用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、痛經(jīng)、乳腺癌的孕酮拮抗劑，例如cdb-4124的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、痛經(jīng)、乳腺癌的孕酮拮 抗劑，例如CDB-4124
[00011 本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2009/041826、國(guó)際申請(qǐng)日為2009年4月27日、發(fā)明 名稱為"用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、痛經(jīng)、乳腺癌的孕酮拮抗劑，例如CDB-4124" 的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段獲得的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?200980114978.80 [0002]交叉參考相關(guān)申請(qǐng)
[0003] 本申請(qǐng)享有于2008年4月28日提交之美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/048,472號(hào)的利益，且隨附 該臨時(shí)申請(qǐng)的相關(guān)內(nèi)容供參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明與治療雌激素依賴癥的組合物和方法有關(guān)。尤其是，本發(fā)明與包含一種或 幾種孕激素拮抗劑的組合物有關(guān)，而該等拮抗劑可抑制子宮內(nèi)膜增殖。
【背景技術(shù)】
[0005] 雌激素是對(duì)多個(gè)生理過(guò)程至關(guān)重要的一組激素，而該等生理過(guò)程包括子宮和乳房 發(fā)育、骨密度的維持以及通過(guò)改善血脂狀況來(lái)保護(hù)心血管。雌激素的作用是通過(guò)與細(xì)胞核 內(nèi)的雌激素受體結(jié)合來(lái)介導(dǎo)的。
[0006] 根據(jù)經(jīng)典模型，細(xì)胞核內(nèi)未被占據(jù)的雌激素受體在與雌激素結(jié)合后，
[0007] 即能夠與雌激素應(yīng)答基因啟動(dòng)子上的DNA序列產(chǎn)生相互作用。結(jié)合在DNA上的雌激 素受體可正或負(fù)調(diào)節(jié)該等基因的轉(zhuǎn)錄。
[0008] 已知，雌激素可使乳房和子宮組織快速增殖。例如，人們已經(jīng)證實(shí)，對(duì)更年期女性 施用無(wú)拮抗的雌激素可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增殖和子宮內(nèi)膜癌。與此相反，孕激素可顯著對(duì)抗雌 激素依賴的子宮內(nèi)膜增殖和癌癥發(fā)生。因此，為對(duì)抗無(wú)拮抗雌激素的作用，孕激素通常被指 定為激素替代療法(HRT)的一部分。然而，婦女健康倡議(Women's Health Initiative)近 期的一項(xiàng)大型臨床研究表明，結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕激素聯(lián)用可增加心血管疾病、中風(fēng)、 肺栓塞和乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)獼猴進(jìn)行手術(shù)絕經(jīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，雌激素和孕激素 聯(lián)用方案使乳房增殖和增生的程度高于單獨(dú)使用雌激素的方案。同時(shí)服用孕激素還可引起 突破性出血，從而進(jìn)一步限制其作為阻止雌激素快速增殖作用的試劑的適用性。
