多孔無(wú)機(jī)載體“逆藥物晶形”的設(shè)計(jì)方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及多孔無(wú)機(jī)載體的設(shè)計(jì)方法及其應(yīng)用，具體涉及一 種完全區(qū)別于藥物晶體形貌的多孔無(wú)機(jī)載體，即"逆藥物晶形"的全新的設(shè)計(jì)方法及其應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 眾所周知，口服給藥因用藥方便，易于被病人接受，已成為目前應(yīng)用最廣泛的給藥 方式，也是大多數(shù)藥物的首選給藥途徑。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在收錄藥品最多的美國(guó)藥典中有1/3以上 的藥物是難溶性藥物；在創(chuàng)新藥物研究中，約有40%的藥物為難溶性藥物；高通量篩選獲 得的活性物質(zhì)中也有40%的藥物是水難溶性的。提高該類(lèi)活性物質(zhì)的生物利用度是當(dāng)前藥 物制劑發(fā)展過(guò)程中面臨的具有挑戰(zhàn)性且亟待解決的一大難題。對(duì)于該類(lèi)藥物，我們可以增 大其在胃腸道內(nèi)的溶出速率的方式來(lái)提高口服給藥藥物的生物利用度。
[0003] 新興的納米技術(shù)為解決難溶性藥物的溶解和吸收問(wèn)題帶來(lái)了極好的機(jī)遇，納米技 術(shù)可以降低藥物粒子大小至納米級(jí)，顯著增加粒子的比表面積，從而增加水難溶藥物的溶 出速率。
[0004] 無(wú)機(jī)多孔材料是納米藥物給藥系統(tǒng)中重要的組成成分。根據(jù)國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué) 聯(lián)合會(huì)（IUPAC)的定義，無(wú)機(jī)多孔材料按照孔徑的大小分為三類(lèi)：孔徑小于2nm的稱(chēng)為微孔 材料，孔徑介于2nm-50nm之間的稱(chēng)為介孔材料，孔徑大于50nm的稱(chēng)為大孔材料。無(wú)機(jī)多孔 材料作為藥物載體的研究起步較晚，但其作為藥物載體的安全性、生物相容性等方面的研 究成果已經(jīng)相繼被幾個(gè)研究小組報(bào)道。
[0005] 具有均一有序及特殊孔道結(jié)構(gòu)的無(wú)機(jī)多孔材料，作為難溶性藥物的載體所具有的 獨(dú)特優(yōu)勢(shì)如下：①納米級(jí)別的孔徑載藥后能夠限制難溶性藥物粒子的生長(zhǎng)，使藥物以納米 粒的形式存在，維持較高的藥物的比表面積；②空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的孔道能夠維持藥物粒子的 分散狀態(tài)，阻止藥物粒子的再聚積，提高藥物的物理穩(wěn)定性；③納米級(jí)別的孔道能夠抑制藥 物的再結(jié)晶過(guò)程，降低藥物的結(jié)晶度，使藥物以無(wú)定形或者亞穩(wěn)定型的狀態(tài)存在，提高藥物 的溶解度。
[0006] 藥物遞送系統(tǒng)的高載藥量的"聚集"物理不穩(wěn)定性，是絕大多數(shù)遞送系統(tǒng)無(wú)法走向 臨床或研究開(kāi)發(fā)的瓶頸，研究以多孔無(wú)機(jī)材料作為遞送藥物的載體，在實(shí)現(xiàn)藥物以分子或 無(wú)定形粒子高效分散與載藥的同時(shí)，通過(guò)載體孔道的"逆藥物晶形"形貌及剛性結(jié)構(gòu)，控制 藥物晶體的長(zhǎng)大或再聚積，提高藥物的物理穩(wěn)定性。
