氯唑西林鈉和克霉唑的組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了氯唑西林鈉和克霉唑的組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用，本發(fā)明提供的藥物組合物包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組合物中氯唑西林鈉和克霉唑的重量份之比為6～8:1。本發(fā)明提供的氯唑西林鈉和克霉唑的藥物組合物含有兩種臨床常用的化學(xué)藥物氯唑西林鈉和克霉唑，本發(fā)明研究表明：氯唑西林鈉和克霉唑聯(lián)合作用且滿足一定的重量份之比時(shí)，對(duì)腎血管性高血壓致心肌纖維化和急性肺損傷具有優(yōu)異的治療作用，可以開發(fā)成治療腎血管性高血壓致心肌纖維化和急性肺損傷的藥物。
【專利說明】
氯唑西林鈉和克霉唑的組合物及其在生物醫(yī)藥中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及氯唑西林鈉和克霉唑的老藥新用，具體涉及氯唑 西林鈉和克霉唑的藥物組合物在醫(yī)藥方面的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯唑西林鈉為半合成青霉素，具有耐酸、耐青霉素酶的特點(diǎn)，對(duì)革蘭陽性球菌和奈 瑟菌屬有抗菌活性，對(duì)葡萄球菌屬(包括金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌)產(chǎn)酶株的 抗菌活性較苯唑西林強(qiáng)，但對(duì)青霉素敏感葡萄球菌和各種鏈球菌的抗菌作用較青霉素為 弱，對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌無效。
[0003] 克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，對(duì)多種真菌尤其是白色念珠菌具有較好抗菌作用，其作 用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜的合成，以及影響其代謝過程。
[0004] 目前，尚未見氯唑西林鈉或克霉唑與腎血管性高血壓致心肌纖維化和急性肺損傷 的相關(guān)性報(bào)道，該領(lǐng)域研究尚屬空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種氯唑西林鈉和克霉唑的藥物組合物以及該藥物組合 物在治療腎血管性高血壓致心肌纖維化和急性肺損傷方面的新用途。
[0006] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種藥物組合物，包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組合物中氯唑西林鈉和克霉唑 的重量份之比為6~8:1。
[0008] 進(jìn)一步地，所述的藥物組合物包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組合物中氯唑西林 鈉和克霉唑的重量份之比為7:1。
[0009] 進(jìn)一步地，所述的藥物組合物包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組合物中氯唑西林 鈉和克霉唑的重量份之比為6:1。
[0010] 進(jìn)一步地，所述的藥物組合物包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組合物中氯唑西林 鈉和克霉唑的重量份之比為8:1。
[0011] 上述藥物組合物在制備治療腎血管性高血壓致心肌纖維化的藥物中的應(yīng)用。
[0012] -種用于治療腎血管性高血壓致心肌纖維化的藥物制劑，包括上述的藥物組合 物，還包括藥學(xué)上可以接受的藥用輔料或載體。
[0013] 進(jìn)一步地，所述制劑為片劑、口服液、注射液、無菌粉針、膠囊劑或顆粒劑。
[0014] 上述藥物組合物在制備治療急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用。
[0015] -種用于治療急性肺損傷的藥物制劑，包括上述的藥物組合物，還包括藥學(xué)上可 以接受的藥用輔料或載體。
[0016] 進(jìn)一步地，所述制劑為片劑、口服液、注射液、無菌粉針、膠囊劑或顆粒劑。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0018] 本發(fā)明提供的氯唑西林鈉和克霉唑的藥物組合物含有兩種臨床常用的化學(xué)藥物 氯唑西林鈉和克霉唑，本發(fā)明研究表明：氯唑西林鈉和克霉唑聯(lián)合作用且滿足一定的重量 份之比時(shí)，對(duì)腎血管性高血壓致心肌纖維化和急性肺損傷具有優(yōu)異的治療作用，可以開發(fā) 成治療腎血管性高血壓致心肌纖維化和急性肺損傷的藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì) 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。下述 實(shí)施例中，氯唑西林鈉和克霉唑的比例均為重量份之比。
