專利名稱：高效堿式鹵化鋁、止汗藥活性組合物及其制備方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的止汗藥化合物，其包括具有特定分子尺寸分布的堿式鹵化鋁，還涉及制備這些化合物產(chǎn)品的方法和它們在止汗藥組合物中的應(yīng)用。堿式鹵化鋁，特別是氯化物，以及它們作為有效止汗藥化合物是公知的。堿式鹵化鋁是由聚合體和單體的混合物形成的絡(luò)合結(jié)構(gòu)，根據(jù)其Al∶鹵元素的比值以及所結(jié)合或配位不同的水量而具有不同的分子尺寸和分子結(jié)構(gòu)。所述堿式鋁化合物一般由下述通式來表示Al2(OH)(6-X)YX·nH2O其中Y為Cl、Br或I，0＜x＜6，n是約0.8～4。上面的分子式應(yīng)當(dāng)被理解為是簡化的，因?yàn)槠溆脕戆ê湮凰肿踊蚪Y(jié)合水分子的堿式鹵化鋁、堿式鹵化鋁聚合體絡(luò)合物、和上述物質(zhì)的混合物。
人們試圖通過改變其聚合結(jié)構(gòu)來改善堿式鋁化合物的止汗藥效果和其它性能。通過通過各種鋁的峰來區(qū)分高效鹽和常規(guī)的止汗藥鹽，通過尺寸排阻色譜典型使用HPLC(高壓液相色譜法)對鹽分析即可鑒別所述各種鋁的峰。適當(dāng)?shù)纳V技術(shù)可分辨出氯化羥基鋁中的鋁有至少四個(gè)明顯的峰，標(biāo)記為峰2(其包括峰1和峰2)、3、4和5。這些峰出現(xiàn)處的保留時(shí)間、它們的分辨率以及它們各自的峰面積是所用柱和流動相的函數(shù)。通常，與常規(guī)的(非活化的)鹽類相比，公開的高效鹽的峰4含量增加，或峰4與峰3的比增加。在許多情況下，公開的高效鹽具有增強(qiáng)的“譜帶III”。重點(diǎn)指出的是，一個(gè)體系的譜帶I、II、III和IV分別對應(yīng)于另一個(gè)體系的峰1和2(譜帶I)、3、4和5。
對現(xiàn)有技術(shù)的研究表明，已知高效鹽(在10％的溶液中進(jìn)行測試)的HPLC譜圖中峰4與峰3的面積比為0.5或更高，且在峰3和峰4中包括至少70％、優(yōu)選至少80％的鋁。因此，按峰面積計(jì)算，高效鹽中峰4的含量占測量到的所有峰含鋁總量的至少20％，最好至少30％。相比較而言，常規(guī)的非提高功效的止汗藥鹽的峰4含量為約10％，且峰4與峰3的面積比為約0.10～0.2或更低。
下面對現(xiàn)有技術(shù)中高效氯化羥基鋁粉末制備方法的簡要回顧。據(jù)報(bào)道，根據(jù)與費(fèi)龍抗氧化合金(ferron)(2-羥基-7-碘-5-喹啉磺酸)的絡(luò)合速率不同，將氯化羥基鋁分成三個(gè)寬范圍的堿族，并被稱為Ala、Alb和Alc。Ala具有最快的絡(luò)合速率；Alb族具有中等的絡(luò)合速率，Alc族具有最慢的絡(luò)合速率?，F(xiàn)有技術(shù)中還認(rèn)識到，當(dāng)對氯化羥基鋁的水溶液進(jìn)行尺寸排阻色譜法分析時(shí)，這三個(gè)族表現(xiàn)出不同的保留時(shí)間。Ala族具有最長的保留時(shí)間，這表明其由分子尺寸最小的物質(zhì)組成的；Alb族具有中等的保留時(shí)間，表明其含有中等分子尺寸的絡(luò)合物；Alc族具有最短的保留時(shí)間，這表明它是由最大分子尺寸的絡(luò)合物組成。
Fitzgerald的英國專利申請GB 2,048,229 A報(bào)道了氯化羥基鋁其它族的絡(luò)合物，該絡(luò)合物在現(xiàn)有技術(shù)中沒有被識別，并且其作為止汗藥時(shí)比上面介紹的各族具有更高的活性。這種具有更高活性的族被稱為Alc′，并且在氯化羥基鋁中的存在量通常為約10wt.％～30wt.％，從而可對氯化羥基鋁進(jìn)行改性以含有更多的Alc′族?？赏ㄟ^如下方法實(shí)現(xiàn)Alc′族量的增加，即用水將氯化羥基鋁溶液稀釋到濃度為至少5wt.％，優(yōu)選7.5wt.％，更優(yōu)選10wt.％或更高，并將得到的溶液在高于50℃且低于100℃的溫度下進(jìn)行老化，直到得到所需的轉(zhuǎn)變。在濃度為10％～25％時(shí)可得到好的結(jié)果(見上述文獻(xiàn)的第2頁第3行)；但這些參數(shù)均在本發(fā)明方法所使用的參數(shù)范圍之外。
在Gosling等人的美國專利No.4,359,456中公開了利用常規(guī)方法得到的堿式鹵化鋁通過如下方法可從高分子量的聚合體進(jìn)一步破碎，即，通過將其高濃度的溶液稀釋成較低濃度的水合溶液(鋁濃度為10wt.％～35wt.％)，并在溫度為50℃～140℃下加熱足夠的時(shí)間以使譜圖中譜帶III鋁的含量至少為20％。該專利中除了譜帶III外沒有提及譜帶中鋁形態(tài)的分布，且對這種分布也沒有明顯的貢獻(xiàn)。還應(yīng)該提到的事實(shí)是該文獻(xiàn)中的方法參數(shù)與本發(fā)明中的不同。
在Callahan等人的美國專利No.4,775,528中，據(jù)報(bào)道可通過加熱2wt.％～20wt.％的氯化羥基鋁水合溶液得到高效Al/Zr產(chǎn)品，直到對應(yīng)kd＝0.7的峰4(即譜帶III)與對應(yīng)kd＝0.5的峰3(即譜帶II)的高度比至少為2∶1，且鋁總量的至少80％、優(yōu)選至少90％在對應(yīng)于峰4和峰3(譜帶III和譜帶II)中(第2欄，第60～61行)。得到的產(chǎn)品不僅含更低分子量的聚合體以增加效果，而且具有更寬的多分散性。這種止汗藥組合物含氯化羥基鋯溶液和氨基酸，以使Al∶Zr的原子比為6∶1～1∶1。這里沒有對在峰1、峰2以及峰5中的鋁形態(tài)進(jìn)行歸類或描述。峰4的鋁形態(tài)應(yīng)至少為53％，以滿足以下要求(a)峰4與峰3的面積比至少為2∶1；(b)峰4和峰3的面積和為所有峰下存在鋁總量的80％。
在Markarian的美國專利No.4,818,512中，公開了一種制備高效氯化羥基鋁產(chǎn)品的方法，所述產(chǎn)品中含約77％～約85％的kd值等于約0.4(譜帶III對應(yīng)的形態(tài))的氯化羥基鋁分子形態(tài)，所述方法包括將約5％的氯化羥基鋁水合溶液在約60℃～約132℃下加熱約30分鐘～約3個(gè)月，從而制備反應(yīng)產(chǎn)物，并用噴霧法干燥得到的反應(yīng)產(chǎn)物。
還報(bào)道了氯化羥基鋁溶液的濃度(被制備成的濃度為5wt.％～25wt.％的一系列5/6堿式氯化羥基鋁)、加熱時(shí)間和加熱溫度對各種鋁分子形態(tài)分布的影響。為了方便參考，以下復(fù)制了美國專利No.4,818,512中第6欄表I的結(jié)果。
表I

美國專利No.4,818,512中公開的這些結(jié)果清楚表明，盡管在高溫下老化了超過3個(gè)月的時(shí)間，在較高濃度時(shí)(25％或更高)得到的低分子量譜帶III和譜帶IV形態(tài)的百分含量非常低(分別低于20％和5％)。專利‘512中的這種組合物和方法參數(shù)顯然不在本發(fā)明所要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
