專利名稱：止汗藥活性組合物、其制備方法及由其得到的止汗藥粉末的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及一種新的止汗藥化合物，其包括具有特定分子尺寸分布的堿式鹵化鋁，和與其混合的且與金屬陽離子鹽，所述鹽例如鈦、鉿、錫或鋯的鹽，優(yōu)選為鋯鹽，本發(fā)明還涉及其產(chǎn)品的制備方法以及它們在止汗藥組合物中的應用。堿式鹵化鋁，特別是氯化鋁，和它們作為有效的止汗藥化合物是公知的。堿式鹵化鋁是由不同尺寸和分子結構的聚合體和單體混合物形成的絡合結構，其取決于Al∶鹵素的比值以及結合水和配位水的變化量。所述堿式鋁化合物通常由下面的經(jīng)驗分子式來表示Al2(OH)(6-X)Yx·nH2O其中Y為Cl、Br或I，0＜x＜6，n是約0.8～4。上面的分子式應當被理解為是簡化的，因為其用來包括含配位水分子或結合水分子的堿式鹵化鋁、堿式鹵化鋁聚合體絡合物、和上述物質的混合物。
人們試圖通過改變其聚合結構來改善堿式鋁化合物的止汗藥效果和其它性能。通過通過各種鋁的峰來區(qū)分高效鹽和常規(guī)的止汗藥鹽，通過尺寸排阻色譜典型使用HPLC(高壓液相色譜法)對鹽分析即可鑒別所述各種鋁的峰。適當?shù)纳V技術可分辨出氯化羥基鋁中的鋁有至少四個明顯的峰，標記為峰2(其包括峰1和峰2)、3、4和5。這些峰出現(xiàn)處的保留時間、它們的分辨率以及它們各自的峰面積是所用柱和流動相的函數(shù)。通常，與常規(guī)的(非活化的)鹽類相比，公開的高效鹽的峰4含量增加，或峰4與峰3的比增加。在許多情況下，公開的高效鹽具有增強的“譜帶III”。重點指出的是，一個體系的譜帶I、II、III和IV分別對應于另一個體系的峰1和2(譜帶I)、3、4和5。
下面對現(xiàn)有技術中高效氯化羥基鋁粉末制備方法的簡要回顧。據(jù)報道，根據(jù)與費龍抗氧化合金(ferron)(2-羥基-7-碘-5-喹啉磺酸)的絡合速率不同，將氯化羥基鋁分成三個寬范圍的堿性族，并被稱為為Ala、Alb和Alc。Ala具有最快的絡合速率；Alb族具有中等的絡合速率，Alc族具有最慢的絡合速率?，F(xiàn)有技術中還認識到，當對氯化羥基鋁的水溶液進行尺寸排阻色譜法分析時，這三個族表現(xiàn)出不同的保留時間。Ala族具有最長的保留時間，這表明其由分子尺寸最小的物質組成的；Alb族具有中等的保留時間，表明其含有中等分子尺寸的絡合物；Alc族具有最短的保留時間，這表明它是由最大分子尺寸的絡合物組成。
Fitzgerald的英國專利申請GB 2,048,229 A報道了氯化羥基鋁其它族的絡合物，該絡合物在現(xiàn)有技術中沒有被識別，并且其作為止汗藥時比上面介紹的各族具有更高的活性。這種具有更高活性的族被稱為Alc′，并且在氯化羥基鋁中的存在量通常為約10wt.％～30wt.％，從而可對氯化羥基鋁進行改性以含有更多的Alc′族?？赏ㄟ^如下方法實現(xiàn)Alc′族量的增加，即用水將氯化羥基鋁溶液稀釋到濃度為至少5wt.％，優(yōu)選7.5wt.％，更優(yōu)選10wt.％或更高，并將得到的溶液在高于50℃且低于100℃的溫度下進行老化，直到得到所需的轉變。在濃度為10％～25％時可得到好的結果(見上述文獻的第2頁第3行)；但這些參數(shù)均在本發(fā)明方法所使用的參數(shù)范圍之外。
在Gosling等人的美國專利No.4,359,456中公開了利用常規(guī)方法得到的堿式鹵化鋁通過如下方法可從高分子量的聚合體進一步破碎，即，通過將其高濃度的溶液稀釋成較低濃度的水合溶液(鋁濃度為10wt.％～35wt.％)，并在溫度為50℃～140℃下加熱足夠的時間以使譜圖中譜帶III鋁的含量至少為20％。該專利中除了譜帶III外沒有提及譜帶中鋁形態(tài)的分布，且對這種分布也沒有明顯的貢獻。還應該提到的事實是該文獻中的方法參數(shù)與本發(fā)明中的不同。
在Callahan等人的美國專利No.4,775,528中，據(jù)報道可通過加熱2wt.％～20wt.％的氯化羥基鋁水合溶液得到高效Al/Zr產(chǎn)品，直到對應kd＝0.7的峰4(即譜帶III)與對應kd＝0.5的峰3(即譜帶II)的高度比至少為2∶1，且鋁總量的至少80％、優(yōu)選至少90％在對應于峰4和峰3(譜帶III和譜帶II)中(第2欄，第60～61行)。得到的產(chǎn)品不僅含更低分子量的聚合體以增加效果，而且具有更寬的多分散性。這種止汗藥組合物含氯化羥基鋯溶液和氨基酸，以使Al∶Zr的原子比為6∶1～1∶1。這里沒有對在峰1、峰2以及峰5中的鋁形態(tài)進行歸類或描述。峰4的鋁形態(tài)應至少為53％，以滿足以下要求(a)峰4與峰3的面積比至少為2∶1；(b)峰4和峰3的面積和為所有峰下存在鋁總量的80％。
在Markarian的美國專利No.4,818,512中，公開了一種制備高效氯化羥基鋁產(chǎn)品的方法，所述產(chǎn)品中含約77％～約85％的kd值等于約0.4(譜帶III對應的形態(tài))的氯化羥基鋁分子形態(tài)，所述方法包括將約5％的氯化羥基鋁水合溶液在約60℃～約132℃下加熱約30分鐘～約3個月，從而制備反應產(chǎn)物，并用噴霧法干燥得到的反應產(chǎn)物。
還報道了氯化羥基鋁溶液的濃度(被制備成的濃度為5wt.％～25wt.％的一系列5/6堿式氯化羥基鋁)、加熱時間和加熱溫度對各種鋁分子形態(tài)分布的影響。為了方便參考，以下復制了美國專利No.4,818,512中第6欄表I的結果。
表I
美國專利No.4,818,512中公開的這些結果清楚表明，盡管在高溫下老化了超過3個月的時間，在較高濃度時(25％或更高)得到的低分子量譜帶III和譜帶IV形態(tài)的百分含量非常低(分別低于20％和5％)。專利‘512中的這種組合物和方法參數(shù)顯然不在本發(fā)明所要求保護的范圍之內(nèi)。
在Abrutyn的美國專利No.4,859,446中公開了一種制備高效止汗藥的改進方法，其中這種止汗藥的特征在于其尺寸排阻色譜對應于標準堿式氯化鋁溶液的譜帶III，且譜帶III鋁形態(tài)的百分比含量至少為40％，該方法包括將分子式為AlnXm的鋁化合物，其中X為Cl、Br、F、I、SO4和NO2，n是1或2，m是1或3，在溫度為50℃～195℃時，與鋁金屬在水合介質中反應，直到鋁和陰離子的比為0.50～2.5∶1，然后在沒有進行高溫老化的情況下回收得到的產(chǎn)品。此處產(chǎn)品組合物其HPLC特征與本發(fā)明的產(chǎn)品不同，且方法也是不同的。