[0020] 實(shí)施例1:對(duì)腎血管性高血壓致心肌纖維化的治療作用
[0021] 1、材料與方法
[0022] 1.1動(dòng)物
[0023]正常雄性SD大鼠（廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供），體重90~120g。
[0024] 1.2試劑與樣品
[0025] 氯唑西林鈉和克霉唑購自中國(guó)藥品生物制品檢定所。巰甲丙脯酸:常州制藥廠。
[0026] 1.3大鼠分組及模型制備
[0027]采用經(jīng)典的腎動(dòng)脈鉗夾方法。若術(shù)后血壓大于術(shù)前的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差且高于115mmHg， 則確定模型建立。假手術(shù)組僅游離腎動(dòng)脈，不套上銀夾。將腎血管性高血壓大鼠（RHR)隨機(jī) 分為8組:假手術(shù)組、模型對(duì)照組、陽性對(duì)照組(巰甲丙脯酸，10mg/100g)、氯唑西林鈉和克霉 唑7:1組(20mg/100g)、氯唑西林鈉和克霉唑6:1組(20mg/100g)、氯唑西林鈉和克霉唑8:1組 (20mg/100g)、氯唑西林鈉和克霉唑5:1組(20mg/100g)、氯唑西林鈉和克霉唑9:1組(20mg/ l〇〇g)。于術(shù)后第5周開始給藥，持續(xù)治療8周，處死動(dòng)物。模型對(duì)照組:注射用水2ml/100g體 重灌胃，每天1次。其他藥物組:藥物體重灌胃，每天1次。假手術(shù)組:除不夾腎動(dòng)脈外，均與模 型組相同。
[0028] 1.4血壓的測(cè)量
[0029] 采用尾袖法，血壓儀為大鼠電腦血壓心率儀(RBP-1大鼠血壓儀，中日友好醫(yī)院研 制）。于上午9時(shí)測(cè)定大鼠清醒狀態(tài)下的尾動(dòng)脈收縮壓，連測(cè)3次，取平均值。
[0030] 1.5左心室重量(LVW)、左心室重量指數(shù)(LVI =左心室重量/體重)測(cè)定
[0031] 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)大鼠稱重，斷頭處死，取出心臟，4°C預(yù)冷生理鹽水沖洗血污，濾紙吸干 稱重。沿房室交界處去除心房和大血管，去除右心室游離壁，分離左心室并稱重，以此作為 LVW，并計(jì)算LVW/BW。然后立即置液氮中冷凍，-70 °C保存待測(cè)。
[0032] 1.6 膠原濃度(Coll)
[0033] 采用南京建成生物工程研究所提供的羥脯氨酸測(cè)試盒測(cè)定心肌羥脯氨酸濃度。算 出羥脯氨酸含量，然后乘以8.2，算出膠原濃度。
[0034] 1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0035]實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X土s)表示，應(yīng)用SPSS18.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差 分析和t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0036] 2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0037] 2.1對(duì)腎血管性高血壓(RHR)模型大鼠左心室重量指數(shù)LVI的影響
[0038] 與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠的左心室重量指數(shù)LVI升高；與模型對(duì)照組比 較，陽性藥組、氯唑西林鈉和克霉唑7:1組、6:1組和8:1組大鼠左心室重量指數(shù)LVI顯著降低 (P<0.01或P<0.05);與模型對(duì)照組比較，氯唑西林鈉和克霉唑5:1組、9:1組無顯著變化(P > 0.05)。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0039] 2.2對(duì)腎血管性高血壓模型大鼠膠原水平的影響
[0040] 與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠的膠原水平升高(P<0.05)。與模型對(duì)照組比 較，陽性藥組、氯唑西林鈉和克霉唑7:1組、6:1組和8:1組大鼠膠原水平顯著降低(P<0.01 或P<0.05);與模型對(duì)照組比較，氯唑西林鈉和克霉唑5:1組、氯唑西林鈉和克霉唑9:1組無 顯著變化(P>〇. 05)。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0041] 表1對(duì)腎血管性高血壓模型大鼠左心室重量指數(shù)LVI和膠原(coll)水平的影響
