毛訶子肉抗腫瘤提取物及其組合物的制備方法和醫(yī)藥用圖
【專利摘要】本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種維吾爾藥毛訶子肉抗腫瘤提取物及其組合物的制備方法和其在制備預防及治療乳腺癌、腦膠質瘤、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、宮頸癌、肝癌等惡性腫瘤藥物中的應用。所述的提取物通過如下方法制備：維吾爾藥毛訶子肉經溶劑超聲提取，提取液濃縮后，用硅膠柱分離，上樣后的硅膠柱先用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100：0-100:4，體積比）洗脫，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100：5-100:6，體積比）洗脫，氯仿：甲醇100：5-100:6洗脫液干燥即得。
【專利說明】
毛訶子肉抗腫瘤提取物及其組合物的制備方法和醫(yī)藥用途
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種維吾爾藥毛訶子肉抗腫瘤提取物及其組合 物的醫(yī)藥用途和制備方法以及它在制備預防及治療乳腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺 癌、宮頸癌、腦膠質瘤等惡性腫瘤的用途。
【背景技術】
[0002] 本品為使君子科植物毛訶子，學名Terminalia chebula Retz.，使君子科植物田比 黎勒Terminalia billerica(Gaertn.)Roxb.的干燥成熟果實。產于我國云南西部和西南 部。果皮和樹皮富含單寧（35-40%)，為一有價值的鞣料植物，系制革工業(yè)重要原料之一。 果實供藥用，能斂肺澀腸，為治療慢性痢疾的有效良藥。幼果干燥后通稱"藏青果"，治慢性 咽喉炎，咽喉干燥等。木材供建筑、車輛、農具、家具等用。。
[0003] 毛訶子肉功效清熱解毒，收斂養(yǎng)血，調和諸藥之功效。用于各種熱證，瀉痢，黃水 病，肝膽病，病后虛弱。但是，對其抗腫瘤的有效成分一直不清楚，本發(fā)明通過系統(tǒng)地篩選 研究，意外地發(fā)現(xiàn)毛訶子肉提取物具有顯著抗腫瘤活性，即毛訶子肉提取物對乳腺癌、宮頸 癌、肝癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、腦膠質瘤等惡性腫瘤的具有很好的預防及治療作用， 可以應用于癌癥的預防和治療。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明所解決的技術問題是提供一種毛訶子肉提取物。
[0005] 本發(fā)明還提供了以毛訶子肉提取物為主要活性成分的組合物。
[0006] 本發(fā)明同時提供了毛訶子肉提取物及其組合物的制備和在制備抗腫瘤藥物中的 應用。
[0007] 本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的：
[0008] 維吾爾藥毛訶子肉經溶劑超聲提取，提取液濃縮后，用硅膠柱分離，上樣后的硅膠 柱，用氯仿：甲醇混合溶劑梯度洗脫（氯仿：甲醇，比例見表1)，各氯仿：甲醇比例混合溶劑 洗脫液，濃縮，干燥后，利用體外抗腫瘤活性篩選體系測試其抗腫瘤活性，意外地發(fā)現(xiàn)先用 氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100 :0-100:4,體積比）洗脫，繼用氯仿：甲醇混合溶劑 (氯仿：甲醇，100 :5-100:6,體積比）洗脫，氯仿：甲醇100 :5-100:6洗脫液干燥后，具有顯 著地抗腫瘤活性，而其他比例的洗脫部位，沒有抗腫瘤活性。優(yōu)選地，先用氯仿：甲醇混合溶 劑（氯仿：甲醇，100:4,體積比）洗脫，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6,體積 比）洗脫，氯仿：甲醇100:6洗脫液干燥即得。本發(fā)明的抗腫瘤活性的化合物，可以通過以 上方法，得到富集，從而與其他雜質類成分分離開。該提取物從未見文獻報道，其TLC分析 表征如圖1，TLC分析條件：GF254硅膠板，展開系統(tǒng)：氯仿：乙酸乙酯：甲醇=3:1:1顯色方 法：香草醛-硫酸顯色。
[0009] 具體，發(fā)現(xiàn)過程如下：
[0010] 1、毛訶子肉經溶劑超聲提取物的制備
[0011] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL溶劑超聲提取15min，提取液濃縮后，得提取物 SN0047A 6. 1726g，SN0047B 0· 8814g，合并共 2. 8508g 留樣 0· 0362g。