在Abrutyn的美國專利No.4,859,446中公開了一種制備高效止汗藥的改進(jìn)方法，其中這種止汗藥的特征在于其尺寸排阻色譜對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)堿式氯化鋁溶液的譜帶III，且譜帶III鋁形態(tài)的百分比含量至少為40％，該方法包括將分子式為AlnXm的鋁化合物，其中X為Cl、Br、F、I、SO4和NO2，n是1或2，m是1或3，在溫度為50℃～195℃時(shí)，與鋁金屬在水合介質(zhì)中反應(yīng)，直到鋁和陰離子的比為0.50～2.5∶1，然后在沒有進(jìn)行高溫老化的情況下回收得到的產(chǎn)品。此處產(chǎn)品組合物其HPLC特征與本發(fā)明的產(chǎn)品不同，且方法也是不同的。
在Giovanniello的美國專利No.4,871,525中公開了一種方法，其包括在約50℃～約100℃的溫度下在水中加熱鋁金屬(優(yōu)選球狀或粉末狀)和選自HXn的含鹵素化合物，其中X是氯、溴或碘。所使用的水量是這樣的，使得聚合體的重量百分比范圍為約8wt.％～約35wt.％，優(yōu)選為約15wt.％～約25wt.％，更優(yōu)選為約17wt.％～22wt.％。反應(yīng)溫度優(yōu)選為約95℃～約100℃，該溫度不能過高而形成回流。100％的含鋁聚合體存在于譜帶II、III和IV中，且譜帶III含鋁聚合體總量的至少20％。當(dāng)加料濃度降到17～22％時(shí)要求窄的多分散性，且金屬與氯的原子比不超過2.00∶1。專利‘525的產(chǎn)品與專利4,359,456和專利4,775,528的產(chǎn)品不同，因?yàn)閷＠?25要求零量鋁分布在譜帶I中。但是，以上三篇專利都沒有公開、教導(dǎo)或暗示在峰5或譜帶IV中含特定鋁形態(tài)濃度的組合物。
在Inward的美國專利No.4,900,534中公開了一種直接制備高效鹵化羥基鋁-鋯的方法，該產(chǎn)品的尺寸排除色譜中譜帶III的百分比至少為20％。但是，該專利中所公開的方法參數(shù)和產(chǎn)品特征明顯與本發(fā)明中的不同。
在Inward的美國專利No.4,944,933中公開了一種制備濃度為7.5wt.％～13wt.％的堿式氯化鋁溶液的方法，其中鋁與氯的摩爾比范圍為1.7～2.2∶1，且譜帶III的分?jǐn)?shù)至少為20％，干燥最終的堿式氯化鋁溶液得到譜帶III分?jǐn)?shù)為至少20％的含水粉末。這篇專利也沒有教導(dǎo)在譜帶II和譜帶IV鋁形態(tài)的濃度的作用，且Al∶Cl摩爾比也在本發(fā)明的范圍之外。
在Giovanniello的美國專利Nos.5,358,694和5,356,609中公開了一種方法，其包括使鋁金屬與分子式為HX的氫鹵酸，其中X可為Cl、Br和I，或與六水合鹵化鋁AlX3·6H2O，其中X可為Cl、Br或I，在約50℃～約100℃的溫度下反應(yīng)，按照溶液重量計(jì)，產(chǎn)品的濃度為8wt.％～約25wt.％。通過噴霧干燥法從熱溶液中回收其中Al/鹵素的比為約1∶1～2.1∶1的堿性鋁化合物。100％的聚合體出現(xiàn)在譜帶II、III和IV中，而在譜帶I中沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的存在。譜帶III中的產(chǎn)品占聚合體的至少25％。鋁金屬中可包括含金屬的反應(yīng)催化劑，其中按鋁的重量計(jì)算，當(dāng)金屬是用量為約0.005wt％～約0.3wt％的銅，或用量為約0.02wt％～約0.25wt％的鐵。沒有限定譜帶II和IV中鋁形態(tài)的濃度范圍。
在Barr等人的美國專利No.5,595,729和5,626,827中，公開了含有堿式鋁物質(zhì)的止汗藥活性組合物，其中堿式鋁物質(zhì)的經(jīng)驗(yàn)分子式為Al2(OH)6-aXa，其中0.5≤a≤5，X是氮的單價(jià)絡(luò)合含氧陰離子或鹵素的單價(jià)絡(luò)合含氧陰離子(例如，NO3、ClO3、ClO4和IO4)，其特征還在于色譜峰對應(yīng)于尺寸排除HPLC色譜的峰3和峰4，且峰4(譜帶III)的相對面積為至少25％，峰3(譜帶II)的相對面積低于60％，峰3和峰4(譜帶II和譜帶III)的相對面積之和為至少50％，峰1的相對面積少于10％(與峰3相比，對應(yīng)于峰1和2的色譜峰可在更短的保留時(shí)間內(nèi)洗脫)。該專利的產(chǎn)品特指那些含氮或鹵素的單價(jià)絡(luò)合含氧陰離子的堿式鋁止汗藥物質(zhì)，而不涉及鹵素陰離子本身，且在峰5或譜帶IV中的不要求鋁形態(tài)的任何特定濃度。
在Swaile的美國專利No.6,149,897中公開了一種制備含可溶性高效鋁-鋯止汗藥無水組合物的方法，其中無水溶劑與含鋯和鋁的止汗藥活性的重量比為約1∶2～20∶1，且峰3與峰4(譜帶II與譜帶III)的面積比至少為0.1∶1。鋯和鋁的原子比為1∶1～約4∶1。上述專利中沒有公開由譜帶I和譜帶IV面積所表征的聚合鋁形態(tài)的濃度。本申請所要求的方法參數(shù)以及組合物不在上述專利的范圍之內(nèi)。
在Li等人的美國專利No.6,451,296中，公開了在多羥基醇溶液中穩(wěn)定的高效鋁鋯止汗藥組合物，按干重計(jì)濃度為20wt.％～45wt.％，其中鋁與鋯的原子比為10∶1～1∶10。氨基酸與鋯的分子比為0.1～2∶1，且鋁和鋯與陰離子的比為0.9∶1～2.1∶1。這種產(chǎn)品的特征還在于譜帶I的相對面積值為0％～5％，譜帶III和IV的相對面積值為至少75％。
本發(fā)明教導(dǎo)了通過使用多羥基醇作為反應(yīng)物和鋯的抗凝膠劑中的一種來制備穩(wěn)定高效Al/Zr溶液的方法。氧氯化鋯的存在可提高鋁形態(tài)的解聚合作用，并得到更高濃度的低分子量形態(tài)，從而使峰4的濃度更高。作為抗凝膠劑的多羥基醇的存在可使鋯形態(tài)的聚合最小化。但是，由于其粘著性，對大多數(shù)止汗藥制劑來說都不期望高濃度的多羥基醇。本發(fā)明的新產(chǎn)品是在多羥基醇和/或氯化氧鋯不存在的情況下制備的。
堿式氯化鋁的活化可以采用間接法(即，加熱和/或老化稀釋溶液)或直接法，其中粉末狀或小球狀或其它形式的鋁金屬與HX或AlX3·6H2O進(jìn)行反應(yīng)，其中X是Cl、Br或I，這兩種活化方法的方法參數(shù)顯然在本發(fā)明方法參數(shù)的范圍之外，且現(xiàn)有技術(shù)用全部四個(gè)譜帶中鋁形態(tài)的濃度來限定堿式氯化鋁組合物，以得到超高效的產(chǎn)品，同時(shí)使刺激性、以及金屬和氯元素之比(0.9∶1到1∶1)較低時(shí)引起的酸味降到最低，且更為經(jīng)濟(jì)。