[0043] 高血壓引起的主要心臟病理改變不僅指心肌細(xì)胞的肥大，而且還包括心肌纖維化 (MF)和冠狀微血管的結(jié)構(gòu)改變，研究表明：由此引起心功能障礙，與心肌間質(zhì)膠原堆積，間 質(zhì)重建，形成MF有關(guān)?，F(xiàn)代研究表明：RHR是研究心肌纖維化最為典型的動(dòng)物模型。在術(shù)后4 周RHR心肌呈反應(yīng)性纖維化表現(xiàn)，在術(shù)后12周則呈修復(fù)性纖維化表現(xiàn)。
[0044] 結(jié)果表明，氯唑西林鈉和克霉唑重量份比6~8:1時(shí)可以通過降低膠原濃度的作用 來干預(yù)腎血管性高血壓模型大鼠的心肌纖維化，可開發(fā)成治療腎血管性高血壓致心肌纖維 化的藥物。
[0045] 實(shí)施例2:對(duì)急性肺損傷的治療作用
[0046] 1、材料與方法
[0047] 1.1動(dòng)物
[0048]選用健康雄性清潔級(jí)SD大鼠，體重320-370g(由南京軍區(qū)總醫(yī)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提 供）。動(dòng)物飼養(yǎng)在溫度(22 ± 1) °C、相對(duì)濕度55 %~65 %、12h光照周期的通風(fēng)干燥環(huán)境中，采 用大小鼠維持料1022飼養(yǎng)。
[0049] 1.2試劑與樣品
[0050] 氯唑西林鈉和克霉唑購自中國(guó)藥品生物制品檢定所。大鼠腫瘤壞死因子-a (TNF-α)、白細(xì)胞介素 -6(IL-6)、白細(xì)胞介素 -IO(IL-IO)，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)試劑盒購 自美國(guó)Biosource International公司；大鼠 HMGB1ELISA檢測(cè)試劑盒購自日本Shino-Test 公司產(chǎn)品。HMGB1即高迀移率族蛋白1。
[0051] 1.3大鼠分組及模型制備
[0052] 采用盲腸結(jié)扎穿孔法(CLP)建立膿毒血癥模型，術(shù)前禁食12h，以烏拉坦（1250mg/ kg)腹腔注射劑量麻醉，沿腹正中線做一 2cm長(zhǎng)的切口，進(jìn)腹找到盲腸，以4-0絲線環(huán)形結(jié)扎 盲腸根部，以18G針頭在游離端對(duì)穿1次后擠出糞便少許，送回腹腔，隨后依次縫合腹膜和皮 膚。Sham組僅做剖腹、分離盲腸遠(yuǎn)端、關(guān)腹手術(shù)。術(shù)后立即皮下注射生理鹽水lmL補(bǔ)充術(shù)中液 體丟失。大鼠隨機(jī)分為7組，每組10只，分別為假手術(shù)組(Sham組）、模型對(duì)照組(CLP組）、氯唑 西林鈉和克霉唑7:1組（20mg/100g)、氯唑西林鈉和克霉唑6:1組(20mg/100g)、氯唑西林鈉 和克霉唑8:1組(20mg/100g)、氯唑西林鈉和克霉唑5:1組(20mg/100g)、氯唑西林鈉和克霉 唑9:1組(20mg/100g)<XLP+藥物組于CLP后即時(shí)及6h后腹腔分別注射藥物;Sham組于假手術(shù) 后即時(shí)及6h后、CLP組于CLP后0及6h腹腔分別注射生理鹽水lmL。
[0053] 1.4檢測(cè)指標(biāo)及方法
[0054] 各組動(dòng)物均于CLP后24h取股靜脈血2mL，離心10min后取血清-80°C保存。采用 ELISA法檢測(cè)血清中TNF-a、HMGBl及IL-10的水平。此外，CLP 24h后檢測(cè)肺組織干濕重比(W/ D)、髓過氧化物酶活性(MPO)。
[0055] 1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0056] 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X 土 s)表示，多 組間比較采用單因素方差分析，P〈〇.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0057] 2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0058] 2.1對(duì)膿毒血癥大鼠 TNF_a、HMGBl及IL-10水平的影響
[0059] 與Sham組比較，CLP明顯增加血漿TNF-a、HMGB1及IL-10水平。與模型對(duì)照組比較， 氯唑西林鈉和克霉唑7:1組、6:1組和8:1組血漿TNF-a、HMGBl及IL-10水平明顯降低（P< 0.01或P<0.05);與模型對(duì)照組比較，氯唑西林鈉和克霉唑5:1組、9:1組血漿TNF-a、HMGBl 及IL-10水平無顯著變化(P>0.05)。結(jié)果見下表。
[0060] 2.2對(duì)膿毒血癥大鼠肺組織W/D及MPO活性的影響