在Giovanniello的美國專利No.4,871,525中公開了一種方法，其包括在約50℃～約100℃的溫度下在水中加熱鋁金屬(優(yōu)選球狀或粉末狀)和選自HXn的含鹵素化合物，其中X是氯、溴或碘。所使用的水量是這樣的，使得聚合體的重量百分比范圍為約8wt.％～約35wt.％，優(yōu)選為約15wt.％～約25wt.％，更優(yōu)選為約17wt.％～22wt.％。反應溫度優(yōu)選為約95℃～約100℃，該溫度不能過高而形成回流。100％的含鋁聚合體存在于譜帶II、III和IIV中，且譜帶III含鋁聚合體總量的至少20％。當加料濃度降到17～22％時要求窄的多分散性，且金屬與氯的原子比不超過2.00∶1。專利‘525的產(chǎn)品與專利4,359,456和專利4,775,528的產(chǎn)品不同，因為專利‘525要求零量鋁分布在譜帶I中。但是，以上三篇專利都沒有公開、教導或暗示在峰5或譜帶IV中含特定鋁形態(tài)濃度的組合物。
在Inward的美國專利No.4,900,534中公開了一種直接制備高效鹵化羥基鋁-鋯的方法，該產(chǎn)品的尺寸排除色譜中譜帶III的百分比至少為20％。但是，該專利中所公開的方法參數(shù)和產(chǎn)品特征明顯與本發(fā)明中的不同。
在Inward的美國專利No.4,944,933中公開了一種制備濃度為7.5wt.％～13wt.％的堿式氯化鋁溶液的方法，其中鋁與氯的摩爾比范圍為1.7～2.2∶1，且譜帶III的分數(shù)至少為20％，干燥最終的堿式氯化鋁溶液得到譜帶III分數(shù)為至少20％的含水粉末。這篇專利也沒有教導在譜帶II和譜帶IV鋁形態(tài)的濃度的作用，且Al∶Cl摩爾比也在本發(fā)明的范圍之外。
在Giovanniello的美國專利Nos.5,358,694和5,356,609中公開了一種方法，其包括使鋁金屬與分子式為HX的氫鹵酸，其中X可為Cl、Br和I，或與六水合鹵化鋁AlX3·6H2O，其中X可為Cl、Br或I，在約50℃～約100℃的溫度下反應，按照溶液重量計，產(chǎn)品的濃度為8wt.％～約25wt.％。通過噴霧干燥法從熱溶液中回收其中Al/鹵素的比為約1∶1～2.1∶1的堿性鋁化合物。100％的聚合體出現(xiàn)在譜帶II、III和IV中，而在譜帶I中沒有發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的存在。譜帶III中的產(chǎn)品占聚合體的至少25％。鋁金屬中可包括含金屬的反應催化劑，其中按鋁的重量計算，當金屬是用量為約0.005wt％～約0.3wt％的銅，或用量為約0.02wt％～約0.25wt％的鐵。沒有限定譜帶II和IV中鋁形態(tài)的濃度范圍。
在Barr等人的美國專利No.5,595,729和5,626,827中，公開了含有堿式鋁物質的止汗藥活性組合物，其中堿式鋁物質的經(jīng)驗分子式為Al2(OH)6-aXa，其中0.5≤a≤5，X是氮的單價絡合含氧陰離子或鹵素的單價絡合含氧陰離子(例如，NO3、ClO3、ClO4和IO4)，其特征還在于色譜峰對應于尺寸排除HPLC色譜的峰3和峰4，且峰4(譜帶III)的相對面積為至少25％，峰3(譜帶II)的相對面積低于60％，峰3和峰4(譜帶II和譜帶III)的相對面積之和為至少50％，峰1的相對面積少于10％(與峰3相比，對應于峰1和2的色譜峰可在更短的保留時間內(nèi)洗脫)。該專利的產(chǎn)品特指那些含氮或鹵素的單價絡合含氧陰離子的堿式鋁止汗藥物質，而不涉及鹵素陰離子本身，且在峰5或譜帶IV中的不要求鋁形態(tài)的任何特定濃度。
在Swaile的美國專利No.6,149,897中公開了一種制備含可溶性高效鋁-鋯止汗藥無水組合物的方法，其中無水溶劑與含鋯和鋁的止汗藥活性的重量比為約1∶2～20∶1，且峰3與峰4(譜帶II與譜帶III)的面積比至少為0.1∶1。鋯和鋁的原子比為1∶1～約4∶1。上述專利中沒有公開由譜帶I和譜帶IV面積所表征的聚合鋁形態(tài)的濃度。本申請所要求的方法參數(shù)以及組合物不在上述專利的范圍之內(nèi)。
在Li等人的美國專利No.6,451,296中，公開了在多羥基醇溶液中穩(wěn)定的高效鋁鋯止汗藥組合物，按濃度按無水形態(tài)計為20wt.％～45wt.％，其中鋁與鋯的原子比為10∶1～1∶10。氨基酸與鋯的分子比為0.1～2∶1，且鋁和鋯與陰離子的比為0.9∶1～2.1∶1。這種產(chǎn)品的特征還在于譜帶I的相對面積值為0％～5％，譜帶III和IV的相對面積值為至少75％。
U.S.專利NO.5,718,876中，堿式鹵化鋁和硝酸鋁是通過將鋁粉、鹵化鋁或硝酸鋁溶液和水在高于約85℃的溫度下反應制備的。保持該反應，直到反應產(chǎn)物中鋁∶陰離子的比值為約1.2至約1.8，得到的溶液以無水形態(tài)計固形物濃度為約28wt.％～約42wt.％。該反應產(chǎn)物的特征在于，其尺寸排阻圖譜測試譜圖中譜帶II鋁的百分比數(shù)值至少約50％，譜帶III鋁的百分比數(shù)值少于20％。其產(chǎn)品還優(yōu)選其譜帶I鋁的百分比數(shù)值低于約1％。該專利的方法還包括堿式鹵化鋁、硝酸鋁和鋯絡合物的制備。該鋯化合物優(yōu)選用氨基酸緩沖。上述專利中制備這些化合物的方法包括，在室溫下將堿式鹵化鋁和硝酸鋁溶液與鋯化合物或鋯/氨基酸絡合物反應。得到的產(chǎn)品中譜帶II的鋁形態(tài)占優(yōu)勢，且當利用本領域任意已知的制劑載體將化合物中的堿式鹵化鋁和鋯的絡合物制備成止汗藥組合物時其具有改進的效果。