現(xiàn)有技術(shù)強(qiáng)調(diào)并且將高效果主要?dú)w因于譜帶III或峰4形態(tài)的濃度的增加。Parekh等的美國專利No.5,718,876中證明譜帶II鋁形態(tài)的百分含量至少為50％和譜帶III的百分比含量低于20％時(shí)也可得到高效的止汗藥產(chǎn)品。Carrillo等人的美國專利No.6,436,381涉及具有峰5(或譜帶IV)且金屬與氯元素比(0.9∶1到1∶1)較低的產(chǎn)品的效果改善。Carrillo等人指出具有高含量峰5(或譜帶IV)的堿式氯化鋁并不被得知具有任何效果優(yōu)點(diǎn)，且沒在商業(yè)產(chǎn)品中普遍應(yīng)用，因此該公開并沒有教導(dǎo)具有高含量峰5的堿式氯化鋁。美國專利申請No.6,436,381沒有涉及鋁止汗藥物鹽，而僅僅涉及具有主要峰5的鋁-鋯鹽。也沒有其他現(xiàn)有技術(shù)證明通過控制譜帶I、II、III、IV中存在形態(tài)的濃度可獲得效果的顯著改善，同時(shí)保持Al∶Cl的比在1.2∶1～1.5∶1范圍內(nèi)、優(yōu)選在1.3∶1～1.4∶1范圍內(nèi)，且較高的無水固形物(30～40％)濃度。這可通過嚴(yán)格控制金屬與氯元素的比、維持適當(dāng)?shù)墓绦挝餄舛群驮谑覝叵逻M(jìn)行或不進(jìn)行老化來實(shí)現(xiàn)。
譜帶III鋁形態(tài)占優(yōu)勢的堿式氯化鋁以及制備這種化合物的方法具有很多不足；例如，這些方法通常需要將常規(guī)氯化羥基鋁稀釋至5wt.％～20wt.％，或?qū)⑾♂屓芤涸诟邷叵逻M(jìn)行熱處理以產(chǎn)生聚合體的轉(zhuǎn)化，然后將溶液迅速干燥成粉末形式，因?yàn)槿芤罕旧硎遣环€(wěn)定的。可替換地，所述溶液可通過將鋁粉末或鋁球與HX或AlX3·6H2O在水相中以較低的重量百分比濃度(例如15～20％)反應(yīng)直接制備。無論哪種方法，將稀釋溶液干燥成粉末的成本都是非常高的。除一篇文獻(xiàn)外，所有引用的現(xiàn)有技術(shù)都將高效果歸因于增加譜帶III(峰4)鋁形態(tài)的濃度；其濃度范圍為至少20％～高達(dá)85％。
Parekh等人的美國專利Nos.5,718,876和6,024,945中公開了固形物濃度按干重計(jì)為約28％～約42％的高效堿式鹵化鋁溶液的制備，溶液中Al∶陰離子的比為約1.2～1.8，譜帶II鋁百分值為至少約50％，譜帶III鋁的百分值少于20％，譜帶I鋁的百分值少于約1％。本發(fā)明公開的堿式氯化鋁的制備方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，且表現(xiàn)出優(yōu)良的止汗效果。引入美國專利Nos.5,718,876和6,024,945公開的內(nèi)容作為參考。
需要重點(diǎn)指出的是本發(fā)明提到的止汗藥物鹽的重量百分比是指無水固形物的百分比(％A.S.)，其中排除了全部的結(jié)合水。該濃度是按照下面的方程進(jìn)行計(jì)算的％A.S.＝％Al[26.98x+17.01(3x-1)+35.453]/26.98x其中x＝Al/Cl的比值。
下面的對比表明了本發(fā)明方法和已有的標(biāo)準(zhǔn)工業(yè)方法之間止汗藥物鹽計(jì)算結(jié)果的不同。
表II

因此，28％的無水固形物相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)方法中34.3wt.％的溶液。
上述美國專利No.5,718,876中堿式氯化鋁和硝酸鋁是通過將鋁粉末、鹵化鋁或硝酸鋁溶液和水在高于約85℃的溫度下反應(yīng)得到的。維持這種反應(yīng)直到反應(yīng)產(chǎn)物中Al∶陰離子的比值為約1.2～約1.8，且溶液中固形物濃度按干重計(jì)為約28wt.％～約42wt.％。反應(yīng)產(chǎn)物的特征在于在其尺寸排阻色譜測試譜帶中，譜帶II鋁的百分比數(shù)值至少為約50％，譜帶III鋁的百分比數(shù)值少于20％。那些產(chǎn)品優(yōu)選譜帶I鋁的百分比數(shù)值少于約1％。該專利的方法還包括堿式鹵化鋁、硝酸鋁和鋯絡(luò)合物的制備。該鋯化合物優(yōu)選用氨基酸緩沖。上述專利中制備這些化合物的方法包括，在室溫下將堿式鹵化鋁和硝酸鋁溶液與鋯化合物或鋯/氨基酸絡(luò)合物反應(yīng)。得到的產(chǎn)品中譜帶II的鋁形態(tài)占優(yōu)勢，且當(dāng)利用本領(lǐng)域任意已知的制劑載體將化合物中的堿式鹵化鋁和鋯的絡(luò)合物制備成止汗藥組合物時(shí)其具有改進(jìn)的效果。
發(fā)明概述但是，按照美國專利No.5,718,876得到的產(chǎn)品特征在于金屬和氯的比值在1.2～1.8之間，溶液中固形物的含量按干重計(jì)為約28％～約42％，其尺寸排阻色譜測試的相對保留時(shí)間對應(yīng)于標(biāo)準(zhǔn)堿式氯化鋁尺寸排阻色譜中的譜帶II，且譜帶I鋁的百分比數(shù)值少于1％，譜帶II鋁的百分比數(shù)值高于50％，譜帶III鋁的百分比數(shù)值少于20％，由此可得出，本發(fā)明產(chǎn)品的特征在于金屬和氯的比值為1.2～約1.5(對比1.2～1.8)，優(yōu)選為1.3～1.4，溶液中固形物含量按干重計(jì)保持在約30％～約40％(對比28～42％)相對狹窄的范圍內(nèi)，尺寸排阻色譜測試譜帶中譜帶I鋁的百分比數(shù)值少于5％(對比小于1％)，譜帶II鋁的百分比數(shù)值約20～60％(對比高于50％)，譜帶III鋁的百分比數(shù)值為約10％～35％(對比少于20％)，譜帶IV鋁的百分比數(shù)值為15％～50％(對比沒有提及譜帶IV)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種新的高效堿式鹵化鋁止汗藥活性劑，其可經(jīng)濟(jì)地制備。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供充分提高相對效果的堿式鹵化鋁止汗藥，以及提供制備該物質(zhì)的方法，這種方法省去了在先技術(shù)中認(rèn)為必需的處理步驟，這些步驟是在高溫和/或加壓條件下加熱已經(jīng)制備好的堿式鹵化鋁稀釋溶液。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供形成高效堿式鹵化鋁溶液的方法，該溶液的濃度高，從而可使噴霧干燥的成本降到最低。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有高止汗效果且皮膚友好的止汗藥組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備活化鹵化鋁組合物方法，所述組合物穩(wěn)定性高，且在所需溶液制備完成后不需要快速干燥，而快速干燥限制了現(xiàn)有技術(shù)中大多數(shù)高效產(chǎn)品的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)，通過嚴(yán)格控制金屬和氯的比值、保持溶液中適當(dāng)?shù)墓绦挝餄舛?、并在室溫下對溶液進(jìn)行老化可得到特征如下的產(chǎn)品，即其特征在于具有更加理想的尺寸排阻色譜測試譜帶形狀和超強(qiáng)的效果。


圖1是堿式氯化鋁粉末的特征色譜圖；圖2是用于測定止汗活性活性劑相對功效的體外設(shè)備示意圖。
