一種穩(wěn)定的維格列汀膠囊藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種穩(wěn)定的維格列汀膠囊藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明提供的組方除含有活性成分外，通過選取特定組分的稀釋劑，并對各組分的比例進(jìn)行控制，使得制備的維格列汀膠囊穩(wěn)定性好、流動性好、溶出度好、裝量差異小、生物利用度高、療效好。
【專利說明】
一種穩(wěn)定的維格列汀膠囊藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的維格列汀膠囊藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列汀是一種具有選擇性、競爭性、可逆的DPP_4抑制劑。2007年9月28日，諾 華公司宣布其口服抗糖尿病新藥維格列?。╲ildagliptin，商品名：Galvus)獲得歐盟委員 會批準(zhǔn)，將在27個歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市。
[0003] 化學(xué)名：（25)-1-[2-[(3_羥基三環(huán)[3.3.1.13'7]癸-1-基）氨基]乙酰 基]-2-吡咯烷甲腈 (又名1-[2-(3-羥基-金剛燒-1-氨基）-乙醜基]批略燒-2 (S)-臆） 分子式：C17H25N302 分子量：303. 40 其結(jié)構(gòu)式如下：
現(xiàn)有技術(shù)CN104161752A公開了一種維格列汀的組合物，包括維格列汀、藥用稀釋劑、 崩解劑以及潤滑劑，其中潤滑劑不使用脂肪酸的鎂鹽，來獲得較好穩(wěn)定性且更優(yōu)的片劑特 性，從而解決維格列汀容易發(fā)生降解反應(yīng)，導(dǎo)致其在制備或貯存中穩(wěn)定性降低的問題。
[0004] 通過對現(xiàn)有技術(shù)的研究，維格列汀的穩(wěn)定性問題仍是困擾人們急需解決的問題。 另外，合適的制備方法和工藝條件、稀釋劑的種類及用量對制劑的溶出效果、流動性、裝量 差異至關(guān)重要。常用的稀釋劑乳糖、微晶纖維素、淀粉等，常用的崩解劑有微晶纖維素、羧甲 基淀粉鈉等。但是，如何通過所述的維格列汀的溶出度調(diào)整配方以及工藝調(diào)整得到更加優(yōu) 良的溶出率，如何通過核實(shí)的工藝方法改善其流動性、裝量差異、如何選用合適的工藝條件 以避免維格列汀的降解等問題、現(xiàn)有技術(shù)都沒有給出進(jìn)一步的提示，有鑒于此，特提出此發(fā) 明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在克服已有維格列汀藥物組合物不穩(wěn)定的問題，同時(shí)提高其療效，且所 提供的維格列汀膠囊的流動性好，裝量差異小。根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較 低的生產(chǎn)成本及簡單易行的制備工藝，已適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，有必要研究 出一種適宜的處方組成及制備工藝，使維格列汀具有良好的穩(wěn)定性和生物利用度。
[0006] 因此，本發(fā)明的目的在于提供了一種維格列汀膠囊藥物組合物，該組合物含有維 格列汀和稀釋劑，且維格列汀與稀釋劑的重量比為1: 2~1: 5。
[0007] 優(yōu)選的該組合物中維格列汀與稀釋劑的重量比為1:3。
[0008] 其中稀釋劑選自微晶纖維素和乳糖，且微晶纖維素與乳糖的重量比為1. 5-2. 0。
[0009] 具體地，維格列汀膠囊藥物組合物制成1000粒的配方組成如下： 維格列汀 50g 微晶纖維素 90-100g 乳糖 50-60g 優(yōu)選的，本發(fā)明的維格列汀膠囊制成1000粒的配方組成如下： 維格列汀 50g 微晶纖維素 l〇〇g 乳糖 50g 更優(yōu)選的，本發(fā)明的維格列汀膠囊制成1000粒的配方組成如下： 維格列汀 50g 微晶纖維素 90g 乳糖 60g 本發(fā)明中，乳糖做稀釋劑，微晶纖維素起著稀釋和崩解的雙重作用，促進(jìn)膠囊崩解，并 不需要加入崩解劑和潤滑劑。
[0010] 本發(fā)明通過處方篩選確定乳糖與微晶纖維素的組配應(yīng)用，所制備的維格列汀膠囊 穩(wěn)定性好，溶出度較好，裝量差異小，且經(jīng)過輔料篩選試驗(yàn)確定本發(fā)明的優(yōu)選處方。處方篩 選試驗(yàn)及結(jié)果見下：
