專利名稱：一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種涂層制備的方法，具體涉及一種心血管支架涂層的制備工藝。
背景技術(shù)：
自1987年，Sigwart等首次將血管內(nèi)金屬支架用于冠狀動脈以來，心血管支架在治療血管狹窄性疾病方面取得了很大的成績，特別是近年來藥物涂層支架的研究與應(yīng)用，明顯降低支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生率。藥物涂層支架在涂層成分上可分為兩大類，一類是直接藥物涂層，通過在金屬支架表面形成的一定尺寸的孔隙，來鑲嵌所需的藥物，這類涂層的藥物攜帶量少，釋放速度快，達(dá)不到很好的治療效果；另一類是利用聚合物作為藥物載體，藥物包覆在聚合物內(nèi)部，通過一定機(jī)制實(shí)現(xiàn)緩慢釋放，這類支架攜帶的藥量大，藥物釋放時(shí)間長，可有效地降低再狹窄的發(fā)生率。目前，人們對聚合物包覆藥物支架已經(jīng)開展了廣泛的研究。這類支架的制備方法包括浸涂、濺射、沉積等，其中浸涂法因?yàn)槠滟M(fèi)用低、操作方便等優(yōu)點(diǎn)而被大家廣泛采用。
目前，金屬支架一般由激光刻蝕成型、金屬絲纏繞成型等方法制備而成，其共同的特點(diǎn)是支架直徑為2mm-5mm，由直徑為60μm-100μm的金屬絲組成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，附圖1所示為激光刻蝕而成的支架組成單元。支架這種復(fù)雜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使得其在聚合物膠體中提拉出時(shí)，內(nèi)部由于表面張力而殘留部分聚合物膠體，這樣制備出的涂層支架存在著膠體阻塞、纏連、涂層局部過厚等缺陷，如附圖2所示。這種支架植入血管后，不僅會阻礙血液的正常流動，而且對于攜帶藥物的支架，其藥物釋放不均勻，對靶位組織作用不均勻，從而產(chǎn)生副反應(yīng)。另外，纏連、阻塞的部分容易從支架上脫落，進(jìn)入血管后將產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果。
在US6,120,847中，采用將涂層后帶缺陷的支架重新浸入有機(jī)溶劑中處理的方法，得到完整涂層，但是這種方法對于某些已交聯(lián)的涂層將不起作用，而且在有機(jī)溶劑中處理后將支架提拉出時(shí)，由于表面張力的存在仍然無法保證涂層的絕對完整性。在其他文獻(xiàn)中，也有用控制膠體粘度的方法來減少缺陷的存在，但是這將影響到膠體成分，進(jìn)而影響到涂層的物化性能。
另外，聚合物材料與金屬基體在結(jié)合上存在一定的問題，有待于人們的不斷改進(jìn)。
發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，采用該方法制備的涂層表面完整無缺陷，避免了支架內(nèi)聚合物的堵塞、纏連等現(xiàn)象，并且與金屬基體有很好的結(jié)合力。
本發(fā)明提供了一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，包括聚合物膠液的浸涂與固化步驟，其特征在于浸涂前對支架進(jìn)行表面處理，過程為將支架分別在甲醇或乙醇、丙酮、蒸餾水中各超聲震蕩5-10分鐘，然后放入酸洗液中酸洗10-20分鐘，用蒸餾水沖洗干凈，在真空干燥箱內(nèi)將支架烘干，再在清洗液中用超聲波進(jìn)行徹底清洗。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，所述酸洗液優(yōu)選為以下三種1)體積份數(shù)濃硫酸(96％) 100重鉻酸鈉飽和溶液 10-60。
2)質(zhì)量百分比36～38％的鹽酸1-15％六次甲基四胺 10-30％雙氧水(30％) 0.5-10％水余量3)質(zhì)量百分比濃硝酸5-40％(質(zhì)量比)40％的氫氟酸 1-15％水余量。
為了避免支架內(nèi)聚合物的堵塞、纏連等現(xiàn)象，本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，表面處理之后的支架在聚合物膠體中浸涂20-60分鐘后，用步進(jìn)電機(jī)將其勻速提拉出膠體，隨后在離心機(jī)中進(jìn)行離心處理，離心速度為100-10000轉(zhuǎn)/分鐘，離心時(shí)間為5秒-5分鐘，離心時(shí)要避免將支架粘附于試管壁上。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，固化工藝為首先從室溫加熱至固化溫度以下的某一個(gè)或幾個(gè)不同的溫度點(diǎn)保溫5-30分鐘，隨后升溫至固化溫度保溫5-30分鐘，然后爐冷至室溫，最后對支架重新升溫至固化溫度保溫5-30分鐘，隨爐冷卻至室溫。