發(fā)明的詳細(xì)說明本文中所用術(shù)語“提高功效的止汗藥活性劑”可與術(shù)語“活化的止汗藥活性劑”或“改進(jìn)功效的止汗藥活性劑”交換使用。提高功效的止汗藥本文中預(yù)期指任意含鋁的止汗藥物質(zhì)，相對于典型氯化羥基鋁(5/6堿式氯化鋁)的聚合物分布情況，該止汗藥物質(zhì)的聚合物形態(tài)可測量地向低分子量的聚合體轉(zhuǎn)變?？蓽y量的轉(zhuǎn)變是通過本發(fā)明中所述的高壓液相色譜法測定。在分析中將每個(gè)樣品溶解在去離子水中以形成約5mg/ml的鋁溶液，并用0.45μ的濾網(wǎng)過濾，然后使用10微升的樣品以0.7ml/min的流速在450～500psig的壓力下，使用0.01N的HNO3洗提液在5分鐘內(nèi)進(jìn)行色譜分析。串聯(lián)使用的兩個(gè)色譜柱是Waters Porasil柱，其長度為30cm、ID為3.9mm、孔尺寸為125°A、粒子尺寸為10μ，和Phenomenex柱，其長度為25cm、ID為4.6mm、尺寸為60°A、粒子尺寸為10μ。使用水2414差式折光計(jì)(Waters 2414Differential Refractometer)進(jìn)行色譜掃描。利用Waters Millenium32Chromatography Manager計(jì)算相對峰面積和峰高。
按照在色譜中出現(xiàn)的順序，將觀察到的峰標(biāo)示為峰1～2(以單峰形式出現(xiàn)，譜帶I)、峰3(譜帶II)、峰4(譜帶III)和峰5(譜帶IV)(參見圖1)。峰面積對應(yīng)于在特定時(shí)間內(nèi)通過注射樣品存在于柱中的鋁聚合形態(tài)的濃度。
術(shù)語“金屬/氯的比值”在本發(fā)明中可與“Al∶Cl比值”或“金屬/陰離子比值”交換使用，且比值總是指原子比。
按照本發(fā)明方法制備的堿式鹵化鋁特征在于其金屬與氯的比為1.2∶1～約1.5∶1，優(yōu)選1.3∶1～1.4∶1，溶液固形物濃度按干重計(jì)保持在約30～40wt.％相對較窄的范圍，其尺寸排阻色譜測試譜帶中譜帶I鋁的百分比數(shù)值少于5％、優(yōu)選少于1％，譜帶II鋁的百分比數(shù)值為20％～60％、優(yōu)選約35％～55％，譜帶III鋁的百分比數(shù)值為10％～35％、優(yōu)選15％～30％，譜帶IV的數(shù)值為15％～50％、優(yōu)選25％～35％，且峰3和峰4的面積至少為45％但不大于70％、優(yōu)選不大于65％。對譜帶III/II的峰面積之比沒有限制；該比值可為顯著低于0.4，如在實(shí)施例1、5、6和8中所述。
本方法包括將(a)鋁粉末(b)鹵化鋁溶液和(c)水一起反應(yīng)。鋁粉末的例子例如Ampal的601等級產(chǎn)品、Alcoa的101等級產(chǎn)品、和Alcan的52R等級產(chǎn)品。
一般來說，本發(fā)明方法可使用本領(lǐng)域常規(guī)使用的任意標(biāo)準(zhǔn)鹵化鋁。這類溶液的固形物濃度通常為約28wt.％。該值相應(yīng)于鋁含量為約5.7％。但是，將其它濃度的鹵化鋁溶液應(yīng)用到本發(fā)明的方法中對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
本發(fā)明方法所用的三種組份(即鋁粉末、鹵化鋁和水)應(yīng)在高于約85℃的溫度下反應(yīng)。優(yōu)選，組份在約91℃～約95℃的溫度下反應(yīng)。
保持反應(yīng)直到得到所需的反應(yīng)產(chǎn)物，該產(chǎn)物的Al∶鹵元素的比值為約1.2～約1.5，且溶液的固形物濃度按干重計(jì)為約30wt.％～約40wt.％。當(dāng)?shù)玫剿璺磻?yīng)產(chǎn)物后，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻、過濾，并在室溫下老化直到獲得期望的HPLC。然后利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適當(dāng)方法將該產(chǎn)品干燥成粉末，優(yōu)選用噴霧干燥法。這類產(chǎn)品的15％w/w溶液的pH至少為3.5，且與Al∶Cl比為0.9∶1～1∶1的產(chǎn)品相比，這種產(chǎn)品的特征在于其對皮膚具有較低刺激性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Al∶鹵元素的比值、溶液中固形物濃度和溶液的老化對于經(jīng)濟(jì)地制備高效止汗藥產(chǎn)品是關(guān)鍵因素。
本發(fā)明的堿式鹵化鋁也可以通過“間接法”制備，該方法包括使用具有適當(dāng)Al∶鹵素比值的常規(guī)堿式鹵化鋁溶液，該溶液的Al∶鹵元素比值被調(diào)整為約1.2∶1～1.5∶1，優(yōu)選1.3∶1～1.4∶1，調(diào)整是通過向溶液中添加適當(dāng)?shù)睦匣蠡驔]有老化的低堿性鹵化鋁溶液或HX或AlX3·6H2O的溶液實(shí)現(xiàn)的，其中X可為Cl、Br或I。這種調(diào)整后的組合物可在被加熱到95～100℃，保持約10min～約6小時(shí)，并在室溫下老化直到得到滿意的鋁形態(tài)色譜分布，即，直到該方法得到的產(chǎn)品中含所需的譜帶I、II、III和IV的百分比。
由本發(fā)明得到的產(chǎn)品在達(dá)到提高功效的同時(shí)，由于其較高的Al∶Cl比值(1.3～1)而減少了刺激感。還可通過使用氨基酸或氨基酸化合物對堿性鹵化鋁進(jìn)行緩沖來進(jìn)一步降低刺激感。除了氨基酸(如甘氨酸)外，本發(fā)明可使用的氨基酸化合物包括氨基酸的堿金屬和堿土金屬鹽，以及氨基酸的銨鹽或羥基鹽。
本發(fā)明中用來修飾氨基酸鹽的術(shù)語“堿性”并不是試圖局限于那些pH值高于7.0的鹽，因?yàn)槟承┙j(luò)合物或不完全中性的鹽其pH值小于7.0，但這些鹽仍然適用于本發(fā)明?？商娲模瑝A性的意思是指常規(guī)的堿金屬和堿土金屬陽離子，其包括銨和羥陽離子。
也可使用甘氨酸金屬鹽，如甘氨酸鈉鹽、或甘氨酸鋅鹽、或甘氨酸鍶鹽、或者它們的混合物。對本發(fā)明有用的氨基酸鹽是衍生于氨基酸的鹽，其分子中氨基基團(tuán)的數(shù)目和羰基基團(tuán)的數(shù)目相等。這種氨基酸的例子包括甘氨酸、DL-纈氨酸、丙氨酸、賴氨酸、精氨酸、和L(-)脯氨酸?？捎糜诒景l(fā)明的其它適當(dāng)氨基酸鹽對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
本發(fā)明中所用的適當(dāng)氨基酸的羥鹽包括氨基酸的單羥基鋁鹽和二羥基鋁鹽，以及鋁-鎂-羥基-甘氨酸化合物，例如甘氨酸單羥基鋁、甘氨酸鎂和甘氨酸鈣。這些羥基鹽類是羥基鋁抗酸劑和所需氨基鹽的反應(yīng)產(chǎn)物。由于這些甘氨酸鹽可以不同的堿度使用，那么所用的甘氨酸鹽或其它鹽的量取決于氨基鹽的特定堿度。通常，可將約0.5wt.％～10wt.％的上述鹽與本發(fā)明的產(chǎn)品一起使用。理想的方法是向具有所需色譜分布的堿式鹵化鋁溶液中加入氨基酸、或氨基酸鹽、或它們的混合物，然后噴霧干燥緩沖后的溶液。
可有效用于降低酸度和刺激感的其他化合物在Parekh等人的美國專利No.6,024,945中進(jìn)行了公開，在此全部引入作為參考。