[0012] 2、氯仿：甲醇混合溶劑梯度洗脫方法和結果
[0013] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL甲醇超聲提取15min，提取液濃縮后，得提取物 SN0047A 6. 1726g，SN0047B 0. 8814g，合并共 2. 8508g 留樣 0. 0362g。上柱，甲醇溶解，共用 甲醇15ml。上硅膠柱色譜，拌樣硅膠3g，空白硅膠10g，玻璃柱內徑2cm，SN0047A 6. 1726g， SN0047B 0.8814g，合并共2.8508g留樣0.0362g。系統(tǒng)梯度洗脫（條件見表1)，柱體積 22ml，每個梯度洗脫200ml，得到，各個濃度提取洗脫液的洗脫物，回收溶劑，即得，氯仿：甲 醇梯度洗脫提取物TLC分析結果見圖2，TLC分析條件：GF254硅膠板，展開系統(tǒng)：氯仿：乙酸 乙酯：甲醇=3:1:1，氯仿：乙酸乙酯：甲醇=1:1:1，顯色方法：香草醛-硫酸顯色。
[0014] 表 1
[0016] 3、抗腫瘤活性篩選方法和結果
[0017] 1)實驗條件
[0018] a)細胞株信息
[0019] 人乳腺癌細胞株MCF7購于中國典型培養(yǎng)物保藏中心細胞庫。
[0020] b)藥品及試劑
[0021] 樣品無菌條件下，DMSO溶解配置成母液濃度為100mg/mL，使用時用RPMI-1640培 養(yǎng)液稀釋至所需濃度（DMSO彡1%。）。
[0022] RPMI Medium 1640培養(yǎng)基干粉購于美國GIBCO公司。胎牛血清購于北京元亨圣馬 生物技術研究所。Trypsin 1:250、二甲基二苯基四氮唑溴鹽（MTT)。
[0023] c)儀器
[0024] CO2培養(yǎng)箱（SANYO,日本）
[0025] 垂直層流潔凈工作臺（上海上凈凈化設備有限公司）
[0026] 倒置生物顯微鏡（重慶光電儀器有限公司）
[0027] 低/高速臺式離心機（上海安亭科學儀器廠）
[0028] 電子天平（奧豪斯儀器有限公司）
[0029] 酶標儀（伯樂生命醫(yī)學產品有限公司）
[0030] 立式壓力蒸汽滅菌器（上海申安醫(yī)療器械廠）
[0031] 鼓風干燥箱（上海躍進醫(yī)療器械廠）
[0032] PH 計（SART0RIUS，德國）
[0033] 2)實驗方法和過程
[0034] 人乳腺癌細胞株MCF7以4000/孔的密度鋪于96孔板，每孔IOOul，12h后使用。 各組分以DMSO溶解為lOOmg/mL儲存液，保存于-20°C待用。鋪板后12h，觀察細胞匯合率 約為40%，加藥，濃度均為100 μ g/mL，每個組分3個復孔。每板細胞設立二個對照組（培 養(yǎng)基+細胞；含〇. 1 % DMSO培養(yǎng)基+細胞），3個空白孔（只有培養(yǎng)基）。加入藥物24小 時后，加入20 μ 1四甲基偶氮唑鹽化學名為3-(4, 5-二甲基噻唑）-2, 5-二苯基四氮唑溴鹽 (3_(4, 5-dimethyl_2thiazolyl)-2, 5-diphenyl-tetrazolium bromide，ΜΤΤ)，繼續(xù)培養(yǎng) 4 小時。完全棄去上清液，加入100 μ I DMS0,混勻使MTT完全溶解，去氣泡。490nm測定OD 值。
[0035]
[0036] 3)實驗結果
[0037] 表 2
[0038]
[0041] 結果發(fā)現(xiàn)：本發(fā)明優(yōu)選的技術方案為：維吾爾藥毛訶子肉經溶劑超聲提取，提取 液濃縮后，用硅膠柱分離，上樣后的硅膠柱，先用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:4， 體積比）洗脫，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6,體積比）洗脫，氯仿：甲醇 100:6洗脫液經回收有機溶劑，干燥，得到高活性提取物，即為該抗腫瘤的提取物。該提取物 從未見文獻報道，其TLC分析表征如圖1。
[0042] 4、抗腫瘤有效提取物的提取方法研究
[0043] 1)提取溶劑的種類研究
[0044] 分別用甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、甲醇水混合溶劑、乙醇水混合溶劑等有 機溶劑提取，并測試提取物對MCF7細胞的抗腫瘤活性，結果如下：
[0045] 表 3
[0046]
[0047] 研究結果表明：提取用有機溶劑可以為甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、甲醇水 混合溶劑、乙醇水混合溶劑。
[0048] 2)提取溶劑的用量研究
