網(wǎng)絡(luò)分析。測量了以下參數(shù)(a)SRa:平均粗糙度(mm);和(b)SRq:就二次平均值而言的平均值(mm)。這些實驗的結(jié)果顯示在圖3中。這些數(shù)據(jù)顯示了肽I在應(yīng)用28天和56天后減少皺紋以及減少眼角皺紋皮膚網(wǎng)絡(luò)粗糙度的有效性。實施例9肽I的長期體內(nèi)抗老化活性在根據(jù)納入/不納入標(biāo)準(zhǔn)選擇的27名受試者中，在上表VI所述的制劑中相對于其安慰劑測試了肽I。在5ppm(0.88X10—5M)檢測了肽I。研究是簡單的盲試驗，其將在一個區(qū)域在應(yīng)用包含肽I的本發(fā)明組合物后獲得的結(jié)果與在另一個區(qū)域在應(yīng)用包含安慰劑的組合物后獲得的結(jié)果進行了比較。肽I或安慰劑在168天(6個月)的時間段應(yīng)用到眼角皺紋上，在第0天和第168天通過高分辨超聲(20MHz)對真皮質(zhì)地進行分析。質(zhì)地分析采用二階統(tǒng)計技術(shù)共生矩陣法。計算了2個共生參數(shù)共生矩陣的熵和均一性。熵對應(yīng)于粗糙度的人視覺感。均一性對應(yīng)于質(zhì)地均一性。表VII總結(jié)了由平均值計算的研究參數(shù)的變化(T168天-T0)/T0的平均百分?jǐn)?shù)。表VII太陽穴的真皮質(zhì)地<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>用肽I處置所得的結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析顯示2個研究參數(shù)顯著增加共生熵+1.3%(p=3.00X10—3，Wilcoxon檢驗，雙尾，用于成對的組，5X)。共生均一性+2.1%(p=3.60X10—2，Wilcoxon檢驗，雙尾，用于成對的組，5%)。圖4顯示了基于超聲成像的真皮分析。實施例9包含肽I的抗皺紋油/水乳劑<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>雖然上文已經(jīng)通過其特定實施方案描述了本發(fā)明，但是可以在不背離如所附權(quán)利要求書中所定義的主題發(fā)明的宗旨和本質(zhì)的情況下對其進行改變。權(quán)利要求式I化合物(SEQIDNO5)R-A-Gly-His-B-R’(I)其中A和B相互獨立地是L-賴氨酸殘基、D-賴氨酸殘基或者其中側(cè)鏈的NH2基團包含修飾的L-或D-賴氨酸殘基，其中所述的修飾是(i)用氫替換、(ii)乙酰化、(iii)苯甲?；?iv)棕櫚?；籊ly是甘氨酸殘基；His是L-或D-組氨酸殘基；R是式CH3-(CH2)n-CO-的氨基末端修飾，其中n＝2、3、4、5、6、7或8；R’是式(II)基團N(Z)(Z’)(II)其中Z和Z’相互獨立地是氫、甲基、乙基、苯基、己基、癸基或十六烷基；或其外消旋物、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或其混合物或其鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中n=4、5或6。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z和Z'是氫。4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中A和B相互獨立地是L-賴氨酸殘基或D-賴氨酸殘基。5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其中賴氨酸和組氨酸殘基是L-構(gòu)型。6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是CH3-(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2(SEQIDN0:1)或CH3-(CH2)6-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2(SEQIDNO:2)。7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物是CH3—(CH2)4-CO-Lys-Gly-His-Lys-NH2(SEQIDNO:l)。8.組合物，包含有效量的權(quán)利要求1-7任一項的化合物以及局部上、美容上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述的有效量是約10—、至約10—2M。10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述的有效量是約10—、至約10—5M。11.權(quán)利要求8-10任一項的組合物，其中所述的組合物是局部用組合物。12.權(quán)利要求8-11任一項的組合物，其中所述的組合物是水性溶液、乳膏劑、油包水型乳齊U、水包油型乳劑、凝膠齊U、噴霧齊U、軟膏、乳液或糊劑。13.權(quán)利要求8-12任一項的組合物，還包含至少一種另外的活性劑。14.權(quán)利要求l-7任一項的化合物或權(quán)利要求8-13任一項的組合物用于預(yù)防、減少、延緩或處置皮膚狀況的用途。15.權(quán)利要求1-7任一項的化合物或權(quán)利要求8-13任一項的組合物在制備用于預(yù)防、減少、延緩或處置皮膚狀況的藥物中的用途。16.