對于止汗藥產(chǎn)品而言，除了希望提供出色的止汗效果外，還希望具有美感(使皮膚感覺良好)。在不犧牲止汗藥功效的情況下，也希望本發(fā)明的堿性鹵化鋁對于某些制劑具有改善的溶解性。這可通過向本發(fā)明所期望的堿式鹵化鋁中加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如亞丙基二醇或聚亞乙基二醇來實(shí)現(xiàn)，將溶液在約85～95℃下加熱約1小時(shí)，噴霧干燥。得到的粉末在有機(jī)溶劑中具有較高的溶解性。而且，如果這種改性成分是多羥基醇，優(yōu)選甘油，則它在不對止汗藥功效產(chǎn)生副作用的情況下具有優(yōu)良的皮膚調(diào)節(jié)和濕潤能力。美國專利No.6,649,153 B1中公開了不犧牲功效且可制備皮膚友好性止汗藥的其它化合物，其所公開的內(nèi)容在這里引入作為參考。
通過參考下面的實(shí)施例對本申請作進(jìn)一步說明，除了所附權(quán)利要求書中的內(nèi)容，這些實(shí)施例的細(xì)節(jié)不應(yīng)該認(rèn)為對本發(fā)明的限制。
用于制備本發(fā)明的堿式鹵化鋁的方法包括將鋁粉末、鹵化鋁溶液和水在高于約85℃的溫度下反應(yīng)；保持該反應(yīng)直到得到的反應(yīng)產(chǎn)物中Al∶鹵元素比值為約1.2∶1～1.5∶1，且溶液中固性物濃度按干重計(jì)為約30％～42％；過濾反應(yīng)產(chǎn)物；并在室溫下老化該反應(yīng)產(chǎn)物，直到得到所需的色譜分布。
實(shí)施例1在4升的耐熱玻璃燒杯中將1250克32°Be的氯化鋁溶液(化學(xué)分析％Al＝5.55，％Cl＝22.19)用1050克水稀釋，并用加熱板加熱到85℃。用懸在上面的機(jī)械攪拌器攪拌該溶液；在攪拌下緩慢加入206克Alcoa(101等級產(chǎn)品)鋁粉末，將溫度控制在約95℃±2℃，且保持體積不變。反應(yīng)在2.5小時(shí)內(nèi)完成，將該堿式氯化鋁(BAC)溶液進(jìn)行過濾以得到Al∶Cl原子比為1.315∶1的澄清溶液。過濾溶液的化學(xué)分析結(jié)果為％Al 11.0和％Cl 11.0。首先對溶液進(jìn)行HPLC測試，并在室溫下老化不同的時(shí)間后研究在大分子水平內(nèi)所發(fā)生變化的影響，從而得到所需鋁形態(tài)的色譜分布。結(jié)果顯示于表III。
表III

表III的結(jié)果清楚表明了新制備的堿式氯化鋁溶液是不平衡的，在室溫下的老化過程中發(fā)生了分子重組，這可以通過色譜技術(shù)進(jìn)行監(jiān)測。隨著譜帶II形態(tài)的減少和譜帶III和IV形態(tài)的增加發(fā)生了緩慢的解聚作用。隨著Al∶Cl比值的增加解聚作用減慢。因此，可通過在室溫下監(jiān)測和控制老化過程獲得具有所需鋁形態(tài)分布的堿式鹵化鋁。
實(shí)施例2～6基本上按照實(shí)施例1中的方法制備六批大規(guī)模的BAC，其Al∶Cl比值為1.32±0.02∶1，在室溫下保藏，大多數(shù)情況下對室溫下保藏2～9個(gè)月后進(jìn)行HPLC測試。表IV中給出了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果表明當(dāng)溶液在室溫下老化約2～8個(gè)月后得到更高的譜帶III濃度。表IV中的色譜測試結(jié)果表明2～8個(gè)月的時(shí)間內(nèi)溶液的穩(wěn)定性保持得很好。因此，不必為了保持較高的效果而在0.5小時(shí)～24小時(shí)內(nèi)將溶液迅速干燥，而先有技術(shù)中認(rèn)為迅速干燥是必須的。與此相比，現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為將通過稀釋預(yù)制的5/6堿式ACH溶液而得到的活性鹽快速干燥以及高溫下對產(chǎn)品進(jìn)行熱處理是必須的；這類產(chǎn)品譜帶III與譜帶II峰面積比迅速降低，且不能經(jīng)濟(jì)地制備。
表IV

將實(shí)施6中的Al∶Cl比值調(diào)整到1.30∶1，并在室溫下老化93天，然后進(jìn)行噴霧干燥，其進(jìn)口溫度為600°F～700°F，出口溫度為270°F～275°F?；瘜W(xué)分析和HPLC結(jié)果如下面所列％Al為25.42，％Cl為22.89，Al∶Cl比值為1.46∶1；譜帶I為3.8％，譜帶II為42.8％，譜帶III為29％，譜帶IV為24.4％。
實(shí)施例7將本發(fā)明的規(guī)模化方法制備的并在室溫下老化約4個(gè)半月的45磅Al∶Cl摩爾比為1.31∶1(％Al 11.5％，％Cl 11.4％，無水固形物含量為39.18％)的堿式氯化鋁溶液與3磅Al∶Cl摩爾比為1.69∶1的堿式氯化鋁溶液混合，從而使Al∶Cl摩爾比增加到約1.4∶1以減少產(chǎn)品的刺激性。將得到的溶液在并流錐形底的干燥器中噴霧干燥形成粉末，其中干燥器的進(jìn)口溫度為550℃，出口溫度為235℃。粉末的化學(xué)分析結(jié)果％Al為23.2，％Cl為21.4，Al∶Cl摩爾比為1.43∶1，鐵60ppm，濃度為15％w/w的溶液的pH值為3.95，粉末無水固形物含量為78.2％。粉末的HPLC中譜帶I、II、III和IV的峰面積分別為0％、45.4％、18.5％和35.07％。當(dāng)通過典型臨床研究評價(jià)該產(chǎn)品的止汗效果時(shí)，其具有非常好的止汗效果。
實(shí)施例8
新制備的大批量BAC溶液中Al∶Cl比值為1.42∶1(％Al為11.2，％Cl為10.34)與32°Be的AlCl3溶液混合以將Al∶Cl比值降低到1.30∶1，對該溶液在室溫下老化約24小時(shí)后，然后對其進(jìn)行噴霧干燥，其中進(jìn)口溫度為465°F，出口溫度為195°F。粉末的化學(xué)分析結(jié)果為％Al23.1％，％Cl 21.8％，Al∶Cl比值1.39∶1，HPLC中譜帶I、II、III和IV的峰面積分布分別為1.6％、50.8％、13.7％和33.9％，且譜帶III/II的峰面積之比為0.27。
按照實(shí)施例8得到的本發(fā)明產(chǎn)品進(jìn)一步通過27Al NMR光譜進(jìn)行表征，選擇該表征方法以識別高效鋁鹽中不同鋁形態(tài)的結(jié)構(gòu)。在測試前，通常將止汗藥鹽溶解于氘水(D2O)中形成10wt.％的溶液。然后在104.2MHz下使用Varian Inova 400設(shè)備采集數(shù)據(jù)。(這種分析是由Spectral Data Services，Inc.，Champaign，Illinois進(jìn)行的。)通常，0ppm化學(xué)位移處的尖峰可證明八面體鋁單體形態(tài)的存在，63ppm處的尖峰證明Al13形態(tài)的存在，而72ppm處的寬化學(xué)位移證明了四面體Al41形態(tài)和可能更高分子量鋁形態(tài)的存在。為了改善其效果，重點(diǎn)在于使產(chǎn)品中解聚鋁形態(tài)的濃度最大。樣品的27Al NMR分析表明解聚的鋁形態(tài)的濃度顯著增加，測量方式是按照從+100ppm～-100ppm光譜中總面積的百分?jǐn)?shù)計(jì)算，該區(qū)域包含在處于10ppm或在10ppm以下響應(yīng)線部分的面積總和中。對于實(shí)施例8中樣品，該面積總計(jì)達(dá)71.36％。