[0049] 分別用1、2、5、10、20、30、40、50倍（重量/體積比）有機溶劑提取，并測試提取物 對MCF7細胞的的抗腫瘤活性，結果如下：
[0050] 表 4
[0053] 提取物提取用有機溶劑用量為藥材重量的2-50倍（重量/體積比）。
[0054] 3)干燥方法的研究
[0055] 分別用真空干燥法、冷凍干燥法、鼓風干燥、離心干燥、旋蒸干燥法等方法，對得到 的抗腫瘤活性提取物進行干燥，以含水量、TLC、活性測試為指標，發(fā)現(xiàn)真空干燥法、冷凍干 燥法、鼓風干燥、離心干燥、旋蒸干燥法適用于對MCF7細胞抗腫瘤活性提取物進行干燥，其 中，最優(yōu)為真空干燥法、冷凍干燥法。
[0056] 表 5
[0057]
[0058] 因此，毛訶子肉抗腫瘤提取物的制備方法為：
[0059] 維吾爾藥毛訶子肉經溶劑超聲提取，提取液濃縮后，用硅膠柱分離，上樣后的硅膠 柱，先用氯仿-甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體積比）洗脫2-50倍柱體積，繼用氯 仿-甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6,體積比）洗脫2-50倍柱體積，氯仿：甲醇100:6洗 脫液經回收有機溶劑，干燥，即為該提取物。以上條件最優(yōu)為先用氯仿-甲醇混合溶劑（氯 仿：甲醇，100:4,體積比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿-甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6， 體積比）洗脫15倍柱體積。其中，
[0060] 1)提取物提取用有機溶劑可以為甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、甲醇水混合溶 劑、乙醇水混合溶劑，最優(yōu)條件為甲醇和95%乙醇。提取物提取用有機溶劑用量為藥材重量 的2-50倍（重量/體積比）。
[0061] 2)提取物干燥方法可以為真空干燥法、冷凍干燥法、鼓風干燥、離心干燥、旋蒸干 燥法等，最優(yōu)為真空干燥法、冷凍干燥法。
[0062] 5.毛訶子肉抗腫瘤有效提取物（先用氯仿：甲醇=100:4洗脫，再用氯仿：甲醇= 100:6洗脫得到的提取物）的抗腫瘤活性研究
[0063] 利用各種腫瘤細胞，如乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、宮頸癌、腦膠質瘤、肝 癌等惡性腫瘤細胞株，分別測試毛訶子肉提取物對MCF-7抗腫瘤的抗腫瘤活性，IC5。結果如 下：
[0064] 表 6
[0068] 因此，我們發(fā)現(xiàn)，毛訶子肉抗腫瘤提取物具備抗腫瘤活性，可望用于各種腫瘤如乳 腺癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、宮頸癌、腦膠質瘤、肝癌等惡性腫瘤細胞株的預防及治 療。
[0069] 6、毛訶子肉抗腫瘤有效提取物的組合物及其制備方法研究
[0070] 1)固體分散體
[0071] 處方
[0073] 制備方法：
[0074] 稱取毛訶子肉提取物和載體聚乙烯吡咯烷酮（PVP)按比例、1:2、1:4、1:6的質量 比分別放入燒杯中，加入無水乙醇，磁力攪拌器攪拌至毛訶子肉提取物和載體完全溶解，轉 入旋蒸儀中除去溶劑，干燥，粉碎過80目篩，即得毛訶子肉提取物PVP包合物。
[0075] 2)環(huán)糊精包合物
[0076] 處方：
[0078] 制備方法：
[0079] 將β -環(huán)糊精與1-5倍水研勻，加毛訶子肉提取物（水難溶性的應先溶于少量有 機溶劑中）充分研磨至成糊狀物，低溫干燥即得。
[0080] 3)分散片處方：
[0081] 毛訶子肉提取物 10:0 十-烷基硫酸鈉 1. 預膠化淀粉 10 可溶性淀粉 100 交聯(lián)聚維酮 10 微晶纖維素 10: 微分硅膠 0.3
[0082]
[0083] 制備方法：
[0084] 1.毛訶子肉提取物淀粉分散體的制備，精密稱取毛訶子肉提取物，加入適量的 十二烷基硫酸鈉，用70%的乙醇溶解加入等比例的可溶性淀粉混合均勻后，在70°C的溫度 下蒸干，粉碎，過100目篩；
[0085] 2.稱取處方量，毛訶子肉提取物淀粉分散體，交聯(lián)聚維酮，預膠化淀粉，用70%乙 醇做濕潤劑，邊加入邊攪拌，制成濕顆粒過14目篩，室溫下放置15min后，60°C烘箱烘干 45min，16目篩整粒，加入滑石粉和微分硅膠，混合均勻后，壓片。
[0086] 7、毛訶子肉抗腫瘤有效提取物的檢測方法研究
[0087] 我們發(fā)現(xiàn)，可以用薄層色譜的方法，很好地檢測和標示毛訶子肉抗腫瘤有效提取 物的特征。見圖1。.