發(fā)明概述但是，按照美國專利No.5,718,876得到的產(chǎn)品特征在于金屬和氯的比值在1.2～1.8之間，溶液中固形物的含量按無水形態(tài)計為約28wt.％～約42wt.％，其尺寸排阻色譜測試的相對保留時間對應于標準堿式氯化鋁尺寸排阻色譜中的譜帶II，且譜帶I鋁的百分比數(shù)值少于1％，譜帶II鋁的百分比數(shù)值高于50％，譜帶III鋁的百分比數(shù)值少于20％，由此可得出，本發(fā)明產(chǎn)品的特征在于金屬和氯的比值為1.2～約1.5(對比1.2～1.8)，優(yōu)選為1.3～1.4，溶液中固形物含量按無水形態(tài)計保持在約30％～約40％(對比28～42％)相對狹窄的范圍內(nèi)，尺寸排阻色譜測試譜帶中譜帶I鋁的百分比數(shù)值少于5％(對比小于1％)，譜帶II鋁的百分比數(shù)值約20～60％(對比高于50％)，譜帶III鋁的百分比數(shù)值為約10％～35％(對比少于20％)，譜帶IV鋁的百分比數(shù)值為15％～50％(對比沒有提及譜帶IV)。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種與至少一種其它止汗藥活性物質混合且可經(jīng)濟有效地制備的新型高效堿式鹵化鋁，其中其它止汗藥活性物質選自鋯鹽的止汗藥活性劑、堿式碳酸鋯、鉿鹽的止汗藥活性劑、鈦鹽的止汗藥活性劑、錫鹽的止汗藥活性劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供充分提高相對效果的這類止汗藥，以及提供制備該物質的方法，這種方法省去了在先技術中認為必需的處理步驟，這些步驟是在高溫和/或加壓條件下加熱已經(jīng)制備好的堿式鹵化鋁稀釋溶液。
本發(fā)明的另一個目的是提供形成高效堿式鹵化鋁溶液的方法，該溶液的濃度高，從而可使噴霧干燥的成本降到最低。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備活化鹵化鋁組合物方法，所述組合物穩(wěn)定性高且在所需溶液制備完成后不需要快速干燥，而快速干燥限制了現(xiàn)有技術中大多數(shù)高效產(chǎn)品的應用。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有高止汗效果且皮膚友好的止汗藥組合物。
根據(jù)本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)，通過嚴格控制金屬和氯的比值、保持溶液中適當?shù)墓绦挝餄舛取⒉⒃谑覝叵聦θ芤哼M行老化可得到特征如下的產(chǎn)品，即其特征在于具有更加理想的尺寸排阻色譜測試譜帶輪廓和超強的效果。
本發(fā)明的組合物可通過將本發(fā)明的高效堿式鹵化鋁和金屬陽離子鹽如鈦、鉿、錫和鋯鹽的溶液簡單混合得到?；旌现辽僭谑覝叵禄蚋哂谑覝?約40℃～100℃)下或在回流下進行。
優(yōu)選的金屬鹽是選自符合下述通式的鋯化合物，其帶有或不帶氨基酸或氨基酸鹽，其中氨基酸的例子包括甘氨酸、DL-纈氨酸、丙氨酸、賴氨酸、精氨酸、和L(-)脯氨酸，且可用于本發(fā)明的其它適當氨基酸鹽對本領域的技術人員來說是顯而易見的。
ZrO(OH)2-nzBz其中z可在0.9～2間變化，n是B的化合價，2-nz大于或等于零，以及B選自鹵元素和硝酸根。作為上述鋯鹽的替代或者與其結合，還可以使用經(jīng)驗分子式為[ZrO(OH)(CO3)0.5·nH2O]或[Zr2(OH)4(CO3)2·nH2O]的堿式碳酸鋯，這些分子式不能理解為是對其化學結構的準確描述，而應該理解為僅用來表示摩爾比。
本發(fā)明中有用的鋯化合物包括氯化氧鋯(也被稱為堿式氯化鋯或氧氯化鋯)、氯化羥基氧鋯(zirconium hrdroxy chloride)，其可分別用分子式ZrOCl2和ZrO(OH)Cl表示，以及鋯的氨基酸絡合物。這些化合物可以溶液形式商業(yè)購買，或者通過將商業(yè)購買的碳酸鋯漿料溶解在適量待用陰離子酸如鹽酸中來制備。
這種鋯化合物優(yōu)選用適量氨基酸進行緩沖。本發(fā)明的方法中有用的適當氨基酸緩沖液為如中性氨基酸鹽，即，在這些氨基酸分子中氨基的數(shù)目等于羰基的數(shù)目。這類氨基酸的例子包括甘氨酸(包括堿金屬和堿土金屬的甘氨酸鹽，和甘氨酸羥基鋁鎂鹽化合物)、DL-纈氨酸，-丙氨酸、精氨酸、L-脯氨酸、和它們的混合物。本發(fā)明中使用的氨基酸優(yōu)選是甘氨酸。
鋯/氨基酸絡合物可通過將上述鋯化合物和適當?shù)陌被峄亓骷s0.5小時～約4小時、優(yōu)選約1～2小時來制備，得到反應產(chǎn)物。形成后，將反應產(chǎn)物在室溫下與通過下文討論的方法制備的堿式鹵化鋁混合。然后利用任意適當?shù)姆椒▽⒃摲磻a(chǎn)物干燥成粉末，優(yōu)選使用噴霧干燥法。用于制備相同或相似鋯/氨基酸絡合物的其它方法公開于如美國專利Nos.4,017,599；4,028,390；4,223,010；3,981,986和英國專利1,353,915中，引入這些文獻中所公開的內(nèi)容作為參考。
但是應該理解，在不偏離本發(fā)明范圍和主旨的條件下，鉿以及鉿和鋯的混合物可用鋯來代替。商業(yè)來源的鋯通常含有約2％～5％的鉿。本說明書中上下文中的止汗藥絡合物是指鋁-鋯的絡合物，盡管該絡合物會含2～5％的鉿。
其它止汗藥活性鹽選自鉿鹽、鈦鹽、錫鹽、和它們的混合物。


圖1是堿式氯化鋁粉末的特征色譜圖；圖2是用于體外測定止汗活性劑相對功效的設備示意圖。
本發(fā)明的詳細描述本文中所用術語“提高功效的止汗藥活性劑”可與術語“活化的止汗藥活性劑”或“改進功效的止汗藥活性劑”交換使用。提高功效的止汗藥本文中預期指任意含鋁的止汗藥物質，相對于典型氯化羥基鋁(5/6堿式氯化鋁)的聚合物分布情況，該止汗藥物質的聚合物形態(tài)可測量地向低分子量的聚合體轉變?？蓽y量的轉變是通過本發(fā)明中所述的高壓液相色譜法測定。在分析中將每個樣品溶解在去離子水中以形成約5mg/ml的鋁溶液，并用0.45μ的濾網(wǎng)過濾，然后使用10微升的樣品以0.7ml/min的流速在450～500psig的壓力下，使用0.01N的HNO3洗提液在5分鐘內(nèi)進行色譜分析。串聯(lián)使用的兩個色譜柱是Waters Porasil柱，其長度為30cm、ID為3.9mm、孔尺寸為125°A、粒度為10μ，和Phenomenex柱，其長度為25cm、ID為4.6mm、尺寸為60°A、粒度為10μ。使用Waters 2414 Differential Refractometer進行色譜掃描。利用Waters Millenium32Chromatography Manager計算相對峰面積和峰高。