權(quán)利要求14或15的用途，其中所述的皮膚狀況是與老化相關(guān)的皮膚狀況。17.權(quán)利要求16的用途，其中所述的與老化相關(guān)的皮膚狀況是皮膚上出現(xiàn)或存在(a)皺紋、(b)細紋或者(c)(a)與(b)兩者。18.權(quán)利要求14或15的用途，其中所述的皮膚狀況是皮膚損傷。19.權(quán)利要求18的用途，其中所述的皮膚損傷與外科處置、皮膚磨削術(shù)、激光處置或脫皮有關(guān)。20.權(quán)利要求1-7任一項的化合物或權(quán)利要求8-13任一項的組合物用于誘導(dǎo)或增加生物系統(tǒng)中至少一種真皮表皮界(DEJ)分子產(chǎn)生的用途。21.權(quán)利要求20的用途，其中所述的至少一種DEJ分子是(a)層粘連蛋白_5、(b)膠原VII或者(c)(a)與(b)兩者。22.權(quán)利要求20或21的用途，其中所述的生物系統(tǒng)是細胞、組織或器官。23.權(quán)利要求22的用途，其中所述的細胞是皮膚細胞。24.權(quán)利要求22的用途，其中所述的器官是皮膚。25.預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-7任一項的化合物或權(quán)利要求8-13任一項的組合物施用于所述受治療者。26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的皮膚狀況是與老化相關(guān)的皮膚狀況。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述的與老化相關(guān)的皮膚狀況是皮膚上出現(xiàn)或存在(a)皺紋、(b)細紋或者(c)(a)與(b)兩者。28.權(quán)利要求25的方法，其中所述的皮膚狀況是皮膚損傷。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述的皮膚損傷與外科處置、皮膚磨削術(shù)、激光處置或脫皮有關(guān)。30.權(quán)利要求25-29任一項的方法，其中施用是局部的。31.權(quán)利要求25的方法，其中所述的有效量是約10—、至約10—2M的所述化合物。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述的有效量是約10—、至約10—5M的所述化合物。33.用于誘導(dǎo)或增加生物系統(tǒng)中至少一種真皮表皮界(DEJ)分子產(chǎn)生的方法，所述方法包括將所述生物系統(tǒng)與權(quán)利要求1-7任一項的化合物或權(quán)利要求8-13任一項的組合物接觸。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述的至少一種DEJ分子是(a)層粘連蛋白_5、(b)膠原VII或者(c)(a)與(b)兩者。35.權(quán)利要求33的方法，其中所述的生物系統(tǒng)是細胞、組織或器官。36.權(quán)利要求35的方法，其中所述的細胞是皮膚細胞。37.權(quán)利要求35的方法，其中所述的器官是皮膚。38.藥盒或藥包，包含權(quán)利要求1-7任一項的化合物或權(quán)利要求8-13任一項的組合物以及用于預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的說明書。39.藥盒或藥包，包含權(quán)利要求1-7任一項的化合物或權(quán)利要求8-13任一項的組合物以及容器。40.用于預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-7任一項的化合物以及局部上、美容上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。41.用于誘導(dǎo)或增加生物系統(tǒng)中至少一種真皮表皮界(DEJ)分子產(chǎn)生的組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-7任一項的化合物以及局部上、美容上或藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。42.用于預(yù)防、減少、延緩或處置受治療者的皮膚狀況的權(quán)利要求l-7任一項的化合物。43.用于誘導(dǎo)或增加生物系統(tǒng)中至少一種真皮表皮界(DEJ)分子產(chǎn)生的權(quán)利要求l-7任一項的化合物。全文摘要式I化合物R-A-Gly-His-B-R’(I)，其中A和B相互獨立地是L-賴氨酸殘基、D-賴氨酸殘基或者其中側(cè)鏈的NH2基團包含修飾的L-或D-賴氨酸殘基，其中所述的修飾是(i)用氫替換、(ii)乙酰化、(iii)苯甲酰化或(iv)棕櫚?；?；Gly是甘氨酸殘基；His是L-或D-組氨酸殘基；R是CH3-(CH2)n-CO-，其中n＝2、3、4、5、6、7或8；R’是式(II)基團N(Z)(Z’)(II)，其中Z和Z’是氫、甲基、乙基、苯基、己基、癸基或十六烷基；或其外消旋物、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或其混合物或其鹽。文檔編號A61Q19/08GK101790536SQ200880104710公開日2010年7月28日申請日期2008年6月30日優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日發(fā)明者E·盧茵,M·奧卡斯,P·貝多斯申請人:創(chuàng)新公司