一種新藤黃酸混合膠束制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領域，涉及一種新藤黃酸混合膠束制劑及其制備方法，更具 體地說，本發(fā)明涉及一種有助于避免體內的網狀內皮系統(tǒng)吞噬并可以穩(wěn)定貯存的新藤黃酸 混合膠束制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 藤黃（Gamboge)具有攻毒蝕瘡、破血散結等功效，在傳統(tǒng)中醫(yī)中用于消腫、化毒、 止血等。近年來研究表明其抗腫瘤療效確切，臨床上用于治療乳腺癌、淋巴肉瘤、皮膚癌 均取得一定療效。我國學者研究證實國家重大創(chuàng)制新藥（2009ZX09103-399)新藤黃酸 (Gambogenic acid, GNA)是藤黃抗腫瘤的有效成分之一，其具有較強的抗腫瘤作用，特別 是肺癌；同時GNA對腫瘤組織的細胞具有較高的選擇性，在劑量范圍內不良反應很小，有望 成為新結構類型的抗腫瘤藥物（結構式如下式所示）。
[0003] 然而，GNA為脂溶性成分，水溶性較差、半衰期較短、穩(wěn)定性較差，同時伴有強烈的 血管刺激性，臨床試驗伴有肝損壞、惡心嘔吐等不良反應，故嚴重限制了其臨床應用。因此， 依據其作用特點與體內過程，采用現代藥劑學手段設計合理的納米給藥系統(tǒng)，改善GNA的 水溶性、減小毒副作用籍以提高藥物療效具有重要的意義。
[0004] 聚合物膠束制劑作為藥物載體的開發(fā)研究源于20世紀90年代，它是由兩親性聚 合物在水溶液中自發(fā)形成的一種自組裝結構。聚合物膠束粒徑一般小于l〇〇nm，具有載藥量 高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好、體內滯留時間長等特點，可有效地提高藥物的穩(wěn)定性和生物利 用度，減輕不良反應。然而由單一聚合物自組裝形成的膠束由于鏈段數量的限制，通常面臨 載藥量低，穩(wěn)定性差，生物利用度低等問題。近年來出現了大量有關混合膠束的研究報道， 混合膠束是2種或2種以上表面活性劑按一定比例混合而得到的膠束體系，其穩(wěn)定性高于 單組分膠束。與單一膠束比較，包載的藥物及其在混合膠束的藥物穩(wěn)定性得到很大的提高。 通過形成混合膠束，可實現調整膠束的釋放和功能。
[0005] 綜上所述，將新藤黃酸制成混合膠束制劑，可達到改善藥物的水溶性，提高藥物的 生物利用度，延長藥物作用時間等目的。因此，研究開發(fā)出新藤黃酸的新劑型是非常必要 的。

【發(fā)明內容】

[0006] 針對上述現有技術，本發(fā)明提供一種新藤黃酸的新劑型載體一一新藤黃酸混合膠 束制劑，新藤黃酸混合膠束制劑有效提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，減輕了不良反應。本 發(fā)明的另一目的在于提供一種制備本發(fā)明的新藤黃酸混合膠束制劑的方法。
[0007] 為實現上述目的，本發(fā)明采取的技術方案如下： 一種新藤黃酸混合膠束制劑，以重量計，配方組成如下：新藤黃酸1~4%、聚乙二醇-聚 乳酸嵌段共聚物2~16%、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物2~16%、附加劑0. 10~6%和pH調節(jié)劑 0. 10~4%，pH調節(jié)劑調節(jié)pH。
[0008] 為取得高的載藥量和包封率，其中所述的雙親性分子分別選自：聚乙二醇-聚乳 酸嵌段共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物，其中聚乙二醇-聚乳嵌端共聚物結構中聚乙 二醇分子量范圍為l〇〇〇~l〇〇〇〇Da、聚乳酸嵌段共聚物分子量范圍為4000~30000Da ;其中 聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物結構中聚氧乙烯鏈段數目范圍為10~160、聚氧丙烯鏈段數目 范圍為20~100。
[0009] 其中新藤黃酸和聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的摩爾比是1 :1~1 :6,新藤黃酸與 聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物的摩爾比是1 :〇. 5~1 :3。
[0010] 混合膠束的粒徑范圍是30~200nm。
[0011] 本發(fā)明提供的的新藤黃酸混合膠束，其特征在于，聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物選 自泊洛沙姆 F68、F108、F127、P105、L61、P123、L121。