[0007] 傳統(tǒng)方法構(gòu)建載體主要是通過(guò)調(diào)節(jié)載體的自身性質(zhì)，如：孔徑、孔道形狀或在載體 表面包覆聚合物，篩選難溶性藥物的裝載，遞送，通過(guò)大量篩選實(shí)驗(yàn)獲得。即反復(fù)制備無(wú)機(jī) 載體，裝載多種不同難溶性藥物，對(duì)其進(jìn)行載藥量，溶出度以及穩(wěn)定性的測(cè)定，以確保其最 終合適的藥物和載體。這種篩選方法具有全面，結(jié)果準(zhǔn)確的特點(diǎn)，但過(guò)程復(fù)雜繁瑣，消耗時(shí) 間長(zhǎng)且毫無(wú)目的性。因此，我們提出"逆藥物晶形"這一設(shè)計(jì)思路進(jìn)行無(wú)機(jī)載體和難溶性藥 物的匹配。
[0008] 這一方法使得篩選過(guò)程更加有針對(duì)性，減少大量毫無(wú)意義的盲目實(shí)驗(yàn)，縮短制備 周期，降低研究成本。即直接根據(jù)藥物的基本性質(zhì)或檢索信息（如：藥物的析晶形態(tài)，晶胞 的主要參數(shù)等），構(gòu)建最佳形貌載體或者從現(xiàn)有的多孔無(wú)機(jī)載體中高效地獲取適合它的載 體。
[0009] 因此，本項(xiàng)目提出"逆藥物晶形"的多孔無(wú)機(jī)載體設(shè)計(jì)方法，即藥物的晶體形態(tài)一 最佳載體一載藥體系一最佳生物利用度，這一研究順序，完全顛覆傳統(tǒng)思考方式，在提高藥 物載藥量，溶出度的同時(shí)，增加藥物的物理穩(wěn)定性，克服其自身的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的是提出"逆藥物晶形"構(gòu)建多孔無(wú)機(jī)載體的設(shè)計(jì)方法，以實(shí)現(xiàn)高效分 散與穩(wěn)定載藥，提高藥物生物利用度。并希望相關(guān)研究可為后續(xù)類(lèi)同的設(shè)計(jì)提供科學(xué)的借 鑒。
[0011] 所述的"逆藥物晶形"設(shè)計(jì)理論是根據(jù)藥物晶體形態(tài)特征（如：晶形/晶癖，晶胞 尺寸的a、b、c等參數(shù)），設(shè)計(jì)與其形貌完全相反的孔道結(jié)構(gòu)的無(wú)機(jī)載體。
[0012] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：
[0013] 1)藥物晶體的制備、形態(tài)觀察與無(wú)機(jī)多孔載體的設(shè)計(jì)
[0014] 2)不同形貌孔道特征的無(wú)機(jī)多孔載體的制備與表征
[0015] 3)藥物的裝載
[0016] 4)載藥系統(tǒng)表征、穩(wěn)定性及生物利用度測(cè)定
[0017] 所述的無(wú)機(jī)載體是以硅和碳為代表的無(wú)機(jī)材料，應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)；
[0018] 所述的多孔是在載體內(nèi)部存在數(shù)量眾多，形狀單一的孔道，例如：圓形，梭形，長(zhǎng)條 形，狹縫狀等。
[0019] 所述的藥物是水溶性差，脂溶性好的藥物。
[0020] 本發(fā)明所述的"逆藥物晶形"構(gòu)建多孔無(wú)機(jī)載體的設(shè)計(jì)思路為：根據(jù)藥物晶體形態(tài) 特征，設(shè)計(jì)與其形貌完全相反的孔道結(jié)構(gòu)的無(wú)機(jī)載體。即藥物的晶體形態(tài)一最佳載體一載 藥體系一最佳生物利用度的研究順序。
[0021] 包括如下步驟
[0022] 1)藥物晶體的制備、形態(tài)觀察與介孔載體的設(shè)計(jì)