按照在色譜中出現(xiàn)的順序，將觀察到的峰標示為峰1～2(以單峰形式出現(xiàn)，譜帶I)、峰3(譜帶II)、峰4(譜帶III)和峰5(譜帶IV)(參見圖1)。峰面積對應于在特定時間內(nèi)通過注射樣品存在于柱中的鋁聚合形態(tài)的濃度。
術語“金屬/氯的比值”在本發(fā)明中可與“Al∶Cl比值”或“金屬/陰離子比值”交換使用，其中金屬指(Al+Zr)或(Al+Zr+Hf)等，且比值總是指原子比。
本發(fā)明預期的止汗藥活性劑組合物包括(a)具有如下經(jīng)驗分子式的堿式鹵化鋁Al2(OH)(6-x1)Yx1Rp(AA)q其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少兩個碳原子和至少一個羥基的有機溶劑，p的數(shù)值為0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，且0≤q≤0.5，且鋁物質的特征還在于(i)尺寸排阻高效液相色譜測試譜帶中，譜帶I的相對面積低于5％，譜帶II的相對面積為20％～60％，譜帶III的相對面積為10％～35％，譜帶IV的相對面積為15％～50％，譜帶III和譜帶IV的相對面積之和至少為45％且不超過70％，和(ii)27Al NMR光譜中，從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的至少45％包含在處于10ppm或低于10ppm共振線的總面積中(27Al NMR spectrum wherein at least 45％ of the total area under thespectrum from+100ppm to-100ppm is contained in the sum of the areasof resonance lines at or below 10ppm)，和(iii)其中在63ppm處響應線的面積少于從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的0.1％，和(iv)其包含在水中濃度為30wt.％～42wt.％的無水堿式鹵化鋁止汗藥活性劑；與(b)至少一種其它止汗藥活性物質混合，該物質選自金屬鹽的止汗藥活性劑，其中的金屬選自鈦、鉿、錫和鋯。
按照本方法制備的止汗藥的特征在于其金屬與陰離子或鹵素的比值在0.9∶1～約1.7∶1之間，溶液固形物含量以無水形態(tài)計保持在約30wt.％～40wt.％相對狹窄的范圍內(nèi)。
制備本發(fā)明的堿式鹵化鋁(a)的方法包括將鋁粉末(i)和鹵化鋁溶液(ii)以及水(iii)反應。鋁粉末的例子例如Ampal的601等級產(chǎn)品、Alcoa的101等級產(chǎn)品和Alcan的52R等級產(chǎn)品。
一般來說，本發(fā)明方法可使用本領域常規(guī)使用的任意標準鹵化鋁。這類溶液的固形物濃度通常為約28wt.％。該值相應于鋁含量為約5.7％。但是，將其它濃度的鹵化鋁溶液應用到本發(fā)明的方法中對本領域的技術人員來說是顯而易見的。
本發(fā)明方法所用的三種組份(即鋁粉末、鹵化鋁和水)應在高于約85℃的溫度下反應。優(yōu)選，組份在約91℃～約95℃的溫度下反應。
保持反應直到得到所需的反應產(chǎn)物，該產(chǎn)物的Al鹵元素的比值為約1.2～約1.5，且溶液的固形物濃度按無水形態(tài)計為約30wt.％～約40wt.％。當?shù)玫剿璺磻a(chǎn)物后，將反應產(chǎn)物冷卻、過濾，并在室溫下老化直到獲得期望的HPLC。
本發(fā)明的堿式鹵化鋁也可以通過“間接法”制備，該方法包括使用具有適當Al∶鹵素比值的常規(guī)堿式鹵化鋁溶液，該溶液的Al∶鹵元素比值被調(diào)整為約1.2∶1～1.5∶1，優(yōu)選1.3∶1～1.4∶1，調(diào)整是通過向溶液中添加適當?shù)睦匣蠡驔]有老化的低堿性鹵化鋁溶液或HX或AlX3·6H2O的溶液實現(xiàn)的，其中X可為Cl、Br或I。這種調(diào)整后的組合物可在被加熱到95～100℃，保持約10min～約6小時，并在室溫下老化直到得到滿意得鋁形態(tài)色譜分布，即，直到該方法得到的產(chǎn)品中含所需的譜帶I、II、III和IV的百分比。
與堿式鹵化鋁混合的優(yōu)選金屬陽離子化合物是下述分子式包括的那些ZrO(OH)2-nzBz其中z可在0.9～2間變化，n是B的化合價，2-nz大于或等于零，以及B選自鹵元素和硝酸根，其在室溫下、50℃～100℃或回流下加入。作為上述鋯鹽的替代或者與其結合，還可以使用經(jīng)驗分子式[ZrO(OH)(CO3)0.5·nH2O]或[Zr2(OH)4(CO3)2·nH2O]表示的堿式碳酸鋯，這些分子式不能理解為是對其化學結構的準確描述，而應該理解為僅用來表示摩爾比。
氨基酸和氨基酸鹽的添加及其添加量取決于所需的Al/Zr比，以及鋯鹽溶液或堿式鹵化鋁中預先存在的氨基酸或氨基酸鹽。
還可通過使用氨基酸或氨基酸化合物對堿性鹵化鋁進行緩沖來進一步降低刺激感。除了氨基酸(如甘氨酸)外，本發(fā)明可使用的氨基酸化合物包括氨基酸的堿金屬、堿土金屬的銨鹽或羥基鹽。
本發(fā)明中用來修飾氨基酸鹽的術語“堿性”并不是試圖局限于那些pH值高于7.0的鹽，因為某些絡合物或不完全中性的鹽其pH值小于7.0，但這些鹽仍然適用于本發(fā)明?？商娲?，堿性的意思是指常規(guī)的堿金屬和堿土金屬陽離子，包括銨離子和羥基離子。
對本發(fā)明有用的氨基酸鹽是衍生于氨基酸的鹽，其分子中氨基基團的數(shù)目和羰基基團的數(shù)目相等。這種氨基酸的例子包括甘氨酸、DL-纈氨酸、丙氨酸、賴氨酸、精氨酸、和L(-)脯氨酸?？捎糜诒景l(fā)明的其它適當氨基酸鹽對本領域的技術人員來說是顯而易見的。
本發(fā)明中所用的適當氨基酸的羥鹽包括氨基酸的單氫氧化鋁鹽和二羥基鋁鹽，以及鋁-鎂-羥基-甘氨酸化合物，例如甘氨酸單羥基鋁、甘氨酸鎂和甘氨酸鈣。這些羥基鹽類是羥基鋁抗酸劑和所需氨基鹽的反應產(chǎn)物。由于這些甘氨酸鹽可以不同的堿度使用，那么所用的甘氨酸鹽或其它鹽的量取決于氨基鹽的特定堿度。通常，可將約0.5wt.％～10wt.％的上述鹽與本發(fā)明的產(chǎn)品一起使用。理想的方法是向具有所需色譜分布的堿式鹵化鋁溶液中加入氨基酸、或氨基酸鹽、或它們的混合物，然后噴霧干燥緩沖后的溶液。