由以上試驗(yàn)結(jié)果可知：處方1-3無論裝量差異還是溶出趨勢均優(yōu)于處方4。
[0011] 此外，本發(fā)明藥物組合物還可以含有雙胍類降糖藥，所述雙胍類降糖藥優(yōu)選為二 甲雙胍，優(yōu)選的藥用劑量為500mg。
[0012] 本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明所述的維格列汀膠囊的制備方法，其特征在于 該方法包括如下步驟： 1)將維格列汀干燥、粉碎、過篩，得到維格列汀粉末； 2) 取處方量的輔料與維格列汀粉末混合均勻，然后加入適量潤濕劑制成軟材，過20目 篩網(wǎng)制粒，得到維格列汀濕顆粒； 3) 將上述維格列汀濕顆粒在50°C條件下干燥至水分小于5%，得到維格列汀干顆粒； 4) 將上述維格列汀干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，混合均勻，質(zhì)量檢查合格后，裝囊，即得維 格列汀膠囊。
[0013] 上述制備方法中，步驟1)的過篩均為過200目篩。
[0014] 優(yōu)選的，篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生 產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。在混合、制粒、裝囊等單元操作中篩分對混合度、粒子的流 動性、充填性、裝量差異等都有明顯的影響。本發(fā)明中將原、輔料粉碎、過篩后再混合，可使 原、輔料分布均勻，混合的更加均勻，且本發(fā)明中采用微晶纖維素和粉碎后的主料混合，可 使混合度、粒子的流動性、充填性和裝量差異得到明顯的改善、從而使藥物更好的發(fā)揮藥 效。
[0015] 此外，加熱會造成維格列汀的降解，因此，確定適合的干燥溫度是很重要的。本發(fā) 明中將維格列汀顆粒在50°c條件下干燥至水分小于5%，得到維格列汀干顆粒，不僅避免了 加熱對維格列汀的降解，而且干燥效果良好。
[0016] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述的制備方法如下： 1) 將維格列汀干燥、粉碎、過200目篩，得到維格列汀粉末； 2) 取處方量的輔料與維格列汀粉末混合均勻，然后加入適量潤濕劑制成軟材，過20目 篩網(wǎng)制粒，得到維格列汀濕顆粒； 3) 將上述維格列汀濕顆粒在50°C條件下干燥至水分小于5%，得到維格列汀干顆粒； 4) 將上述維格列汀干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，混合均勻，質(zhì)量檢查合格后，裝囊，即得維 格列汀膠囊。
[0017] 本發(fā)明以特定比例的乳糖和微晶纖維素做稀釋劑，制成維格列汀膠囊，有以下優(yōu) 占. 1) 能提高維格列汀的穩(wěn)定性：因?yàn)樗幬锉话谀z囊中，故可隔絕藥物與光線、空氣和 濕氣的接觸，提高藥物穩(wěn)定性； 2) 比片劑生物利用度高，等同于注射液生物利用度：因?yàn)槟z囊劑的制備一般不添加賦 形劑，也不加壓力，故在胃腸中較丸劑、片劑分散快，吸收好； 3) 本發(fā)明所提供的維格列汀膠囊的制備方法所制備的維格列汀膠囊流動性好、溶出度 好、裝量差異不明顯。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這 些實(shí)施例的范圍。
[0019] 實(shí)施例1 維格列汀膠囊制成1000粒的配方組成如下： 維格列汀 50g 微晶纖維素 90g 乳糖 60g 制備方法 1) 將維格列汀干燥、粉碎、過200目篩，得到維格列汀粉末； 2) 取處方量的乳糖、和微晶纖維素與維格列汀粉末混合均勻，然后加入適量潤濕劑制 成軟材，過20目篩網(wǎng)制粒，得到維格列汀濕顆粒； 3) 將上述維格列汀濕顆粒在50°C條件下干燥至水分小于5%，得到維格列汀干顆粒； 4) 將上述維格列汀干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，混合均勻，質(zhì)量檢查合格后，裝囊，即得維 格列汀膠囊。
[0020] 實(shí)施例2 維格列汀膠囊制成1000粒的配方組成如下： 維格列汀 50g 微晶纖維素 l〇〇g 乳糖 50g 制備方法同實(shí)施例1。
[0021] 實(shí)施例3 維格列汀二甲雙胍復(fù)方膠囊制成1000粒的配方組成如下： 維格列汀 50g 二甲雙胍 500g 微晶纖維素 90g 乳糖 60g 制備方法 1) 將維格列汀、二甲雙胍干燥、粉碎、過200目篩，得到維格列汀和二甲雙胍粉末； 2) 取處方量的乳糖、和微晶纖維素與維格列汀、二甲雙胍粉末混合均勻，然后加入適量 潤濕劑制成軟材，過20目篩網(wǎng)制粒，得到藥物組合物的濕顆粒； 3) 將上述濕顆粒在50°C條件下干燥至水分小于5%，得到組合物的干顆粒； 4) 將上述干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，混合均勻，質(zhì)量檢查合格后，裝囊，即得。