[0023] 采用與載藥方法（通常包括：溶劑揮干法，熔融法與反沉淀法）相對(duì)應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方 法制備藥物晶體，在掃描電鏡下觀察該藥物晶體的穩(wěn)定形態(tài)，并以X-射線(xiàn)衍射與差示掃描 量熱法對(duì)所制備樣品進(jìn)行表征，如：粒子相對(duì)的穩(wěn)定形貌，晶體的晶胞尺寸，即以"逆藥物晶 形"設(shè)計(jì)構(gòu)建介孔載藥體系。
[0024] 2)不同形貌孔道特征的介孔二氧化硅載體的制備與表征
[0025] 用模板法制備多孔無(wú)機(jī)載體材料，即采用不同的物質(zhì)作為模板，通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)中 模板劑的用量、混合溶劑的比例、反應(yīng)溶液的pH值、反應(yīng)的溫度和時(shí)間等以制備不同孔道 結(jié)構(gòu)的多孔無(wú)機(jī)載體材料。
[0026] 3)藥物的裝載
[0027] 采用先前制備藥物晶體的方式進(jìn)行載藥。
[0028] 4)載藥系統(tǒng)的表征，載藥量，溶出度，穩(wěn)定性及生物利用度的測(cè)定
[0029] 測(cè)定載藥體系的載藥量，溶出度，穩(wěn)定性及生物利用度。
[0030] 本發(fā)明的方法適用于多數(shù)水溶性差、脂溶性好的藥物。例如：西洛他唑、塞來(lái)昔布。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1.實(shí)施例1制備原料藥西洛他唑晶體的形貌（e，f);實(shí)施例2和3制備的均一 化MCM-41和MCM-48的掃描電鏡結(jié)果（a，b)和透射電鏡結(jié)果（c，d)。
[0032] 圖2.實(shí)施例2和3制備的MCM-41和MCM-48載藥系統(tǒng)的氮?dú)馕降葴鼐€(xiàn)和氮?dú)?吸附孔徑分布。
[0033] 圖3.實(shí)施例4制備的MCM-41和MCM-48載藥系統(tǒng)的熱重分析。
[0034] 圖4.西洛他唑原料藥與MCM-41/MCM-48載藥系統(tǒng)，西洛他唑與MCM-41/MCM-48物 理混合物及空白載體的X射線(xiàn)衍射圖譜及差示掃描量熱分析圖譜。
[0035] 結(jié)果表明，與原料藥相比，載藥后制劑中藥物的全部以無(wú)定形的形式存在。
[0036] 圖5.西洛他唑MCM-41/MCM-48載藥系統(tǒng)分別放置0天（a)，20天（b)，40天（c)，60 天（d), 90天（e), 180天（f)在0. 3% SDS溶液中的釋放結(jié)果。
[0037] 圖6.西洛他唑MCM-41/MCM-48載藥系統(tǒng)血藥濃度和時(shí)間曲線(xiàn)。
[0038] 結(jié)果表明，可知CLT/MCM-48中的藥物吸收速度比CLT/MCM-41的藥物吸收快，血 漿藥物濃度在〇. 92h時(shí)達(dá)到了最大值3. 63mg/L，其C_，AUC。48和AUC。_ "的值分別是CLT/ MCM-41 的 1. 44 倍，1. 32 倍和 1. 52 倍。
[0039] 圖7.實(shí)施例10制備原料藥塞來(lái)昔布晶體的形貌㈧；實(shí)施例10制備的MC的掃 描電鏡結(jié)果（B, C)。
[0040] 圖 8.實(shí)施例 11, 12, 13, 14, 15 制備的 MC(A)，MCE-20(B)，MCE-30(C)，MCE-40(D)透 射電鏡結(jié)果。
[0041] 圖9.實(shí)施例11，12, 13, 14, 15制備的MC和MC載藥系統(tǒng)的氮?dú)馕降葴鼐€(xiàn)和氮?dú)?吸附孔徑分布。
[0042] 圖10.塞來(lái)昔布原料藥，MC載藥系統(tǒng)及空白載體的X射線(xiàn)衍射圖譜。
[0043] 圖11.塞來(lái)昔布原料藥，MC載藥系統(tǒng)及空白載體的差示掃描量熱分析圖譜。
[0044] 結(jié)果表明