可有效用于降低酸度和刺激感的其他化合物在Parekh等人的美國專利No.6,024,945中進行了公開，在此全部引入作為參考。
對于止汗藥產(chǎn)品而言，除了希望提供出色的止汗效果外，還希望具有美感(使皮膚感覺良好)。在不犧牲止汗藥功效的情況下，也希望本發(fā)明的堿性鹵化鋁對于某些制劑具有改善的溶解性。這可通過向本發(fā)明所期望的堿式鹵化鋁中加入適當?shù)挠袡C溶劑如丙二醇或聚乙二醇來實現(xiàn)，將溶液在約85～95℃下加熱約1小時，噴霧干燥。得到的粉末在有機溶劑中具有較高的溶解性。而且，如果這種改性成分是多羥基醇，優(yōu)選甘油，則它在不對止汗藥功效產(chǎn)生副作用的情況下具有優(yōu)良的皮膚調(diào)節(jié)和濕潤能力。美國專利No.6,649,153 B1中公開了不犧牲功效且可制備皮膚友好性止汗藥的其它化合物，其所公開的內(nèi)容在這里引入作為參考。
可以理解，在活化的混合鋁/金屬陽離子止汗藥鹽(優(yōu)選Al/Zr)的制備中，可用如下方法來測試本發(fā)明物質的止汗效果。本發(fā)明的顯著特征在于制備的堿式鋁止汗藥活性劑與金屬陽離子鹽活性化合物混合。
體外測試對本發(fā)明的新產(chǎn)品也進行了體外測試，以研究其相對于已知提高功效的和沒有提高功效的產(chǎn)品所表現(xiàn)出的效果。
設備和測試方案基于Reller和Leudders(Reller，H.H.和Leudders，W.L.，Advances in Modern Toxicology，41～59(1977))所公開的方法和EP 0586235 B1所公開的內(nèi)容，這些內(nèi)容在這里引入作為參考。Reller和Leudders介紹了一種微孔系統(tǒng)，他們用該系統(tǒng)來測試各種金屬鹽中和而產(chǎn)生的障礙物。然后，他們將體外得到的結果與已經(jīng)在人體內(nèi)測試得到的結果進行比較，發(fā)現(xiàn)了合理的相關性。EP058623 B1中公開了一種改進后的設備和方法，其可用于測試止汗藥活性劑體外的相對止汗效果。附圖2中顯示了該系統(tǒng)的示意圖。該系統(tǒng)包括四個主要部分，即壓力控制單元I、濕度保持池II、過濾單元III和測試系統(tǒng)IV。
壓力控制單元I包括安裝有壓力調(diào)節(jié)器2且與開/關隔離閥3和減壓安全閥4連接的標準氮氣罐1。開/關閥3將氮氣罐1與系統(tǒng)的其它部分隔開。連接的主要部分是用1/4”不銹鋼管和套管裝置制成的。罐1的主要壓力源后串聯(lián)有針閥6、開/關閥7、氮氣儲氣池8和用來除去所有異物顆粒的0.5微米燒結金屬過濾器9。Magnahelic測量計10用來監(jiān)控在環(huán)境壓力下1″內(nèi)水壓的波動。目的是為了在實驗中使壓力波動最小化，理想狀態(tài)下壓力應該是基本恒定的。壓力單元系統(tǒng)I可使?jié)穸缺３殖豂I的壓力在合理范圍內(nèi)維持恒定?？梢岳斫庠撓到y(tǒng)對操作者有一定要求。
濕度保持池II是容積為約1加侖的樹脂玻璃罐12。樹脂玻璃罐12的頂端通過三通閥11與壓力控制系統(tǒng)I連接。在位置“A”處通過閥11向濕度保持池II中加入鹽溶液，在位置“B”處將濕度保持池II與壓力系統(tǒng)I連接，并將壓力控制系統(tǒng)I在位置“C”處凈化。
濕度保持池II的底部經(jīng)由聚乙烯管15通過快速作用開/關13與過濾單元(即“單元”)14連接。5微米的微孔過濾器安裝在過濾單元14中，該過濾單元是由適當?shù)目煞乐谷魏胃g和外部顆粒污染的塑料制成。
過濾單元14的排出物被收集在測試系統(tǒng)IV中，該測試系統(tǒng)包括耐熱玻璃量筒16，用于在預定的時間間隔內(nèi)流體的研究。該系統(tǒng)在高于環(huán)境壓力約100mm水柱的壓力下進行操作。
測試方法該方法包括制備過濾的(0.45微米)去離子水、過濾的0.25％氯化鈉溶液和0.185摩爾堿式鹵化鋁在過濾后去離子水中的鋁溶液。止汗藥溶液的一部分被轉移到7.5cm的可視玻璃中，使用濾膜夾將5微米的微孔濾紙放到溶液中確保微孔濾紙的所有孔均被浸濕。將濾紙浸潤總共180秒的時間，然后轉移到?jīng)]有任何殘留水的過濾單元14的床上。單元14帶膜的床放在單元14帶螺紋的部分中，且在濾膜的水平線下插入合成橡膠“o”形環(huán)。然后通過清洗杯在單元14螺紋方向上緩慢加入pH值為10的緩沖溶液(NH4OH/NH4Cl)加入，單元14被該緩沖溶液浸沒。所述濾紙用緩沖溶液浸沒300秒。用0.25％的NaCl溶液填充單元14后，且確保其中沒有氣泡后，將單元14連接到設備上。將空氣從系統(tǒng)中排出并將濕度保持池II用0.25％的NaCl溶液填充到預定的標記。將系統(tǒng)中的壓力調(diào)整到高于環(huán)境壓力100mm水柱的壓力，并且開/關閥13精確開啟10秒鐘，在這段時間內(nèi)針閥6用來維持恒定壓力。記錄收集在測量罐16中的液體體積。該方法重復三次，三次讀數(shù)的平均值作為“阻塞”體積。該方法用0.25％的NaCl溶液重復三次，三次讀數(shù)的平均值作為同等條件下的非阻塞流率。
由于滲透速率的部分降低是由于鋁鹽沉淀到過濾器的孔上阻塞濾紙，因此該方法是對鹽可表現(xiàn)出的止汗能力的間接測定法，并用“IVMI”表示“體外模型指數(shù)(In Vitro Model Index)”，其是按如下公式計算出的IVMI＝1-阻塞的過濾流速/非阻塞的過濾流速為了評價體外模型中的止汗藥，按照標準的熱室內(nèi)評估方法(其對于本領域的技術人員來說是公知的)進行測試，測試結果用來建立“IVMI”和“汗液減少百分數(shù)”之間的相關性。因此，如果存在好的相關性，那么這種方法可以用來篩選期望的止汗藥產(chǎn)品并預測或評估產(chǎn)品的效果。