[0088] 具體條件為：GF254硅膠板，展開系統(tǒng)：氯仿：乙酸乙酯：甲醇（3:1:1)，顯色方法： 香草醛濃硫酸顯色
【附圖說明】：
[0089] 圖1毛訶子肉MCF7抑制活性提取物的TLC色譜圖；
[0090] 圖2毛訶子肉得到的化學組分的TLC色譜圖。
【具體實施方式】
[0091] 以下實施例表示本發(fā)明的實用性，本發(fā)明不受此限制。
[0092] 實施例1 :
[0093] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL甲醇超聲提取15min，提取液濃縮后，用硅膠分 離，上樣后的硅膠柱（2cm內徑小柱），先用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體積 比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6,體積比）洗脫15倍柱 體積，氯仿：甲醇100:6洗脫液經回收有機溶劑，真空干燥，即為該提取物，收率0. 07%。
[0094] 實施例2 :
[0095] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL乙醇超聲提取15min，提取液濃縮后，用硅膠分 離，上樣后的硅膠柱（2cm內徑小柱），先用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體積 比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6,體積比）洗脫15倍柱 體積，氯仿：甲醇100:6洗脫液經回收有機溶劑，冷凍干燥，即為該提取物，收率0. 056%。
[0096] 實施例3 :
[0097] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL丙酮超聲提取15min，提取液濃縮后，用硅膠分 離，上樣后的硅膠柱（2cm內徑小柱），先用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體積 比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6,體積比）洗脫15倍柱 體積，氯仿：甲醇100:6洗脫液經回收有機溶劑，鼓風干燥，即為該提取物，收率0. 049%。
[0098] 實施例4 :
[0099] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL氯仿超聲提取15min，提取液濃縮后，用硅膠分 離，上樣后的硅膠柱（2cm內徑小柱），先用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體積 比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6,體積比）洗脫15倍柱 體積，氯仿：甲醇100:6洗脫液經回收有機溶劑，離心干燥，即為該提取物，收率0. 053%。
[0100] 實施例5 :
[0101] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL乙酸乙酯超聲提取15min，提取液濃縮后，用娃 膠分離，上樣后的硅膠柱（2cm內徑小柱），先用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體 積比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲醇，100:6,體積比）洗脫15倍 柱體積，氯仿：甲醇100:6洗脫液經回收有機溶劑，旋蒸干燥，即為該提取物，收率0. 052%。
[0102] 實施例6 :
[0103] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL甲醇水混合溶劑（甲醇：水=1:1)超聲提取 15min，提取液濃縮后，用硅膠分離，上樣后的硅膠柱（2cm內徑小柱），先用氯仿：甲醇混合 溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體積比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲 醇，100:6，體積比）洗脫15倍柱體積，氯仿：甲醇100:6洗脫液經回收有機溶劑，冷凍干燥， 即為該提取物，收率0.061 %。
[0104] 實施例7 :