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，其聚合物為良好的血液相容性材料，主要包括；硅橡膠、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯纖維、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚對二甲苯、聚乙烯、多聚乳酸、明膠蛋白、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磷酸酯、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇中的一種或上述聚合物之間的共聚物等。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，所述藥物包括抗增生、抗凝血等藥物，如雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、更生霉素、環(huán)孢素A、血小板受體拮抗劑等中的一種或一種以上。
本發(fā)明藥物涂層心血管支架的涂層制備方法中，所述藥物與聚合物之間可以采用物理包覆、或者化學(xué)接枝方法結(jié)合。
本發(fā)明特別強(qiáng)調(diào)對支架表面進(jìn)行徹底地清洗和進(jìn)行表面化學(xué)處理，減少表面雜質(zhì)對結(jié)合力的影響，增加基體與膠體的有效接觸面積，并在基體表面引入活性基團(tuán)，在界面形成化學(xué)鍵結(jié)合，增大基體與涂層之間的結(jié)合力。
本發(fā)明中利用離心處理工藝對浸涂后支架進(jìn)行處理，用離心力克服表面張力的作用，在支架表面制備了完整無缺陷的以聚合物為載體的藥物涂層，顯微鏡下觀察沒有膠體纏連、堵塞現(xiàn)象，涂層表面光滑，厚度均勻。
本發(fā)明通過分段加熱和后固化工藝，使溶劑充分逃逸，涂層內(nèi)部充分反應(yīng)，增大了涂層內(nèi)部的內(nèi)聚力，并減少了固化后涂層內(nèi)部的內(nèi)應(yīng)力。利用本涂層工藝，在支架原材料薄片上制備本發(fā)明涂層，利用劃格法測剝離強(qiáng)度，其剝離破損率為0％，結(jié)合力達(dá)到一級。在支架上制備本涂層，在體外用球囊擴(kuò)張三次，在顯微鏡下觀察沒有涂層翹起、剝離等現(xiàn)象。
總之，本發(fā)明制備的藥物釋放性支架，很好地滿足了支架使用的力學(xué)性能、表面性能要求，制備出完整的支架涂層，為藥物釋放性支架的發(fā)展解決了工藝上的要求。


圖1由激光刻蝕而成的支架的組成單元；圖2浸涂法制備的存在缺陷的支架涂層；圖3實(shí)施例1中制備的涂層支架在球囊膨脹后形貌；圖4實(shí)施例2中制備的涂層支架在球囊膨脹后形貌。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1配制如下成分的膠體聚醚聚氨酯 2g雷帕霉素 400mg二異氰酸酯交聯(lián)劑 0.2g硅烷偶聯(lián)劑 0.02gN-甲基-2-吡咯烷酮20ml配制如下成分的酸洗液濃硫酸(96％) 100(體積份)重鉻酸鈉飽和溶 30g重鉻酸鈉飽和溶液為質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為20％的重鉻酸鈉水溶液。
將316L不銹鋼支架分別在甲醇、丙酮、蒸餾水中超聲清洗5分鐘，然后放入配制好的酸洗液中，室溫下浸泡10分鐘，取出后用蒸餾水清洗，放入PH值為7.5的堿液中浸泡10分鐘，取出后在真空干燥箱內(nèi)于70℃下于燥。將處理后支架放入膠體中浸泡30分鐘，用步進(jìn)電機(jī)將支架勻速提拉出膠體，將支架在1000轉(zhuǎn)/分鐘下離心處理30秒鐘，然后將支架放入真空干燥箱內(nèi)加熱至80℃，保溫20分鐘，繼續(xù)加熱至150℃，保溫20分鐘，隨爐冷卻至室溫，然后加熱至150℃保溫20分鐘，爐冷至室溫，取出支架。將此支架在顯微鏡下觀察沒有膠體堵塞、纏連等現(xiàn)象。如圖3所示。
實(shí)施例2實(shí)施例1所制備的支架在體外用球囊擴(kuò)張三次，在掃描電鏡下觀察沒有涂層撕裂、翹起等現(xiàn)象。如圖4所示。
實(shí)施例3配制如下成分膠體聚甲基丙烯酸甲酯 2g紫杉醇30mg乙酸乙酯 10ml硅烷偶聯(lián)劑0.03g配制如下成分酸洗液鹽酸(36～38％)2g六次甲基四胺 5g雙氧水(30％) 1g水20g將316L不銹鋼支架在甲醇、丙酮中分別超聲清洗15分鐘，在蒸餾水中超聲清洗10分鐘，放入配制好的酸洗液中室溫靜置10分鐘，然后用蒸餾水清洗，在70℃干燥。在室溫下將其放入已配制好的膠體40分鐘，用步速電機(jī)將其提拉出膠體，在1500轉(zhuǎn)/分鐘條件下離心30秒，放入烘箱中至80℃保溫20分鐘，升至120保溫20分鐘，爐冷至室溫，再在120℃后固化處理。
經(jīng)以上工藝處理的支架在掃描下觀察，沒有粘連、阻塞現(xiàn)象，膨脹3次后掃描觀察沒有涂層翹起、撕裂。
實(shí)施例4配制如下成分膠體聚甲基丙烯酸甲酯2g地塞米松10mg紫杉醇 30mg乙酸乙酯10ml硅烷偶聯(lián)劑 0.03g配制如下成分酸洗液濃硝酸 20g氫氟酸(40％)5g水 75g將316L不銹鋼支架在甲醇、丙酮中分別超聲清洗15分鐘，在蒸餾水中超聲清洗10分鐘，放入配制好的酸洗液中室溫靜置10分鐘，然后用蒸餾水清洗，在70℃干燥。在室溫下將其放入已配制好的膠體中40分鐘，用步進(jìn)電機(jī)將其提拉出膠體，在1000轉(zhuǎn)/分鐘條件下離心60秒，放入烘箱中至60℃保溫40分鐘，升至120℃保溫60分鐘，爐冷至室溫，再在120℃后固化處理。