基本上，在標準熱室內(nèi)方法中，人類志愿者處于熱應力下，在熱應力下分別測定使用了止汗藥產(chǎn)品和沒有使用止汗藥產(chǎn)品時的排汗量。將該數(shù)據(jù)按照Murphy和Levine(T.D.Murphy and Cosmetic Chemists42(May 1991)167～197)所述的協(xié)方差法進行分析，并比較他們汗液減少能力的百分比。對從Reheis，Inc.of Berkeley Heights，New Jercy以REACH商標購買的活化的氯化羥基鋁和非活化的ACH產(chǎn)品在可控制的熱室內(nèi)條件下進行廣泛的測試。所有的止汗效果測試都是在外部獨立的實驗室中按照FDA的標準采用“可控的熱室內(nèi)比重測試(Controlled Hot Room Gravimetric Test)”進行測定的。結果表明產(chǎn)品按效果增加的排列順序為Microdry ACH＜Reach 501＜Reach 301＜Reach 101Microdry ACH-5/6堿式氯化鋁或氯化羥基鋁Reach 501-提高功效的ACHReach 301-提高功效的堿式氯化鋁，其Al∶Cl比值為約1.2～1.8Reach 101-提高功效的5/6堿式氯化鋁使用本發(fā)明的測試方法和設備對這些樣品(ACH，Reach 501，Reach 301，Reach 101)進行測試得到它們的孔阻塞能力。結果表明利用比重法得到的“汗液減少百分數(shù)”的平均值與“IVMI”之間具有很好的反相關性(相關系數(shù)大于0.9)。必須強調(diào)這種關系僅針對提高的或者沒有提高的堿式氯化鋁，可能并不會很好地適合其它金屬鹽，因為它們的沉淀速度、沉淀pH值和沉淀的性質與類型不同。
由比重法測定的“腋窩效果”和“IVMI”之間的反相關性被認為是由多種因素造成的；主要因素是每種被測試產(chǎn)品中存在的鋁形態(tài)不同。例如，ACH是高聚合的和5/6中和的，少量添加堿立即導致產(chǎn)生凝膠狀的沉淀而堵塞過濾器。另一方面，對于氯化鋁是為單體且酸性更高時，中和速度和沉淀的類型可能不同，且主要顆粒的粒度分布可能會明顯更小。也已知高效的ACH產(chǎn)品與ACH相比，解聚和酸性都更高，因此進行不同類型的沉淀。
為了更好地驗證這種方法，在實驗室中制備具有不同堿度且鋁和氯摩爾比為0.4∶1、0.5∶1、0.68∶1和1.04∶1的堿式氯化鋁樣品，并與氯化鋁溶液以及氯化羥基鋁樣品一起進行測試。再次證明了反的線性相關性，因此，ACH溶液具有高的“IVMI”值，且氯化鋁溶液具有最低的“IVMI”值，同時在被公認的可作為止汗藥的各種鋁鹽中其具有最高的止汗效果(美國專利No.4,490,354)。
在驗證體外模型后證明了由比重方法測定的“％汗液減少”和“IVMI”之間的反線性相關性；本發(fā)明的產(chǎn)品(實施例6)利用體外模型進行測試，并將預測的“汗液減少百分比”與預測的和實際的汗液減少百分比進行比較，結果表明本發(fā)明產(chǎn)品的效果至少相當于或優(yōu)于具有更高譜帶III(峰4)的高效鹽的效果，其在水合溶液中儲存時轉變?yōu)榉翘岣呋钚缘男问健?br> 本發(fā)明的產(chǎn)品具有更好的止汗效果，同時減少了刺激感和對織物的損壞，且可更經(jīng)濟地生產(chǎn)。由于金屬鹽比皮膚表面、汗液和血漿酸性更高，因此不可避免會發(fā)生不同程度的中和，中和的程度取決于滲透到皮膚或汗腺下的深度。汗腺內(nèi)的擴散取決于分子量和電量。因此，本發(fā)明低分子量的鋁形態(tài)就像已經(jīng)被Quatrale等人(The Mechanism ofAntiperspirant Action by Aluminum Salts)證明的那樣更易進入更深的外分泌腺體中，且在文獻中涉及了鋁鹽上玻璃紙帶的剝離對外分泌汗腺的抑制作用。(Journal of the Society of Comestic Chemists.3267～73 1981；32107～136；32195～122；和36435～440)。這些文獻中公開的相關內(nèi)容引入做為參考。
通過參考下面的實施例對本申請作進一步說明，除了所附權利要求書中的內(nèi)容，這些實施例的細節(jié)不應該認為對本發(fā)明的限制。
實施例1制備本發(fā)明的堿式鹵化鋁溶液，其化學分析和HPLC結果是Al＝11.5％，Cl＝10.8％，Al∶Cl比值為1.40，以及HPLC中的峰面積譜帶I 0.78％，譜帶II 56.46％，譜帶III 12.75％和譜帶IV 30.01％。將12,500克的這種堿式氯化鋁溶液與815克的甘氨酸混合，溶解，并向其中加入6000克氯化羥基鋯，該溶液的化學分析結果為Zr＝24％，Cl＝10.02％，Cl/Zr比為1.095，并加入5500克的水。向10kg溶液中加入225克另外的甘氨酸，將該溶液在室溫下老化約48小時。將無水固形物含量為30.1％的最終溶液分成兩部分，其中一部分利用雙流體噴霧器進行噴霧干燥，噴霧器的進口溫度為約500°F～600°F，出口溫度為約240°F～245°F。
得到的四氯代羥基鋁鋯(aluminum zirconium tetrachlorohydrex)噴霧干燥粉末的化學分析和HPLC結果如下Al＝13.94％，Zr＝14.10％，Cl＝18.59％，甘氨酸＝12.5％，Al/Zr比值為3.41，金屬/Cl的比值為1.27，無水固形物含量為74.4％，譜帶I 9.58％，譜帶II 46.96％，譜帶III13.19％，譜帶IV 30.27％。譜帶III/II的峰面積之比為0.281。
實施例2將實施例1中的四氯代羥基鋁鋯(aluminum zirconiumtetrachlorohydrex)甘氨酸溶液回流2小時，然后利用雙流體噴霧干燥器進行噴霧干燥，噴霧器的進口溫度約500°F～600°F，出口溫度為約240°F～245°F。得到的四氯代羥基鋁鋯(aluminum zirconiumtetrachlorohydrex)甘氨酸絡合物粉末的化學分析和HPLC結果如下Al＝13.72％，Zr＝13.9％，Cl＝18.31％，甘氨酸＝12.31％，Al/Zr比為3.4，M/Cl的比為1.27，無水固形物＝73.3％，譜帶I 17.75％，譜帶II 38.96％，譜帶III 12.12％，譜帶IV 31.18％。譜帶III/II的峰面積比為0.31。