[0105] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL乙醇水混合溶劑（乙醇：水=1:1)超聲提取 15min，提取液濃縮后，用硅膠分離，上樣后的硅膠柱（2cm內徑小柱），先用氯仿：甲醇混合 溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體積比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿：甲 醇，100:6,體積比）洗脫15倍柱體積，氯仿：甲醇100:6洗脫液經回收有機溶劑，真空干燥， 即為該提取物，收率〇. 056%。
[0106] 實施例8 :
[0107] 取維吾爾藥毛訶子肉20g，經100mL乙醇水混合溶劑（乙醇：水=90:10)超聲提 取15min，提取液濃縮后，用硅膠分離，上樣后的硅膠柱（2cm內徑小柱），先用氯仿：甲醇混 合溶劑（氯仿：甲醇，100:4,體積比）洗脫10倍柱體積，繼用氯仿：甲醇混合溶劑（氯仿： 甲醇，100:6,體積比）洗脫15倍柱體積，氯仿：甲醇100:6洗脫液經回收有機溶劑，冷凍干 燥，即為該提取物，收率〇. 065%。
[0108] 實施例9 :固體分散體
[0109] 稱取毛訶子肉提取物和載體聚乙烯吡咯烷酮（PVP)按比例、1:2、1:4、1:6的質量 比分別放入燒杯中，加入適量的無水乙醇和Vc，磁力攪拌器攪拌至毛訶子肉提取物和載體 完全溶解，充分混合均勻后轉入旋蒸儀中除去有機溶劑，干燥，粉碎過80目篩，即得毛訶子 肉提取物PVP包合物。
[0110] 實施例10 :環(huán)糊精包合物
[0111] 將β -環(huán)糊精與1-5倍水研勻，加毛訶子肉提取物（水難溶性的應先溶于少量有 機溶劑中）充分研磨至成糊狀物，低溫干燥即得。
[0112] 實施例11 :分散片
[0113] 1.稱取干燥的毛訶子肉提取物，加入適量的十二烷基硫酸鈉，使用70%的乙醇充 分溶解，加入水溶性淀粉與毛訶子肉提取物（I: 1)，攪拌混合均勻，在70°c下干燥，粉碎，過 100目篩，得毛訶子肉提取物分散體。
[0114] 2.精密稱取處方量，毛訶子肉提取物分散體，交聯(lián)聚維酮，可壓性淀粉，用70% 乙醇做濕潤劑，邊加入邊攪拌，14目篩制成濕顆粒，室溫下放置15min后，70°C烘箱烘干 45min，16目篩整粒，加入滑石粉和微分硅膠，混合均勻后，壓片。
【主權項】
1. 一種維吾爾藥毛訶子肉提取物，其特征為，維吾爾藥毛訶子肉經溶劑超聲提取，提取 液濃縮后，用硅膠柱分離，上樣后的硅膠柱先用體積比100 :0-100:4的氯仿：甲醇混合溶劑 洗脫，繼用體積比100 :5-100:6的氯仿：甲醇混合溶劑洗脫，氯仿：甲醇100 :5-100:6洗脫 液干燥即得。2. 如權利要求1所述的維吾爾藥毛訶子肉提取物，其特征為，先用體積比100:4氯 仿-甲醇混合溶劑洗脫，繼用體積比100:6的氯仿-甲醇混合溶劑洗脫，氯仿：甲醇100:6 洗脫液經回收有機溶劑，干燥即為該提取物。3. 如權利要求1或2所述的維吾爾藥毛訶子肉提取物，其特征為，提取用溶劑為甲醇、 乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、甲醇水混合溶劑或乙醇水混合溶劑，優(yōu)選甲醇或95%乙醇，提 取用有機溶劑用量為藥材重量的2-50倍(重量/體積比)。4. 如權利要求1-3任何一項所述維吾爾藥毛訶子肉提取物，其特征為，先用體積比 100:4的氯仿：甲醇混合溶劑洗脫2-50倍柱體積，繼用體積比100:6的氯仿：甲醇混合溶劑 洗脫2-50倍柱體積。5. 如權利要求1-4任何一項所述的維吾爾藥毛訶子肉提取物，其特征為，先用體積比 100:4的氯仿：甲醇混合溶劑洗脫10倍柱體積，繼用體積比100:6的氯仿：甲醇混合溶劑洗 脫15倍柱體積。6. -種藥物組合物，其特征在于，包含權利要求1-5任何一項所述的毛訶子肉提取物 和藥學上可接受的載體。7. -種藥物制劑，其特征在于，包含權利要求1-5任何一項所述的毛訶子肉提取物或 權利要求6所述的藥物組合物。8. 權利要求1-5任何一項所述的毛訶子肉提取物或權利要求6所述的組合物或權利要 求7所述的藥物制劑在制備抗腫瘤藥物中的應用。9. 如權利要求8所述的應用，其特征為，所述的腫瘤為乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸癌、胰 腺癌、宮頸癌、腦膠質瘤或肝癌。10. 如權利要求1-5任何一項所述的毛訶子肉提取物，其特征在于，用TLC法檢測，其 色譜條件為：GF254硅膠板，展開系統(tǒng)：氯仿：乙酸乙酯：甲醇=3:1:1，氯仿：乙酸乙酯：甲醇 =1:1: 1，顯色方法：香草醛-硫酸顯色。
【文檔編號】A61K36/185GK105982929SQ201510082182
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月15日
【發(fā)明人】王金輝, 黃健, 劉曉雪
【申請人】沈陽藥科大學