經(jīng)以上工藝處理的支架在掃描下觀察，沒有粘連、阻塞現(xiàn)象，膨脹3次后掃描觀察沒有涂層翹起、撕裂。
實(shí)施例5配制如下成分膠體接枝有紫杉醇的聚甲基丙烯酸甲酯 2g乙酸乙酯 10ml硅烷偶聯(lián)劑 0.03g配制如下成分酸洗液濃硝酸 20g氫氟酸(40％) 5g水 75g將316L不銹鋼支架在甲醇、丙酮中分別超聲清洗15分鐘，在蒸餾水中超聲清洗10分鐘，放入配制好的酸洗液中室溫靜置10分鐘，然后用蒸餾水清洗，在PH值為8的氨水中浸泡15分鐘，提拉出后在70℃干燥。在室溫下將其放入已配制好的膠體中40分鐘，用步進(jìn)電機(jī)將其提拉出膠體，在500轉(zhuǎn)/分鐘條件下離心90秒，放入烘箱中至60℃保溫40分鐘，升至120℃保溫60分鐘，爐冷至室溫，再在120℃后固化處理。
經(jīng)以上工藝處理的支架在掃描下觀察，沒有粘連、阻塞現(xiàn)象，膨脹3次后掃描觀察沒有涂層翹起、撕裂。
權(quán)利要求
1.一種藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，包括聚合物膠液的浸涂與固化步驟，其特征在于浸涂前對支架進(jìn)行表面處理，過程為將支架分別在甲醇或乙醇、丙酮、蒸餾水中各超聲震蕩5-10分鐘，然后放入酸洗液中酸洗10-20分鐘，用蒸餾水沖洗干凈，在真空干燥箱內(nèi)將支架烘干，再在清洗液中用超聲波進(jìn)行徹底清洗。
2.按照權(quán)利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述酸洗液為，體積份數(shù)濃硫酸(96％) 100重鉻酸鈉飽和溶液 10-60。
3.按照權(quán)利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述酸洗液為，質(zhì)量百分比36～38％的鹽酸 1-15％六次甲基四胺 10-30％雙氧水(30％) 0.5-10％水 余量
4.按照權(quán)利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述酸洗液為，質(zhì)量百分比濃硝酸 5-40％40％的氫氟酸1-15％水 余量。
5.按照權(quán)利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于支架浸涂聚合物膠液后，進(jìn)行離心處理，離心速度為100-10000轉(zhuǎn)/分鐘，離心時(shí)間為5秒-5分鐘。
6.按照權(quán)利要求1所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于固化工藝為首先從室溫加熱至固化溫度以下的某一個(gè)或幾個(gè)不同的溫度點(diǎn)保溫5-30分鐘，隨后升溫至固化溫度保溫5-30分鐘，然后爐冷至室溫，最后對支架重新升溫至固化溫度保溫5-30分鐘，隨爐冷卻至室溫。
7.按照權(quán)利要求1～6之一所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述聚合物為硅橡膠、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯纖維、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚對二甲苯、聚乙烯、多聚乳酸、明膠蛋白、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磷酸酯、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇中的一種或者上述聚合物之間的共聚物。
8.按照權(quán)利要求1～6之一所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述藥物為抗增生、抗凝血等藥物，如雷帕霉素、紫杉醇、肝素、地塞米松、更生霉素、環(huán)孢素A、血小板受體拮抗劑中的一種或一種以上。
9.按照權(quán)利要求1～6之一所述藥物涂層心血管支架的涂層制備方法，其特征在于所述藥物與聚合物之間采用物理包覆、或者化學(xué)接枝方法結(jié)合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備以聚合物為載體的藥物涂層支架的方法，本方法采用一定的表面處理措施及一定的固化工藝改進(jìn)聚合物涂層與金屬基體的結(jié)合力，采用離心處理來避免支架內(nèi)聚合物的堵塞、纏連等現(xiàn)象，從而制備出具有一定理化性能，表面完整無缺陷的支架涂層，很好地滿足了支架使用的力學(xué)性能、表面性能的要求，為藥物釋放性支架的發(fā)展解決了工藝上的要求。
文檔編號B08B3/04GK1509774SQ02156940
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月25日
發(fā)明者譚麗麗, 楊柯, 張炳春, 梁勇 申請人:中國科學(xué)院金屬研究所