本領域普通技術人員通過前面的描述可以顯而易見地應用各種等價物和替代物，除了在某些程度上由所附權利要求明確排除的內(nèi)容，這些等價物和替代物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種止汗藥活性劑水性組合物，其包括混合(a)和(b)，其中(a)具有如下實驗通式的堿式鹵化鋁Al2(OH)(6-x1)Yx1Rp(AA)q其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少兩個碳原子和至少一個羥基的有機溶劑，p的數(shù)值為0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，且0≤q≤0.5，且鋁物質的進一步特征還在于(i)尺寸排阻高效液相色譜測試譜帶中，譜帶I的相對面積低于5％，譜帶II的相對面積為20％～60％，譜帶III的相對面積為10％～35％，譜帶IV的相對面積為15％～50％，譜帶III和譜帶IV的相對面積之和至少為45％且不超過70％，和(ii)27Al NMR光譜中從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的至少45％包含在處于10ppm或低于10ppm共振線的總面積中(27AlNMR spectrum wherein at least 45％ of the total area under the spectrumfrom +100ppm to -100ppm is contained in the sum of the areas ofresonance lines at or below 10ppm)，和(iii)其中在63ppm處共振線的面積少于從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的0.1％，和(iv)其包含在水中濃度為30wt.％～42wt.％的無水堿式鹵化鋁止汗藥活性劑；和(b)至少一種其它的止汗藥活性劑物質，其選自鋯鹽的止汗藥活性劑、鉿鹽的止汗藥活性劑、鈦鹽的止汗藥活性劑和錫鹽的止汗藥活性劑。
2.如權利要求1中的止汗藥組合物，其中非鋁止汗藥化合物選自具有實驗通式ZrO(OH)2-nzBz的物質，其中z可在0.9～2間變化，n是B的化合價，2-nz大于或等于零，以及B選自鹵化物和硝酸根，且其中帶有或不帶有氨基酸或氨基酸鹽，作為上述鋯鹽的替代或者與其結合，還可以使用實驗通式為[ZrO(OH)(CO3)0.5·nH2O]或[Zr2(OH)4(CO3)2·nH2O]的堿式碳酸鋯，這些分子式不能理解為是對其化學結構的準確描述，而應該理解為僅用來表示摩爾比。
3.如權利要求1中的止汗藥組合物，其中的氨基酸可以是甘氨酸、DL-纈氨酸、丙氨酸、精氨酸、賴氨酸；氨基酸鹽是甘氨酸鈉鹽、甘氨酸鈣鹽、甘氨酸鎂鹽、甘氨酸鍶鹽和它們的混合物。
4.如權利要求2中的止汗藥組合物，其中的氨基酸是甘氨酸、DL-纈氨酸、丙氨酸、精氨酸、賴氨酸；氨基酸鹽是甘氨酸鈉鹽、甘氨酸鈣鹽、甘氨酸鎂鹽、甘氨酸鍶鹽和它們的混合物。
5.如權利要求2中的止汗藥組合物，其中鋁和鋯的摩爾比為1∶10～10∶1，金屬/鹵素(halide)的摩爾比為0.9∶1～1.7∶1。
6.如權利要求1的止汗藥溶液，其通過將天然或合成抗菌化合物混合于水溶液中而形成。
7.如權利要求6的止汗藥，其中抗菌劑選自三氯新(triclosan)、三氯碳酰苯胺(triclocarbon)、鋅化合物、綠茶提取物、或印度楝樹油(neemoil)、以及它們的混合物。
8.如權利要求1的止汗藥溶液，其中Y是氯(chloride)，且Al∶Cl的摩爾比為1.3∶1～1.4∶1。
9.如權利要求1的止汗藥溶液，其中Y是氯(chloride)，且Al∶Cl的摩爾比為1.2∶1～1.5∶1。
10.如權利要求1的止汗藥溶液，其中氨基酸是甘氨酸。
11.如權利要求2的止汗藥溶液，其中氨基酸是甘氨酸。
12.如權利要求2的止汗藥溶液，其含氨基酸化合物，其中氨基酸化合物選自氨基酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽或羥基鹽，甘氨酸金屬鹽和氨基酸的羥基鋁鹽。
13.如權利要求2的止汗藥溶液，其中氨基酸化合物選自氨基酸的堿金屬、堿土金屬的銨鹽或羥基鹽，甘氨酸金屬鹽和氨基酸的羥基鋁鹽。
14.如權利要求2的止汗藥組合物，其中氨基酸鹽選自甘氨酸鈉、甘氨酸鎂、甘氨酸鉀、甘氨酸鈣、甘氨酸鋅、甘氨酸鍶、以及它們的混合物。
15.如權利要求1的止汗藥溶液，其中有機溶劑是具有至少3個～約12個碳原子和至少兩個羥基的多元醇，且其濃度為約1wt.％～10wt.％。
16.如權利要求2的止汗藥溶液，其中有機溶劑是具有至少3個～約12個碳原子和至少兩個羥基的多元醇，且其濃度為約1wt.％～10wt.％。
17.如權利要求1的止汗藥溶液，其中所述的有機溶劑是多元醇，選自甘油、雙甘油、甘油酯酸(glyceridacid)和它們的混合物。
18.如權利要求2的止汗藥溶液，其中所述的有機溶劑是多元醇，選自甘油、雙甘油、甘油酯酸(glyceridacid)和它們的混合物。
19.如權利要求1的止汗藥溶液，其中所述的有機溶劑選自乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙撐二醇、山梨醇、二甘醇、丁二醇、己二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油、1，2-己二醇、己三醇、三丙撐二醇、丙二醇甲醚、異丙基甘油醚、二丙撐二醇甲醚和它們的組合，濃度為約1wt.％～10wt.％。
20.如權利要求2的止汗藥溶液，其中所述的有機溶劑選自乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙撐二醇、山梨醇、二甘醇、丁二醇、己二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、甘油、1，2-己二醇、己三醇、三丙撐二醇、丙二醇甲醚、異丙基甘油醚、二丙撐二醇甲醚和它們的組合，濃度為約1wt.％～10wt.％。
21.通過噴霧干燥權利要求1的溶液得到的止汗藥粉末。
22.通過噴霧干燥權利要求2的溶液得到的止汗藥粉末。
23.通過噴霧干燥權利要求6的溶液得到的止汗藥粉末。