[0009] 許多可影響雌激素受體雌激素依賴活性的化合物的工藝技術(shù)已為人所知。根據(jù)多 種因素，該等化合物可完全起到雌激素的作用（即模擬雌激素）、完全抑制雌激素（即阻礙雌 激素的作用）或介于兩種作用之間。這種可表現(xiàn)出雌激素和抗雌激素混合特性的化合物稱 為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMhSERM以組織特異性的方式發(fā)揮其雌激素或抗雌激素作 用。這種組織特異性的機(jī)制尚不明確，但可能涉及(尤其是)輔阻遏物和輔活化子蛋白的補(bǔ) 充，而該等帶白的相對(duì)表達(dá)水平可隨組織類型和雌激素受體異構(gòu)體α和邱勺組織特異性表達(dá) 的不同而發(fā)生變動(dòng)。雌激素受體α是一種激活子，而雌激素受體β則可通過(guò)與雌激素受體α形 成異源二聚體來(lái)抑制其活性。
[0010] SERM的雙重活性可為女性帶來(lái)多種潛在的好處。SERM的雌激素特性可用于治療或 預(yù)防因雌激素缺乏而引起的疾病(如骨質(zhì)疏松），同時(shí)還可將雌激素的某些不良作用降至最 低。相反地，SERM的抗雌激素特性可用于預(yù)防或治療乳腺癌等疾病，而此時(shí)，雌激素活性則 為不良作用。然而，子宮內(nèi)膜增殖與SERM療法有關(guān)，因而限制了其使用。
[0011 ]例如，已證明，SERM他莫昔芬（tamoxifen)可在乳房中起到抗雌激素的作用，即抑 制雌激素的增殖作用，而且隨后還發(fā)現(xiàn)，該藥物可用于治療某些類型的乳腺癌。另外，他莫 昔芬對(duì)骨骼和子宮表現(xiàn)出雌激素作用，并與子宮內(nèi)膜增殖和子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率增加有關(guān)， 這就限制了其作為抗雌激素的可用性。
[0012] -項(xiàng)對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物開展的初步研究似乎表明，抗孕激素可對(duì)子宮內(nèi)膜起到抗增殖 的作用。但讓人憂慮的是，長(zhǎng)期采用抗孕激素進(jìn)行治療可能會(huì)因無(wú)拮抗雌激素的作用而導(dǎo) 致子宮內(nèi)膜增殖。多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，長(zhǎng)期服用抗孕激素的女性子宮內(nèi)膜增殖加劇，而且隨 著服藥時(shí)間的延長(zhǎng)，病情不斷惡化。
[0013]另外，近期對(duì)成年女性開展的多項(xiàng)調(diào)查顯示，用抗孕激素治療女性子宮內(nèi)膜組織 異常似乎可增加，尤其是突破性出血的風(fēng)險(xiǎn)。上述研究結(jié)果勸阻人們不可長(zhǎng)期服用抗孕激 素。
[0014] 但仍有必要制定一個(gè)適于長(zhǎng)期服用抗孕激素的治療方案，既可抑制雌激素對(duì)機(jī)體 的增殖作用，保持雌激素對(duì)機(jī)體的有益作用，又可降低或消除長(zhǎng)期服藥的副作用。 發(fā)明概要
[0015] 本發(fā)明與服用組合物(含一種孕激素受體拮抗劑)的方法有關(guān)。孕激素拮抗劑可以 是一種純抗孕激素或一種選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)。在某優(yōu)選實(shí)施例中，孕激素拮 抗劑的糖皮質(zhì)激素受體親和力較低。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，女性服用孕激素拮抗劑并未 充分降低其雌激素的水平。最為優(yōu)選的是，該孕激素拮抗劑為CDB-4124。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，從月經(jīng)周期的某一時(shí)間點(diǎn)開始服用組合物，可使婦女在該周期結(jié)束 時(shí)月經(jīng)來(lái)潮。相應(yīng)地，最好是從月經(jīng)周期第14天或該日之后開始服用組合物。例如，可從月 經(jīng)周期第14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天或該等日期之后開始服用組合物。
[0017] 在某實(shí)施例中，服用該等組合物可使婦女在整個(gè)治療期間不來(lái)月經(jīng)。因此，根據(jù)該 實(shí)施例，在月經(jīng)周期的某一時(shí)間點(diǎn)開始服用組合物，可使婦女在該周期結(jié)束時(shí)月經(jīng)來(lái)潮;但 在治療期間不來(lái)月經(jīng)。