[0012] 本發(fā)明提供的的新藤黃酸混合膠束，其特征在于，其中聚乙二醇-聚乳酸嵌段共 聚物為聚乙二醇2000-聚乳酸8000,聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物為泊洛沙姆F68。
[0013] 本發(fā)明提供的附加劑以及pH調節(jié)劑均為常規(guī)試劑。附加劑選擇葡萄糖，pH調節(jié) 劑選擇乙二酸。
[0014] 其中所述PBS緩沖液為通用緩沖液，1L、pH7. 4的PBS緩沖液配方：磷酸二氫鉀 (ΚΗ2Ρ04) :0· 27g、磷酸氫二鈉（Na2HP04) :1. 42g、氯化鈉（NaCl) :8g、氯化鉀（KC1) :0· 2g，加去 離子水約800mL。充分攪拌溶解，然后加入濃鹽酸調節(jié)pH至7. 4,最后定容至1L，高溫高壓 滅囷后室溫保存。
[0015] 權利要求4的制劑，本發(fā)明所提供的制備方法，包括以下步驟： 將新藤黃酸與聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物溶于有機溶劑中，為油相；將聚氧乙烯-聚 氧丙烯聚合物溶于水中，為水相；25°C下，將油相逐滴滴入水相中，揮干有機溶劑，得到包載 新藤黃酸的混合膠束。用pH調節(jié)劑將得到的混合膠束溶液的pH調節(jié)至3. 0~8. 0。
[0016] 本發(fā)明所提供的有機溶劑為甲醇，乙醇，丙酮，氯仿或者它們的混合物，通過常溫 揮干有機溶劑和/或減壓除去有機溶劑 本發(fā)明的新藤黃酸混合膠束制劑具有以下優(yōu)點： 本發(fā)明選用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物自組裝成混合 膠束來包載新藤黃酸，與單一膠束比較，包載的藥物及其在混合膠束的藥物穩(wěn)定性得到很 大的提高。所形成得混合膠束，可實現調整膠束的釋放和功能。
[0017] 本發(fā)明中制備的膠束制劑載藥量高，粒徑分布均勻。
[0018]
【具體實施方式】
[0019] 實施例一 一種新藤黃酸混合膠束制劑，其組成為：新藤黃酸4mg、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物 40mg、聚氧乙稀-聚氧丙稀聚合物20mg、水25mL、葡萄糖0. 5mg、乙二酸0. lmg。
[0020] 制備方法如下： 將新藤黃酸與聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物溶于有機溶劑中，為油相；將聚氧乙烯-聚 氧丙烯聚合物溶于水中，為水相；25°C下，將油相逐滴滴入水相中，揮干有機溶劑，得到包載 新藤黃酸的混合膠束。
[0021 ] 測定新藤黃酸的包封率和載藥量分別為83. 1%和5. 4%。
[0022] 實施例二 一種新藤黃酸混合膠束制劑，其組成為：新藤黃酸4mg、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物 40mg、聚氧乙稀-聚氧丙稀聚合物20mg、水20mL、葡萄糖0. 5mg、乙二酸0. lmg。
[0023] 制備方法如下： 將新藤黃酸與聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物溶于有機溶劑中，為油相；將聚氧乙烯-聚 氧丙烯聚合物溶于水中，為水相；25°C下，將油相逐滴滴入水相中，揮干有機溶劑，得到包載 新藤黃酸的混合膠束。
[0024] 測定新藤黃酸的包封率和載藥量分別為80. 6%和5. 3%。
[0025] 實施例三 一種新藤黃酸混合膠束制劑，其組成為：新藤黃酸4mg、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物 30mg、聚氧乙稀-聚氧丙稀聚合物30mg、水15mL、葡萄糖0. 5mg、乙二酸0. lmg。
[0026] 制備方法如下： 將新藤黃酸與聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物溶于有機溶劑中，為油相；將聚氧乙烯-聚 氧丙烯聚合物溶于水中，為水相；25°C下，將油相逐滴滴入水相中，揮干有機溶劑，得到包載 新藤黃酸的混合膠束。
[0027] 測定新藤黃酸的包封率和載藥量分別為79. 2%和5. 0%。
【主權項】