24.如權利要求21的止汗藥粉末，其平均粒度為約15～30微米。
25.如權利要求22的止汗藥粉末，其平均粒度為約15～30微米。
26.如權利要求23的止汗藥粉末，其平均粒度為約15～30微米。
27.如權利要求22的止汗藥粉末，其體積密度為約0.5gm/cc～2gm/cc。
28.如權利要求22的止汗藥粉末，其進行微粒化從而其平均粒度為約1～15微米。
29.一種制備止汗藥活性劑溶液的方法，所述溶液包括如下物質的混合物具有如下實驗通式的堿式鹵化鋁Al2(OH)(6-x1)Yx1Rp(AA)q其中Y是Cl、Br或I，1.3≤x1≤1.7，其中R是具有至少兩個碳原子和至少一個羥基的有機溶劑，p的數(shù)值為0≤p≤1.0，其中(AA)是氨基酸或氨基酸化合物，且0≤q≤0.5，且鋁物質的特征還在于(i)尺寸排阻高效液相色譜測試譜帶中，譜帶I的相對面積低于5％，譜帶II的相對面積為20％～60％，譜帶III的相對面積為10％～35％，譜帶IV的相對面積為15％～50％，譜帶III和譜帶IV的相對面積之和至少為45％且不超過70％，和(ii)27Al NMR光譜中，從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的至少45％含在處于10ppm或低于10ppm共振線的總面積中(27AlNMR spectrum wherein at least 45％ of the total area under the spectrumfrom +100ppm to -100ppm is contained in the sum of the areas ofresonance lines at or below 10ppm)，和(iii)其中在63ppm處共振線的面積少于從+100ppm到-100ppm光譜下總面積的0.1％，和至少一種其它的止汗藥活性劑物質，其選自鋯鹽的止汗藥活性劑、鉿鹽的止汗藥活性劑、鈦鹽的止汗藥活性劑、和錫鹽的止汗藥活性劑；該方法包括如下步驟(a)在高于85℃但低于回流溫度的條件下使鋁粉末、鹵化鋁和水進行反應得到堿式鹵化鋁；(b)保持這種反應直到反應產(chǎn)物的Al∶鹵素(halide)的比為1.2～1.5，并且溶液中按無水形態(tài)計固形物濃度為約30wt.％～40wt.％；(c)冷卻所述反應產(chǎn)物至大約室溫；(d)過濾，并將所述產(chǎn)物在室溫下老化約1天～6個月，直到得到所需的尺寸排阻色譜；和(e)將得到的反應產(chǎn)物與氨基酸或氨基酸化合物以及所述的金屬陽離子物質混合。
30.如權利要求29的方法，其中堿式鹵化鋁是通過如下步驟得到的使用具有適當Al∶鹵素(halide)比值的常規(guī)堿式鹵化鋁溶液，該溶液的Al∶鹵素(halide)比值被調(diào)整為約1.2∶1～1.5∶1；并向溶液中加入適量的老化的或未被老化的低堿性鹵化鋁溶液或HX或AlX3·6H2O溶液，其中X可以是Cl、Br或I；然后將鹵化鋁溶液加熱至約50～100℃，并保持約10分鐘～約6小時；然后在室溫下對得到的鹵化鋁進行老化，直到得到所需鋁形態(tài)的色譜分布。
31.如權利29的方法，包括制備堿式鹵化鋁，混合選自具有如下通式的鋯鹽ZrO(OH)2-nzBz其中z可為0.9～2，n是B的化合價，2-nz大于或等于0，B選自鹵素(halide)和硝酸根(nitrate)，混合溫度的變化范圍從室溫包括回流溫度到100℃。
32.如權利要求29的方法，其中將用實驗通式[ZrO(OH)(CO3)0.5·nH2O]或[Zr2(OH)4(CO3)2·nH2O]表示的堿式碳酸鋯與所述的堿式鹵化鋁進行混合。
33.如權利要求29的方法，其中所述方法包括在老化過程前、老化過程中或老化過程后加入有機溶劑。
34.如權利要求30的方法，其中所述方法包括在老化過程前、老化過程中或老化過程后加入有機溶劑。
35.如權利要求31的方法，其包括在將鋯鹽和本發(fā)明的堿式鹵化鋁進行混合的過程前、過程中或過程后加入有機溶劑。
36.如權利要求29的方法，其中所需的堿式鹵化鋁止汗藥活性劑首先用氨基酸和/或氨基酸鹽進行緩沖，然后加入有機溶劑。
37.如權利要求30的方法，其中所需的堿式鹵化鋁止汗藥活性劑首先用氨基酸和/或氨基酸鹽進行緩沖，然后加入有機溶劑。
38.如權利要求31的方法，其中所需的堿式鹵化鋁止汗藥活性劑首先用氨基酸和/或氨基酸鹽進行緩沖，然后加入有機溶劑。
39.如權利要求31的方法，其中得到的反應產(chǎn)物被噴霧干燥成粉末。
40.如權利要求39的方法，其進一步包括微?；蚝Y選或風選或以上方法的結合，從而得到所需的粒度分布、粒型分布和密度。
41.如權利要求39的方法，其中噴霧干燥堿式鹵化鋁及其組合物的方法所用的噴霧器是csc盤、或雙流體噴嘴、或單流體噴嘴、或多鉆孔盤、或多孔金屬盤。
42.如權利要求31的方法，其中反應產(chǎn)物使用任意已知的適當?shù)某Ｒ?guī)工業(yè)方法進行干燥。
43.如權利要求39中的鋁鋯止汗藥的制備方法，其中被干燥的粉末在在105℃下保持2小時后的干燥過程中，重量損失了5wt.％到20wt.％。
44.如權利要求40中的鋁鋯止汗藥的制備方法，其中顆粒包括薄壁或厚壁的中空球體、固體球和不規(guī)則形狀的非中空顆粒的適當混合，以達到所需的粒度和粒型分布。
45.如權利要求43中的鋁鋯止汗藥的制備方法，其中這種產(chǎn)品的臨界濕度為約5％～20％。
全文摘要
本發(fā)明公開的水合止汗藥活性劑組合物包括堿式鹵化鋁和可以提高止汗藥功能的金屬陽離子鹽的混合物；以及制備這種止汗藥組合物的方法。這種堿式鹵化鋁，優(yōu)選包含氨基酸或氨基酸鹽，和/或抗菌劑，將其與金屬陽離子止汗藥結合(例如，Tia鹽或Hf鹽或Sn鹽或Zr鹽)，以及任選還與包括至少2個碳原子和至少一個羥基的有機溶劑、和它們的混合物結合，以及制備這種混合物的方法。具有提高止汗功能的堿式鹵化鋁是通過將(a)鋁粉末；(b)鹵化鋁；和(c)水在高于約85℃的溫度下反應得到的。
文檔編號A61Q15/00GK1714779SQ20051005599
公開日2006年1月4日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權日2004年3月24日
發(fā)明者賈瓦哈·C·帕雷克, 普拉迪普·阿明 申請人:勒埃斯有限公司