治療胸部腫瘤放化療后晚期肺間質(zhì)病變的中藥組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及中藥組合物及制備方法，具體設(shè)及一種治療胸部腫瘤放化療后晚期肺 間質(zhì)病變的中藥組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胸部腫瘤包括食管癌、責(zé)口癌、縱隔腫瘤、肺癌和乳腺癌等，該類腫瘤發(fā)病率高，預(yù) 后差，病死率高。臨床常見的治療方法有化學(xué)藥物治療和放射治療，許多化學(xué)藥物具有肺毒 性，可引起肺間質(zhì)病變的化療藥物有環(huán)憐酷胺(CTX)、白消胺、卡莫司汀(BCNU)、博萊霉素 (平陽霉素）、甲氨噪嶺(MTX)、紫杉醇、多西紫杉醇、NVB、拓樸替康、伊立替康、健擇、易瑞沙 等，W博來霉素、甲氨蝶嶺、環(huán)憐酷胺及白消胺為常見。放射治療時由于正常肺組織受到過 量的放射線照射而產(chǎn)生放射性損傷，嚴(yán)重的晚期可發(fā)展為肺間質(zhì)病變，使腫瘤患者生活質(zhì) 量下降，重則致命。肺間質(zhì)病變早期常表現(xiàn)為肺泡炎，肺泡內(nèi)有大量炎癥細(xì)胞浸潤，隨后在 炎癥細(xì)胞的參與下，各種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)大量釋放，擴(kuò)大了組織損傷，大量的血液細(xì)胞 成分和血漿滲出到肺泡、肺泡間隔和血管、支氣管周圍，形成肺水腫。晚期肺間質(zhì)病變W兩 肺間質(zhì)纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)樘卣?，主要累及肺間質(zhì)、肺泡和/或細(xì)支氣管，在病理學(xué)上主 要改變是肺泡結(jié)構(gòu)破壞、纖維化伴蜂窩肺形成、癒痕性成纖維化病灶、斑片狀分布、侵犯邊 緣性腺泡或小葉為主。尤其博萊霉素引起的肺損害表現(xiàn)更為典型，早期肺泡壁毛細(xì)血管通 透性增加，肺泡及肺間質(zhì)炎癥，繼而肺泡及間質(zhì)纖維素滲出，晚期肺泡間質(zhì)廣泛纖維化，小 動脈閉塞。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的氣短、乏力、咳嗽，尤其是氣短和勞力性呼吸困難并進(jìn) 行性加重，呼吸淺速及動脈血氧含量下降明顯。對于抗腫瘤藥物及放射治療引起的晚期肺 間質(zhì)病變，目前尚缺乏肯定有效的治療方法及藥物。
[0003] 肺間質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞因子和激酶激活了肺組織細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)， 其中TGF-0/MAPK信號通路的激活可能發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)認(rèn)為胸部腫瘤放化療后晚期肺 間質(zhì)病變主要病位在血?dú)馄琳?，該屏障包括肺泡屏障和血管屏障兩部分，是氧氣向血管?nèi) 彌散必經(jīng)的途徑。著名中醫(yī)學(xué)家王燦辟教授就認(rèn)為氣虛陰傷，肺絡(luò)疲阻，是放化療后晚期肺 間質(zhì)病變的基本病理。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于:提供一種治療胸部腫瘤放化療后晚期肺間質(zhì)病變的中藥組合 物及其制備方法，取材廣泛，成本低廉，效果顯著，無毒副作用。
[000引本發(fā)明的技術(shù)解決方案是:該治療肺間質(zhì)病變的中藥組合物由W下重量百分比的 原料組分制備而成：黃巧、丹參各14.30%，沙參、杏仁、大貝母、鬼劍羽、赤巧、川號各 10.7%，五味子7.14%。
[0006] 其中，上述治療肺間質(zhì)病變的中藥組合物的制備方法包括W下步驟：
[0007] (1)篩選黃巧200克備用，沙參、杏仁、大貝母各150克備用，丹參200克備用，鬼劍 羽、赤巧、川號各150克備用;五味子100克備用；