[0022] 實(shí)施例4 (對比實(shí)施例） 維格列汀 50g 微晶纖維素 80g 乳糖 70g 制備方法同實(shí)施例1。
[0023] 本發(fā)明產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察 采用本發(fā)明實(shí)施例1的方法制得的維格列汀膠囊，分別于高溫60°C、RH92. 5%和光照強(qiáng) 度4500LX±500Lx條件下放置，分別于5天、10天取樣，檢測，并與0天比較，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下 表。
[0024] 結(jié)論：經(jīng)過高溫、高濕、光照條件下影響因素考察，各項(xiàng)檢測指標(biāo)與0天相比無明 顯差異，穩(wěn)定性良好，雜質(zhì)含量少，同時(shí)具有較好的溶出度。
[0025] 本發(fā)明產(chǎn)品維格列汀膠囊與對比實(shí)施例溶出度的比較結(jié)果 用本發(fā)明實(shí)施例1和實(shí)施例2的產(chǎn)品和對比實(shí)施例4的產(chǎn)品進(jìn)行比較試驗(yàn)，結(jié)果如下：
從上表可以看出，本發(fā)明的維格列汀膠囊的溶出趨勢快。
[0026] 本發(fā)明產(chǎn)品維格列汀膠囊實(shí)施例1、實(shí)施例2與對比實(shí)施例4裝量差異比較。 [0027] 測定方法：參照中國藥典2010版一部附錄膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)裝量差異的檢測法檢 測，取供試品10粒，分別精密稱定重量，傾出內(nèi)容除(不得損失囊殼)，硬膠囊囊殼用小刷或 其他適宜的用具拭凈，分別精密稱定囊殼重量，求出每粒內(nèi)容物的裝量。每粒裝量與標(biāo)示 量相比較(凡標(biāo)示量以某種成分量標(biāo)示的，應(yīng)與平均裝量相比較)，裝量差異限度應(yīng)在10%以 內(nèi)，超出裝量差異限度的不得多于2粒。并不得有1粒超出限度1倍。
[0028] 從上表可以看出，本發(fā)明的維格列汀膠囊的裝量差異小。
[0029] 本發(fā)明實(shí)施例3的溶出度測定 根據(jù)中國藥典2010版溶出度測定法（附錄XC第二法），以pH 1.2的HC1溶液900mL為 溶劑，溫度為 37± 0.5°C，轉(zhuǎn)速為 50r/min，在 0、5、10、15、30、45、60 min 分別取溶液 10mL， 用0.45 iim微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，并即時(shí)在容器中補(bǔ)充pH 1.2 HC1溶液10mL。取續(xù) 濾液進(jìn)樣20 y L，記錄色譜峰面積，由測定結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線求得個時(shí)間點(diǎn)維格列汀的溶出 量，經(jīng)校正后即得累積溶出度。取續(xù)濾液lmL至10mL容量瓶中，定容后進(jìn)樣20 ii L，記錄色 譜峰面積，由測定結(jié)果代入標(biāo)準(zhǔn)曲線求得個時(shí)間點(diǎn)二甲雙胍的溶出量，經(jīng)校正后即得累積 溶出度。藥物累計(jì)釋放百分率按如下公式計(jì)算：其中Q為藥物濃度i);為釋放 介質(zhì)體積（mL);為補(bǔ)液體積（mL) ;W為樣品重量(mg) ;/為制劑中藥物的百分含量（％)。
[0030] 實(shí)施例3膠囊中維格列汀、二甲雙胍的溶出度試驗(yàn)結(jié)果
根據(jù)溶出的測定結(jié)果可知，產(chǎn)品的溶出更加迅速。
[0031] 下面通過具體的藥理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明膠囊藥物組合物的預(yù)防和治療效 果。