體外測試對本發(fā)明的新產(chǎn)品也進(jìn)行了體外測試，以研究其相對于已知提高功效的和沒有提高功效的產(chǎn)品所表現(xiàn)出的效果。
設(shè)備和測試方案基于Reller和Leudders(Reller，H.H.和Leudders，W.L.，Advances in Modern Toxicology，41～59(1977))所公開的方法和EP 0586235 B1所公開的內(nèi)容，這些內(nèi)容在這里引入作為參考。Reller和Leudders介紹了一種微孔系統(tǒng)，他們用該系統(tǒng)來測試各種金屬鹽中和而產(chǎn)生的障礙物。然后，他們將體外得到的結(jié)果與已經(jīng)在人體內(nèi)測試得到的結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)了合理的相關(guān)性。EP058623 B1中公開了一種改進(jìn)后的設(shè)備和方法，其可用于測試止汗藥活性劑體外的相對止汗效果。附圖2中顯示了該系統(tǒng)的示意圖。該系統(tǒng)包括四個(gè)主要部分，即壓力控制單元I、濕度保持池II、過濾單元III和測試系統(tǒng)IV。
壓力控制單元I包括安裝有壓力調(diào)節(jié)器2且與開/關(guān)隔離閥3和減壓安全閥4連接的標(biāo)準(zhǔn)氮?dú)夤?。開/關(guān)閥3將氮?dú)夤?與系統(tǒng)的其它部分隔開。連接的主要部分是用1/4”不銹鋼管和套管裝置制成的。罐1的主要壓力源后串聯(lián)有針閥6、開/關(guān)閥7、氮?dú)鈨獬?和用來除去所有異物顆粒的0.5微米燒結(jié)金屬過濾器9。Magnahelic測量計(jì)10用來監(jiān)控在環(huán)境壓力下1″內(nèi)水壓的波動。目的是為了在實(shí)驗(yàn)中使壓力波動最小化，理想狀態(tài)下壓力應(yīng)該是基本恒定的。壓力單元系統(tǒng)I可使?jié)穸缺３殖豂I的壓力在合理范圍內(nèi)維持恒定。可以理解該系統(tǒng)對操作者有一定要求。
濕度保持池II是容積為約1加侖的樹脂玻璃罐12。樹脂玻璃罐12的頂端通過三通閥11與壓力控制系統(tǒng)I連接。在位置“A”處通過閥11向濕度保持池II中加入鹽溶液，在位置“B”處將濕度保持池II與壓力系統(tǒng)I連接，并將壓力控制系統(tǒng)I在位置“C”處凈化。
濕度保持池II的底部經(jīng)由聚乙烯管15通過快速作用開/關(guān)13與過濾單元(即“單元”)14連接。5微米的微孔過濾器安裝在過濾單元14中，該過濾單元是由適當(dāng)?shù)目煞乐谷魏胃g和外部顆粒污染的塑料制成。
過濾單元14的排出物被收集在測試系統(tǒng)IV中，該測試系統(tǒng)包括耐熱玻璃量筒16，用于在預(yù)定的時(shí)間間隔內(nèi)流體的研究。該系統(tǒng)在高于環(huán)境壓力約100mm水柱的壓力下進(jìn)行操作。
測試方法該方法包括制備過濾的(0.45微米)去離子水、過濾的0.25％氯化鈉溶液和0.185摩爾堿式鹵化鋁在過濾后去離子水中的鋁溶液。止汗藥溶液的一部分被轉(zhuǎn)移到7.5cm的可視玻璃中，使用濾膜夾將5微米的微孔濾紙放到溶液中確保微孔濾紙的所有孔均被浸濕。將濾紙浸潤總共180秒的時(shí)間，然后轉(zhuǎn)移到?jīng)]有任何殘留水的過濾單元14的床上。單元14帶膜的床放在單元14帶螺紋的部分中，且在濾膜的水平線下插入合成橡膠“o”形環(huán)。然后通過清洗杯在單元14螺紋方向上緩慢加入pH值為10的緩沖溶液(NH4OH/NH4Cl)加入，單元14被該緩沖溶液浸沒。所述濾紙用緩沖溶液浸沒300秒。用0.25％的NaCl溶液填充單元14后，且確保其中沒有氣泡后，將單元14連接到設(shè)備上。將空氣從系統(tǒng)中排出并將濕度保持池II用0.25％的NaCl溶液填充到預(yù)定的標(biāo)記。將系統(tǒng)中的壓力調(diào)整到高于環(huán)境壓力100mm水柱的壓力，并且開/關(guān)閥13精確開啟10秒鐘，在這段時(shí)間內(nèi)針閥6用來維持恒定壓力。記錄收集在測量罐16中的液體體積。該方法重復(fù)三次，三次讀數(shù)的平均值作為“阻塞”體積。該方法用0.25％的NaCl溶液重復(fù)三次，三次讀數(shù)的平均值作為同等條件下的非阻塞流率。
由于滲透速率的部分降低是由于鋁鹽沉淀到過濾器的孔上阻塞濾紙，因此該方法是對鹽可表現(xiàn)出的止汗能力的間接測定法，并用“IVMI”表示“體外模型指數(shù)(In Vitro Model Index)”，其是按如下公式計(jì)算出的IVMI＝1-阻塞的過濾流速/非阻塞的過濾流速為了評價(jià)體外模型中的止汗藥，按照標(biāo)準(zhǔn)的熱室內(nèi)評估方法(其對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是公知的)進(jìn)行測試，測試結(jié)果用來建立“IVMI”和“汗液減少百分?jǐn)?shù)”之間的相關(guān)性。因此，如果存在好的相關(guān)性，那么這種方法可以用來篩選期望的止汗藥產(chǎn)品并預(yù)測或評估產(chǎn)品的效果。
基本上，在標(biāo)準(zhǔn)熱室內(nèi)方法中，人類志愿者處于熱應(yīng)力下，在熱應(yīng)力下分別測定使用了止汗藥產(chǎn)品和沒有使用止汗藥產(chǎn)品時(shí)的排汗量。將該數(shù)據(jù)按照Murphy和Levine(T.D.Murphy and Cosmetic Chemists42(May 1991)167～197)所述的協(xié)方差法進(jìn)行分析，并比較他們汗液減少能力的百分比。對從Reheis，Inc.of Berkeley Heights，New Jercy以REACH商標(biāo)購買的活化的氯化羥基鋁和非活化的ACH產(chǎn)品在可控制的熱室內(nèi)條件下進(jìn)行廣泛的測試。所有的止汗效果測試都是在外部獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室中按照FDA的標(biāo)準(zhǔn)采用“可控的熱室內(nèi)比重測試(Controlled Hot Room Gravimetric Test)”進(jìn)行測定的。結(jié)果表明產(chǎn)品按效果增加的排列順序?yàn)镸icrodry ACH＜Reach 501＜Reach 301＜Reach 101Microdry ACH-5/6堿式氯化鋁或氯化羥基鋁Reach 501-提高功效的ACHReach 301-提高功效的堿式氯化鋁，其Al∶Cl比值為約1.2～1.8Reach 101-提高功效的5/6堿式氯化鋁使用本發(fā)明的測試方法和設(shè)備對這些樣品(ACH，Reach 501，Reach 301，Reach 101)進(jìn)行測試得到它們的孔阻塞能力。結(jié)果表明利用比重法得到的“汗液減少百分?jǐn)?shù)”的平均值與“IVMI”之間具有很好的反相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)大于0.9)。必須強(qiáng)調(diào)這種關(guān)系僅針對提高的或者沒有提高的堿式氯化鋁，可能并不會很好地適合其它金屬鹽，因?yàn)樗鼈兊某恋硭俣?、沉淀pH值和沉淀的性質(zhì)與類型不同。