[0008] (2)提取:將黃巧、沙參、杏仁、大貝母四味藥物加水煮沸40分鐘，用水抽提2次，每 次3小時，水加入量為浸沒藥材，溫度控制在80-85攝氏度，將濾液移入冷熱缸進(jìn)行濃縮，得 稠浸膏1;將丹參、鬼劍羽、赤巧、川號四味藥物加水煮沸40分鐘，用水抽提2次，每次3小時， 水加入量為浸沒藥材，溫度控制在80-85攝氏度，將濾液移入冷熱缸進(jìn)行濃縮，得稠浸膏2; 五味子中加入質(zhì)量濃度70 %乙醇浸沒藥材，浸潰48小時后過濾，收集濾液，將濾液通過注入 濃縮罐進(jìn)行真空濃縮，溫度控制在70攝氏度，真空度0.0 SMPa，濃縮得稠膏狀3;
[0009] (3)混合:將步驟(2)得到的稠浸膏1、2和3移入料斗，用=維混合機(jī)進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速 為10轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，得到養(yǎng)肺中藥組合物。
[0010] 其中，上述養(yǎng)肺中藥組合物制成日服液，或制成膠囊；制成日服液的方法是:將所 述養(yǎng)肺中藥組合物300ml放置容器中加滅菌蒸饋水1200ml，煮沸后繼續(xù)20分鐘，沉淀，過濾， 取濾液真空濃縮為600ml，分瓶灌裝，每瓶200毫升，滅菌密封;制成膠囊的方法是:將所述養(yǎng) 肺中藥物組合物移入容器，鋪成薄薄一層，放入真空干燥箱干燥，溫度為60-70攝氏度，干燥 24小時，將干燥的養(yǎng)肺中藥組合物移入粉碎機(jī)，用80目篩網(wǎng)進(jìn)行粉碎，滅菌，用膠囊充填機(jī) 裝填，得養(yǎng)肺膠囊，膠囊灌裝完用膠囊拋光機(jī)進(jìn)行拋光，每粒膠囊0.25g，包裝;其中，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn) 速為30-40轉(zhuǎn)/分，真空壓力累0.016MPa。
[0011] 其中，上述養(yǎng)肺中藥組合物的服用方法是：口服液每日3次每次20ml，膠囊每日3次 每次3粒。
[001引本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:根據(jù)血?dú)馄琳系慕M成特點(diǎn)，根據(jù)中醫(yī)"白色入服'的理論，選用黃 巧、沙參、杏仁、大貝母白色藥物組成補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥物作用于肺泡屏障;根據(jù)"紅色入血"的理 論，選用丹參、鬼劍羽、赤巧、川號紅色藥物組成活血化疲藥物作用于血管屏障，補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥 物和活血化疲藥物重量相等，并且采用具有收斂固澀作用的黑色藥物五味子膏調(diào)和重量 相等的補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥與活血化疲藥物，使其完美結(jié)合;補(bǔ)氣藥溫而不燥，扶陽而不礙陰；養(yǎng)陰 藥甘寒清輕，滋而不膩，寒而不滯;活血化疲藥，化疲行血，通利脈道，能楊氣行滯，增強(qiáng)全方 靈動之性;五味子調(diào)和，收斂血?dú)馄琳?經(jīng)臨床使用，獲得了良好的臨床效果;經(jīng)過動物實驗 的研究，對其防治胸部腫瘤放化療后晚期肺間質(zhì)病變的機(jī)理有了一定的認(rèn)識，闡明了其作 用機(jī)理，有望開發(fā)為一種防治胸部腫瘤放化療后晚期肺間質(zhì)病變的新藥。
【附圖說明】
[0013]圖1為試驗例2的養(yǎng)肺藥物對化療藥物肺間質(zhì)病變晚期大鼠肺組織P-MEK1 /2蛋白 表達(dá)的影響。
[0014]圖2為試驗例2的養(yǎng)肺藥物對化療藥物肺間質(zhì)病變晚期大鼠肺組織P-E服1 /2表達(dá) 的影響。
【具體實施方式】
[0015] 下面結(jié)合具體實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)解決方案，實施例不能理解為是對 技術(shù)方案的限制。
[0016] 實施例1:依W下步驟制備治療肺間質(zhì)病變的中藥組合物的口服液
[0017] (1)篩選黃巧200克備用，沙參、杏仁、大貝母各150克備用，丹參200克備用，鬼劍 羽、赤巧、川號各150克備用;五味子100克備用；