[0032] 維格列汀和二甲雙胍組合物對糖尿病大鼠血糖的影響 1、試劑：鏈脲佐菌素（STZ)、檸檬酸、氫氧化鈉、他巴唑。2、實(shí)驗(yàn)動物：Wistar大鼠， 雄性，體重200_250g。3、儀器：半自動生化儀。4、實(shí)驗(yàn)方法：（1)高熱量飼料的配制（每 5kg的成分）：膽固醇50g、豬油250g、花生油250g、蛋黃粉250g、他巴唑lg、蔗糖100g、普 通飼料4. lkg，另取500g淀粉用沸水沖成糊狀，混勻。用鏟刀分成塊狀后，85°C烘干即可。 (2) 2型糖尿病模型的制備：隨機(jī)選取8只Wistar大鼠作為正常對照，其余大鼠尾靜脈快速 注射STZ(30mg/kg)，輔以基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，自由飲水。（3)方法與途徑將篩選出糖耐量異常 的大鼠分成5組，分別為模型對照組、維格列汀組（5mg/kg)、二甲雙胍組（50mg/kg)、維格列 汀+二甲雙胍組（5mg /kg+50mg/kg)和正常對照組，每組8只。各組每日均按lml/100g給 藥體積灌胃給予相應(yīng)藥物1次，正常對照組和模型對照組給予等體積生理鹽水。同時(shí)除正 常對照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料。實(shí)驗(yàn)期間動物飲水及飼料不加限制。 連續(xù)給藥10周后，尾靜脈采血測血糖。
[0033] 5、統(tǒng)計(jì)方法：數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較行t檢驗(yàn)。6、實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn) 結(jié)果如下表所示，模型組血糖顯著升高，維格列汀和二甲雙胍組合物有顯著降糖作用，且優(yōu) 于任一單藥，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明本發(fā)明的維格列汀和二甲雙胍組合物可更好的控制血糖。 維格列汀和二甲雙胍組合物對2型糖尿病大鼠血糖的影響
注：*P < 0. 05, #P < 0. 01，與模型對照組比較；#P < 0. 05,與單用維格列汀比較；$P < 0. 05,與單用二甲雙胍比較。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種穩(wěn)定的維格列汀膠囊藥物組合物，其特征在于，該組合物含有維格列汀和稀釋 劑，且維格列汀與稀釋劑的重量比1:2-1:5。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀膠囊藥物組合物，其中稀釋劑選自微晶纖維素和乳 糖。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的維格列汀膠囊藥物組合物，其特征在于微晶纖維素與乳糖的 重量比為1.5-2. 0。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的維格列汀膠囊藥物組合物，其特征在于還含有雙胍類降糖藥 物。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的維格列汀膠囊藥物組合物，其特征在于制成1000粒的配方組 成如下： 維格列汀 50g 微晶纖維素 90-100g 乳糖 50-60g。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的維格列汀膠囊藥物組合物，其特征在于制成1000粒的配方組 成如下： 維格列汀 50g 微晶纖維素 90g 乳糖 60g。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的維格列汀膠囊藥物組合物，其特征在于制成1000粒的配方組 成如下： 維格列汀 50g 微晶纖維素 l〇〇g 乳糖 50g。8. -種權(quán)利要求6-7任一項(xiàng)所述的維格列汀膠囊的制備方法，其特征在于所述的制備 方法包括如下步驟： 1) 將維格列汀干燥、粉碎、過篩，得到維格列汀粉末； 2) 取處方量的輔料與維格列汀粉末混合均勻，然后加入適量濕潤劑制成軟材，過20目 篩網(wǎng)制粒，得到維格列汀濕顆粒； 3) 將上述維格列汀濕顆粒在50°C條件下干燥至水分小于5%，得到維格列汀干顆粒； 4) 將上述維格列汀干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，混合均勻，質(zhì)量檢查合格后，裝囊，即得維 格列汀膠囊。
【文檔編號】A61P3/10GK105853387SQ201510027931
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2015年1月21日
【發(fā)明人】嚴(yán)潔
【申請人】天津漢瑞藥業(yè)有限公司