[0018] 在另一個(gè)實(shí)施例中，服用該等組合物可使婦女在治療期間周期性來(lái)月經(jīng)。例如，間 歇性服用組合物，可使受試者在整個(gè)治療期間周期性行經(jīng)。該方法有望避免與子宮內(nèi)膜停 滯(stagnant endometrium)相關(guān)的潛在不良影響，而該等子宮內(nèi)膜停滯可能伴隨孕激素詰 抗劑擴(kuò)展治療而生。
[0019] 為預(yù)防雌激素依賴癥，可服用組合物。組合物可治療的雌激素依賴癥，包括但不限 于子宮內(nèi)膜增殖。
[0020] 服用組合物還可預(yù)防和/或改善與生殖道異常和生殖激素紊亂有關(guān)的疼痛。例如， 為預(yù)防和/或改善性交疼痛、痛經(jīng)、與月經(jīng)周期相關(guān)的偏頭痛、經(jīng)前期綜合癥或與功能失調(diào) 性子宮出血、子宮肌瘤和/或子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛，可讓婦女服用組合物。在一個(gè)優(yōu) 選實(shí)施例中，某婦女為治療與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛而服用組合物。一方面，長(zhǎng)期服用 孕激素拮抗劑可治療與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛。
[0021]接受雌激素和/或SERM治療的婦女也可服用組合物。一方面，本發(fā)明還提供了預(yù)防 在接受雌激素和SERM治療過(guò)程中發(fā)生子宮內(nèi)膜增殖和/或子宮內(nèi)膜癌的方法。
[0022]圖片概述
[0023]圖1描述了選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑對(duì)大鼠血清皮質(zhì)醇的作用。
[0024]圖2描述了⑶B-4124對(duì)大鼠血清皮質(zhì)醇的劑量依賴效應(yīng)。
[0025] 圖3為婦女月經(jīng)周期的時(shí)間線。子宮內(nèi)膜上血管和腺體的形成可視作始于月經(jīng)周 期的第5天左右，并在孕激素的影響下于第14天和該日之后急劇增加。
[0026] 本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明
[0027] "有效劑量"一詞是指足以發(fā)揮所需效果（如，抑制子宮內(nèi)膜增殖或治療子宮內(nèi)膜 異位癥相關(guān)疼痛)的組合物活性組分的量。
[0028] "雌激素依賴癥"包括任何與雌激素相關(guān)的疾病，例如(不限于)子宮內(nèi)膜增殖、突 破性出血、少量出血(spotting)和子宮內(nèi)膜癌。
[0029] "選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑"是指以組織特異性的方式影響孕激素受體功能的化 合物。在某些組織(如，子宮）中，該等化合物作為孕激素受體拮抗劑，而在其它組織中，則作 為孕激素受體激動(dòng)劑。
[0030] "治療"是指治療處理和預(yù)防劑或預(yù)防措施，其目的是預(yù)防或緩解(減輕)不希望出 現(xiàn)的生理變化或異常。就本發(fā)明而言，有益或所需的臨床結(jié)果包括但不限于，癥狀得以緩 解、疾病得到控制、病情穩(wěn)定（即不再惡化）、疾病進(jìn)展推遲或放慢、病情得到改善或緩解以 及(部分或整體)好轉(zhuǎn)，且無(wú)論該等結(jié)果為可檢測(cè)還是不可檢測(cè)。與未接受治療的預(yù)期壽命 相比，"治療"亦可指延續(xù)生命。需要接受治療的患者，包括已出現(xiàn)病情或病癥，以及可能出 現(xiàn)病情或病癥，或那些病情或病癥可以得到預(yù)防的患者。
[0031] "孕酮促效劑"指與孕酮受體結(jié)合并模仿天然激素作用的化合物。
[0032] "孕酮拮抗劑"指與孕酮受體結(jié)合并抑制孕酮作用的化合物。
[0033] 本文所述與子宮內(nèi)膜組織增殖有關(guān)的"抑制"，指相對(duì)于相同病況下未經(jīng)治療的子 宮內(nèi)膜組織的子宮內(nèi)膜組織的有絲分裂增殖由于服用孕酮拮抗劑而得到抑制，并不同于細(xì) 胞死亡（如細(xì)胞凋亡）。孕酮拮抗劑對(duì)抑制子宮內(nèi)膜有絲分裂增殖的作用，可在子宮細(xì)胞系 (舉例來(lái)說(shuō)）中進(jìn)行測(cè)試，或(舉例來(lái)說(shuō))通過(guò)在細(xì)胞中加入溴脫氧尿苷(BrdU)，并使用孕酮 拮抗劑進(jìn)行治療，以控制(未經(jīng)治療的)細(xì)胞。