[0061 ] 與Sham組比較，CLP明顯增加肺組織W/D及MPO活性，（P〈0.05)。與模型對(duì)照組比較， 氯唑西林鈉和克霉唑7 :1組、6:1組和8:1組肺組織W/D及MPO活性明顯降低(P<0.01或卩< 〇. 05);與模型對(duì)照組比較，氯唑西林鈉和克霉唑5:1組、氯唑西林鈉和克霉唑9:1組無顯著 變化(P>0.05)。結(jié)果見下表。
[0062]
[0063] 上述結(jié)果表明，氯唑西林鈉和克霉唑重量份比6~8:1時(shí)可以顯著降低膿毒血癥引 發(fā)的肺損傷，可以開發(fā)成治療急性肺損傷的藥物。
[0064]實(shí)施例3:片劑的制備
[0065]制備氯唑西林鈉與克霉唑的組合物，以及利用有機(jī)酸如酒石酸、或檸檬酸或甲酸 或乙二酸等、無機(jī)酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽，常規(guī)比例加入賦形劑制粒壓片。
[0066]實(shí)施例4: 口服液的制備
[0067]制備氯唑西林鈉與克霉唑的組合物，以及利用有機(jī)酸如酒石酸、或檸檬酸或甲酸 或乙二酸等、無機(jī)酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽，按常規(guī)口服液制法制成口服液。
[0068]實(shí)施例5:注射液的制備
[0069] 制備氯唑西林鈉與克霉唑的組合物，以及利用有機(jī)酸如酒石酸、或檸檬酸或甲酸 或乙二酸等、無機(jī)酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽，按常規(guī)加注射用水，精濾，灌封滅菌制 成注射液。研究發(fā)現(xiàn)，pH范圍在6.2~6.4時(shí)，加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)中，注射液始終保持澄清。 pH低于6.2或高于6.4時(shí)，長(zhǎng)期3月常溫條件下出現(xiàn)沉淀，且振搖無法復(fù)溶。
[0070] 實(shí)施例6:無菌粉針的制備
[0071]制備氯唑西林鈉與克霉唑的組合物，以及利用有機(jī)酸如酒石酸、或檸檬酸或甲酸 或乙二酸等、無機(jī)酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽，將其溶于無菌注射用水中，攪拌使溶， 用無菌抽濾漏斗過濾，再無菌精濾，分裝于安瓿中，低溫冷凍干燥后無菌熔封得粉針劑。 [0072]實(shí)施例7 :膠囊劑或顆粒劑的制備
[0073] 制備氯唑西林鈉與克霉唑的組合物，以及利用有機(jī)酸如酒石酸、或檸檬酸或甲酸 或乙二酸等、無機(jī)酸如鹽酸或硫酸或磷酸制成的鹽，按常規(guī)比例加入賦形劑，制成膠囊或顆 粒劑。
[0074] 上述實(shí)施例的作用在于說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護(hù) 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物，其特征在于:包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組合物中氯唑西林鈉 和克霉唑的重量份之比為6~8:1。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組 合物中氯唑西林鈉和克霉唑的重量份之比為7:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組 合物中氯唑西林鈉和克霉唑的重量份之比為6:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:包含氯唑西林鈉和克霉唑，且該組 合物中氯唑西林鈉和克霉唑的重量份之比為8:1。5. 權(quán)利要求1~4任一所述的藥物組合物在制備治療腎血管性高血壓致心肌纖維化的 藥物中的應(yīng)用。6. -種用于治療腎血管性高血壓致心肌纖維化的藥物制劑，其特征在于:包括權(quán)利要 求1~4任一所述的藥物組合物，還包括藥學(xué)上可以接受的藥用輔料或載體。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于:所述制劑為片劑、口服液、注射液、無 菌粉針、膠囊劑或顆粒劑。8. 權(quán)利要求1~4任一所述的藥物組合物在制備治療急性肺損傷的藥物中的應(yīng)用。9. 一種用于治療急性肺損傷的藥物制劑，其特征在于:包括權(quán)利要求1~4任一所述的 藥物組合物，還包括藥學(xué)上可以接受的藥用輔料或載體。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于:所述制劑為片劑、口服液、注射液、無 菌粉針、膠囊劑或顆粒劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/431GK105832730SQ201610326712
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年5月16日
【發(fā)明人】李同芬
【申請(qǐng)人】李同芬