1. 一種新藤黃酸的混合膠束，包括： 新藤黃酸，兩種雙親性分子； 其中所述的雙親性分子分別選自：聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙 烯聚合物，其中聚乙二醇-聚乳酸嵌端共聚物結構中聚乙二醇分子量范圍為1000~10000Da 、聚乳酸嵌段共聚物分子量范圍為4000~30000Da ;其中聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物結構中 聚氧乙烯鏈段數目范圍為10~160、聚氧丙烯鏈段數目范圍為20~100 ;其中新藤黃酸和聚 乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的摩爾比是1 :1~1 :6,新藤黃酸與聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物 的摩爾比是1 :〇. 5~1 :3 ;混合膠束的粒徑范圍是30~200nm。2. 根據權利要求1的混合膠束，其特征在于，聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物選自泊洛沙姆 F68、F108、F127、P105、L61、P123、L121〇3. 根據權利要求1的混合膠束，其特征在于，其中聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物為聚乙 二醇2000-聚乳酸8000,聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物為泊洛沙姆F68。4. 根據權利要求1的混合膠束的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 將新藤黃酸與聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物溶于有機溶劑中，為油相； 將聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物溶于水中，為水相； 25 °C下，將油相逐滴滴入水相中，揮干有機溶劑，得到包載新藤黃酸的混合膠束。5. -種含有新藤黃酸混合膠束的制劑， 包括權利要求1的新藤黃酸混合膠束，配方中根據需要加入抗氧劑，滲透壓調節(jié)劑，pH 調節(jié)劑或者金屬離子絡合劑； 其中所述附加劑以及pH調節(jié)劑均為常規(guī)試劑；附加劑選擇葡萄糖，pH調節(jié)劑選擇乙二 酸。6. 權利要求5的制劑，以重量計，配方組成如下：新藤黃酸1~4%、聚乙二醇-聚乳酸嵌 段共聚物2~16%、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物2~16%、附加劑0. 10~6%和pH調節(jié)劑0. 10~4%， pH調節(jié)劑調節(jié)pH。7. 根據權利要求5的制劑的制備方法，包括以下步驟： 將新藤黃酸與聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物溶于有機溶劑中，為油相； 將聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物溶于水中，為水相； 25 °C下，將油相逐滴滴入水相中，揮干有機溶劑，得到包載新藤黃酸的混合膠束； 用pH調節(jié)劑將得到的混合膠束溶液的pH調節(jié)至3. 0~8. 0。8. 根據權利要求7所示的制備方法，其中所述的有機溶劑為甲醇，乙醇，丙酮，氯仿或 者它們的混合物，步驟（3)中通過常溫揮干有機溶劑和/或減壓除去有機溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種新藤黃酸混合膠束制劑及其制備方法，新藤黃酸混合膠束制劑基本上是由治療有效量的新藤黃酸、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物、PBS緩沖液、附加劑、pH調節(jié)劑組成，本發(fā)明提供的新藤黃酸混合膠束制劑是由兩親性嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成的超分子結構，新藤黃酸包封于疏水內核中，能夠改善它的溶解性，而親水性外殼能夠避免網狀內皮系統(tǒng)的識別和捕獲，延長膠束系統(tǒng)的體內循環(huán)時間，提高藥物的生物利用度，有利于提高制劑的穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61K47/34, A61K9/107, A61K31/352, A61P35/00
【公開號】CN105616351
【申請?zhí)枴緾N201410622352
【發(fā)明人】彭代銀, 陳衛(wèi)東, 朱婷婷
【申請人】安徽中醫(yī)藥大學
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年11月7日