由比重法測定的“腋窩效果”和“IVMI”之間的反相關(guān)性被認(rèn)為是由多種因素造成的；主要因素是每種被測試產(chǎn)品中存在的鋁形態(tài)不同。例如，ACH是高聚合的和5/6中和的，少量添加堿立即導(dǎo)致產(chǎn)生凝膠狀的沉淀而堵塞過濾器。另一方面，對于氯化鋁是為單體且酸性更高時(shí)，中和速度和沉淀的類型可能不同，且主要顆粒的粒子尺寸分布可能會明顯更小。也已知高效的ACH產(chǎn)品與ACH相比，解聚和酸性都更高，因此進(jìn)行不同類型的沉淀。
為了更好地驗(yàn)證這種方法，在實(shí)驗(yàn)室中制備具有不同堿度且鋁和氯摩爾比為0.4∶1、0.5∶1、0.68∶1和1.04∶1的堿式氯化鋁樣品，并與氯化鋁溶液以及氯化羥基鋁樣品一起進(jìn)行測試。再次證明了反的線性相關(guān)性，因此，ACH溶液具有高的“IVMI”值，且氯化鋁溶液具有最低的“IVMI”值，同時(shí)在被公認(rèn)的可作為止汗藥的各種鋁鹽中其具有最高的止汗效果(美國專利No.4,490,354)。
在驗(yàn)證體外模型后證明了由比重方法測定的“％汗液減少”和“IVMI”之間的反線性相關(guān)性；本發(fā)明的產(chǎn)品(實(shí)施例6)利用體外模型進(jìn)行測試，并將預(yù)測的“汗液減少百分比”與預(yù)測的和實(shí)際的汗液減少百分比進(jìn)行比較，結(jié)果表明本發(fā)明產(chǎn)品的效果至少相當(dāng)于或優(yōu)于具有更高譜帶III(峰4)的高效鹽的效果，其在水合溶液中儲存時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘岣呋钚缘男问健?br> 基于本發(fā)明產(chǎn)品的“IVMI”數(shù)值可以得出如下結(jié)論，即，本發(fā)明的產(chǎn)品具有更好的止汗效果，同時(shí)減少了刺激感和對織物的損壞，且可更經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)。由于金屬鹽比皮膚表面、汗液和血漿酸性更高，因此不可避免會發(fā)生不同程度的中和，中和的程度取決于滲透到皮膚或汗腺下的深度。汗腺內(nèi)的擴(kuò)散取決于分子量和電量。因此，本發(fā)明低分子量的鋁形態(tài)就像已經(jīng)被Quatrale等人(The Mechanism ofAntiperspirant Action by Aluminum Salts)證明的那樣更易進(jìn)入更深的外分泌腺體中，且在文獻(xiàn)中涉及了鋁鹽上玻璃紙帶的剝離對外分泌汗腺的抑制作用。(Journal of the Society of Comestic Chemists.3267～73 1981；32107～136；32195～122；和36435～440)。這些文獻(xiàn)中公開的相關(guān)內(nèi)容引入做為參考。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過前面的描述可以顯而易見地應(yīng)用各種等價(jià)物和替代物，除了在某些程度上由所附權(quán)利要求明確排除的內(nèi)容，這些等價(jià)物和替代物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種止汗藥活性劑水溶液，其包括(i)具有如下實(shí)驗(yàn)通式的堿式鹵化鋁Al2(OH)(6-x1)Yx1Rp(AA)q其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑，p的數(shù)值為0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，且0≤q≤0.5，和(ii)尺寸排阻高效液相色譜測試譜帶中，譜帶I的相對面積低于5％，譜帶II的相對面積為20％～60％，譜帶III的相對面積為10％～35％，譜帶IV的相對面積為15％～50％，譜帶III和譜帶IV的相對面積之和至少為45％且不超過70％，和(iii)27Al NMR光譜中，從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的至少45％含在10ppm處或低于10ppm共振線的總面積中(27Al NMRspectrum wherein at least 45％ of the total area under the spectrumfrom +100ppm to -100ppm is contained in the sum of the areas ofresonance lines at or below 10ppm)，和(iv)其中在63ppm處共振線的面積少于從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的0.1％，和(v)其包含在水中濃度為30wt.％～42wt.％的無水堿式鹵化鋁止汗藥活性劑。
2.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其通過將天然或合成抗菌化合物混合于水溶液中而形成，抗菌化合物例如為三氯新(triclosan)、三氯碳酰苯胺(triclocarbon)、鋅化合物、綠茶提取物、或印度楝樹油(neemoil)、以及它們的混合物。
3.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中Y是氯(chloride)，Al∶Cl的摩爾比1.3∶1～1.4∶1。
4.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中Y是氯(chloride)，Al∶Cl的摩爾比1.2∶1～1.5∶1。
5.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中的取代基AA選自甘氨酸、DL-纈氨酸、丙氨酸、賴氨酸、精氨酸，以及氨基酸的鹽。
6.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中所述的氨基酸是甘氨酸。
7.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中所述的氨基酸化合物為氨基酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽或羥鹽，甘氨酸金屬鹽，和氨基酸的羥基鋁鹽。
8.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中所述的氨基酸鹽選自甘氨酸鈉鹽、甘氨酸鎂鹽、甘氨酸鉀鹽、甘氨酸鈣鹽、甘氨酸鋅鹽、甘氨酸鍶鹽或它們的混合物。
9.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中所述的有機(jī)溶劑是具有至少3～約12個(gè)碳原子和至少兩個(gè)羥基的多元醇，且濃度為約1wt.％～10wt.％。
10.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中所述的有機(jī)溶劑是多元醇，選自甘油、雙甘油、甘油酯酸(glyceridacid)和它們的混合物。