[0034] 本文所述女性身體中的激素水平"無(wú)明顯減少"，指在服用發(fā)明藥物期間，激素水 平維持在正常范圍內(nèi)。因此，只要激素水平維持在正常范圍內(nèi)，則可以認(rèn)為激素水平可能出 現(xiàn)某種程度的減低。
[0035] 本文所述的女性身體中的激素水平"無(wú)明顯增加"，指在服用發(fā)明藥物期間，激素 水平維持在正常范圍內(nèi)。因此，只要激素水平維持在正常范圍內(nèi)，則可以認(rèn)為激素水平可能 出現(xiàn)某種程度的提升。
[0036] 本文所述的女性子宮粘膜"無(wú)明顯增厚"，指在給藥期間，通過(guò)如前所述的測(cè)量方 法進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)女性的子宮粘膜的厚度未超過(guò)19毫米。因此，只要女性的子宮粘膜厚度未 超過(guò)19毫米，則可以認(rèn)為在給藥期間，可能出現(xiàn)某種程度的增厚。正常情況下，在給藥期間， 女性子宮粘膜的厚度應(yīng)小于15毫米，但厚度小于10毫米更為理想，而厚度小于7毫米最為理 想。與基準(zhǔn)測(cè)量值相比，女性子宮粘膜增厚可能小于100%，增厚小于50%較為理想，增厚小 于25 %最為理想。
[0037]本發(fā)明與包含孕酮拮抗劑的組合物有關(guān)，理想的服藥量應(yīng)能夠有效抑制子宮內(nèi)膜 增殖。如下所述，在使用CDB-4124進(jìn)行為期六個(gè)月治療的方案中，使用濃度更高的藥物，能 夠在更大程度上抑制增殖。
[0038]相關(guān)研究表明，從女性月經(jīng)周期的第5天開始使用孕酮拮抗劑CDB-4124,能夠?qū)ψ?宮內(nèi)膜的厚度產(chǎn)生反劑量依賴性的效果。也就是說(shuō)，服用濃度相對(duì)較低的CDB-4124,可在治 療期間導(dǎo)致子宮粘膜出現(xiàn)明顯增厚。使用濃度較高的CDB-4124,將能夠減輕此類作用。由于 子宮內(nèi)膜腺的囊性擴(kuò)張是使用CDB-4124進(jìn)行治療期間出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚的主要原因，因此 需要針對(duì)這一意外情況采取相應(yīng)對(duì)策。
[0039] 如果治療從女性月經(jīng)周期的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)開始，并要求在月經(jīng)周期結(jié)束時(shí)不會(huì)出現(xiàn) 月經(jīng)來(lái)潮(如月經(jīng)周期的第5天），導(dǎo)致囊性腺脹大并造成子宮內(nèi)膜增厚和硬化的任何殘余 (未阻滯)孕酮，將致使子宮粘膜出現(xiàn)血管化及腺狀活動(dòng)，直至積聚的CDB-412濃度足以阻滯 殘余的孕酮。增厚的子宮內(nèi)膜將較為脆弱，并可能在治療期間出現(xiàn)分裂和出血。病例11中更 詳細(xì)的描述表明，如果在女性月經(jīng)周期的初期使用濃度相對(duì)較低的孕酮拮抗劑CDB-4124， 將導(dǎo)致在治療期間子宮內(nèi)膜出現(xiàn)增厚，并可能造成出血。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明，在女性月經(jīng)周期的黃體期階段服用孕酮拮抗劑，將在月經(jīng)周期結(jié)束 時(shí)出現(xiàn)月經(jīng)來(lái)潮。因此，從卵泡期階段開始用藥時(shí)，使用濃度較低的孕酮拮抗劑將不會(huì)導(dǎo)致 子宮內(nèi)膜增厚。由于任何初步形成的囊腺均可能在月經(jīng)來(lái)潮期間脫落，此時(shí)，孕酮拮抗劑濃 縮物已積聚到足以抑制任何殘余孕酮的程度。所有抗孕激素均具備相同的優(yōu)點(diǎn)，這點(diǎn)可通 過(guò)在女性月經(jīng)周期的卵泡期階段服用此類藥物所觀察到的形態(tài)異常加以證明。
[0041] 因此，從某種意義上來(lái)