11.如權(quán)利要求1的止汗劑溶液，其中所述的有機(jī)溶劑選自乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙撐二醇、山梨醇、二甘醇、丁二醇、己二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油、1，2-己二醇、己三醇、三丙撐二醇、丙二醇甲醚、異丙基甘油醚、二丙撐二醇甲醚、和它們的組合，濃度為約1wt.％～10wt.％。
12.通過噴霧干燥權(quán)利要求1的溶液得到的止汗劑粉末。
13.通過噴霧干燥權(quán)利要求2的溶液得到的止汗劑粉末。
14.如權(quán)利要求12的止汗劑粉末，其平均粒度為約15～30微米。
15.如權(quán)利要求12的止汗劑粉末，其體積密度為約0.5gm/cc～2gm/cc。
16.如權(quán)利要求12的止汗劑粉末，其被微粒化使平均粒度為約1～15微米。
17.一種制備止汗藥溶液的方法，該溶液包括(a)鋁粉末和(b)具有如下實(shí)驗(yàn)通式的鹵化鋁，Al2(OH)6-x1Yx1Rp(AA)q其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑，p的數(shù)值為0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，0≤q≤0.5，和(i)尺寸排阻高效液相色譜測試譜帶中，譜帶I的相對面積小于5％，譜帶II的相對面積為20％～60％，譜帶III的相對面積為10％～35％，譜帶IV的相對面積為15％～50％，譜帶III和譜帶IV的相對面積之和至少為45％且不超過70％，和(ii)27Al NMR光譜中，從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的至少45％含在10ppm處或在10ppm以下共振線部分的總面積中(27Al NMRspectrum wherein at least 45％of the total area under the spectrumfrom +100ppm to -100ppm is contained in the sum of the areas ofresonance lines at or below 10ppm)，和(iii)其中在63ppm共振線的面積低于從+100ppm到-100ppm光譜總面積的0.1％，和該方法包括如下步驟，在高于85℃但低于回流溫度條件下，使水中的約30wt.％～約42wt.％的無水堿式鹵化鋁止汗藥活性劑反應(yīng)；維持該反應(yīng)，直到反應(yīng)產(chǎn)物達(dá)到Al∶鹵素(halide)的比值為1.2∶1～1.5∶1，且溶液中固形物濃度按干重計(jì)為約30wt.％～42wt.％；冷卻并過濾所述反應(yīng)產(chǎn)物；將反應(yīng)產(chǎn)物在室溫下老化約1天～6個(gè)月的時(shí)間直到得到所需的尺寸排除色譜。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中所述堿式鹵化鋁是通過如下步驟得到的使用具有適當(dāng)Al∶鹵素(halide)比值的常規(guī)堿式鹵化鋁溶液，該溶液的Al∶鹵元素比值可被調(diào)整為約1.2∶1～1.5∶1；并向溶液中加入適量的老化后或未被老化的低堿性鹵化鋁溶液或HX或AlX3·6H2O溶液，其中X為Cl、Br或I；然后將鹵化鋁溶液加熱至約50～100℃，并保持約10分鐘至約6小時(shí)；然后在室溫下對得到的鹵化鋁進(jìn)行老化，直到得到所需鋁形態(tài)的色譜分布。
19.如權(quán)利要求17的方法，其包括在老化前、老化過程中或老化后加入有機(jī)溶劑。
20.如權(quán)利要求18的方法，其包括在老化前、老化過程中或老化后加入有機(jī)溶劑。
21.如權(quán)利要求17的方法，其中老化的止汗藥活性劑首先用氨基酸和或氨基酸鹽或它們的混合物進(jìn)行緩沖，該方法還包括加入有機(jī)溶劑。
22.如權(quán)利要求18的方法，其中老化的止汗藥活性劑首先用氨基酸和或氨基酸鹽或它們的混合物進(jìn)行緩沖，該方法還包括加入有機(jī)溶劑。
23.如權(quán)利要求17的方法，其中將得到的反應(yīng)產(chǎn)物噴霧干燥成粉末。
24.如權(quán)利要求18的方法，其中將得到的反應(yīng)產(chǎn)物噴霧干燥成粉末。
25.如權(quán)利要求23的方法，其進(jìn)一步包括進(jìn)行微粒化、或篩選、或空氣分級、或上述方法結(jié)合使用，以得到具有所需粒度分布、顆粒形狀分布和密度的顆粒。
26.如權(quán)利要求24的方法，其進(jìn)一步包括進(jìn)行微?；⒒蚝Y選、或空氣分級、或上述方法結(jié)合使用，以得到具有所需粒度分布、顆粒形狀分布和密度的顆粒。
27.如權(quán)利要求23的方法，其中噴霧干燥法使用的噴霧器選自csc盤、雙流體噴嘴、單流體噴嘴、多鉆孔盤或多孔金屬盤。
28.如權(quán)利要求24的方法，其中噴霧干燥法使用的噴霧器選自csc盤、雙流體噴嘴、單流體噴嘴、多鉆孔盤或多孔金屬盤。
29.如權(quán)利要求23的方法，其中在105℃下保持2小時(shí)后的干燥后粉末在干燥過程中的失重為約5.0wt.％～20wt.％。
30.如權(quán)利要求24的方法，其中在105℃下保持2小時(shí)后的干燥后粉末在干燥過程中的失重為約5.0wt.％～20wt.％。
31.如權(quán)利要求25的方法，其中顆粒包括不同組合的薄壁或厚壁的中空球體、固體球和不規(guī)則形狀的非中空顆粒，以達(dá)到所需的粒度和粒型分布。
32.如權(quán)利要求26的方法，其中顆粒包括不同組合的薄壁或厚壁的中空球體、固體球和不規(guī)則形狀的非中空顆粒，以達(dá)到所需的粒度和粒型分布。
33.一種制備權(quán)利要求23中堿式鹵化鋁的方法，其中產(chǎn)品的臨界濕度為約5～20％。
34.一種制備權(quán)利要求24中堿式鹵化鋁的方法，其中產(chǎn)品的臨界濕度為約5～20％。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有高止汗藥效果的堿式鹵化鋁；制備該物質(zhì)的方法；和止汗藥組合物，該組合物包含所述堿式鹵化鋁，和可任選的氨基酸、氨基酸鹽、抗菌試劑、或具有至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)羥基的有機(jī)溶劑、以及它們的混合物；以及制備這類混合物的方法。具有高止汗效果的堿式鹵化鋁是通過將(a)鋁粉末；(b)鹵化鋁；和(c)水在高于約85℃的溫度下反應(yīng)制備的。本發(fā)明提高功效的堿式氯化鋁鹽可以更經(jīng)濟(jì)地制備，其具有提高的功效，與常規(guī)高效鋁鹽相比，其具有更高的穩(wěn)定性和更低的刺激感，以及對皮膚具有更好的親和性。
文檔編號A61Q15/00GK1714780SQ20051005599
公開日2006年1月4日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月24日
發(fā)明者伽瓦哈·C·帕瑞克, 普拉迪普·阿明 申請人:勒埃斯有限公司