[0018] (2)提取:將黃巧、沙參、杏仁、大貝母四味藥物加水煮沸40分鐘，用水抽提2次，每 次3小時，水加入量為浸沒藥材，溫度控制在80攝氏度，將濾液移入冷熱缸進(jìn)行濃縮，得稠浸 膏1;將丹參、鬼劍羽、赤巧、川號四味藥物加水煮沸40分鐘，用水抽提2次，每次3小時，水加 入量為浸沒藥材，溫度控制在80攝氏度，將濾液移入冷熱缸進(jìn)行濃縮，得稠浸膏2;五味子中 加入質(zhì)量濃度70 %乙醇浸沒藥材，浸潰48小時后過濾，收集濾液，將濾液通過注入濃縮罐進(jìn) 行真空濃縮，溫度控制在70攝氏度，真空度0.0 SMPa，濃縮得稠膏狀3;
[0019] (3)混合:將步驟(2)得到的稠浸膏1、2和3移入料斗，用=維混合機(jī)進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速 為10轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，得到養(yǎng)肺中藥組合物；
[0020] (4) 口服液:將步驟(3)的養(yǎng)肺中藥組合物300ml放置容器中加滅菌蒸饋水1200ml， 煮沸后繼續(xù)20分鐘，沉淀，過濾，取濾液真空濃縮為600ml，分瓶灌裝，每瓶200毫升，滅菌密 封。
[0021] 實施例2:依W下步驟制備治療肺間質(zhì)病變的中藥組合物的膠囊
[0022] (1)篩選黃巧200克備用，沙參、杏仁、大貝母各150克備用，丹參200克備用，鬼劍 羽、赤巧、川號各150克備用;五味子100克備用；
[0023] (2)提取:將黃巧、沙參、杏仁、大貝母四味藥物加水煮沸40分鐘，用水抽提2次，每 次3小時，水加入量為浸沒藥材，溫度控制在82.5攝氏度，將濾液移入冷熱缸進(jìn)行濃縮，得稠 浸膏1;將丹參、鬼劍羽、赤巧、川號四味藥物加水煮沸40分鐘，用水抽提2次，每次3小時，水 加入量為浸沒藥材，溫度控制在82.5攝氏度，將濾液移入冷熱缸進(jìn)行濃縮，得稠浸膏2;五味 子中加入質(zhì)量濃度70 %乙醇浸沒藥材，浸潰48小時后過濾，收集濾液，將濾液通過注入濃縮 罐進(jìn)行真空濃縮，溫度控制在70攝氏度，真空度0.0 SMPa，濃縮得稠膏狀3;
[0024] (3)混合:將步驟(2)得到的稠浸膏1、2和3移入料斗，用=維混合機(jī)進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速 為10轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，得到養(yǎng)肺中藥組合物；
[0025] (4)膠囊:將步驟(3)養(yǎng)肺中藥物組合物移入容器，鋪成薄薄一層，放入真空干燥箱 干燥，溫度為60攝氏度，干燥24小時，將干燥的養(yǎng)肺中藥組合物移入粉碎機(jī)，用80目篩網(wǎng)進(jìn) 行粉碎，滅菌，用膠囊充填機(jī)裝填，得養(yǎng)肺膠囊，膠囊灌裝完用膠囊拋光機(jī)進(jìn)行拋光，每粒膠 囊0.25g，包裝;其中，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，真空壓力累0.016MPa。
[0026] 實施例3:依W下步驟制備治療肺間質(zhì)病變的中藥組合物的片劑
[0027] (1)篩選黃巧200克備用，沙參、杏仁、大貝母各150克備用，丹參200克備用，鬼劍 羽、赤巧、川號各150克備用;五味子100克備用；
[0028] (2)提取:將黃巧、沙參、杏仁、大貝母四味藥物加水煮沸40分鐘，用水抽提2次，每 次3小時，水加入量為浸沒藥材，溫度控制在85攝氏度，將濾液移入冷熱缸進(jìn)行濃縮，得稠浸 膏1;將丹參、鬼劍羽、赤巧、川號四味藥物加水煮沸40分鐘，用水抽提2次，每次3小時，水加 入量為浸沒藥材，溫度控制在85攝氏度，將濾液移入冷熱缸進(jìn)行濃縮，得稠浸膏2;五味子中 加入質(zhì)量濃度70 %乙醇浸沒藥材，浸潰48小時后過濾，收集濾液，將濾液通過注入濃縮罐進(jìn) 行真空濃縮，溫度控制在70攝氏度，真空度0.0 SMPa，濃縮得稠膏狀3;
[0029] (3)混合:將步驟(2)得到的稠浸膏1、2和3移入料斗，用=維混合機(jī)進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)速 為10轉(zhuǎn)/分，混合時間為10分鐘，得到養(yǎng)肺中藥組合物；
[0030] (4)片劑:步驟(3)所得養(yǎng)肺中藥組合物經(jīng)干燥、壓片，得片劑。
[0031 ]試驗例I:養(yǎng)肺中藥組合物抑制化療后大鼠晚期肺間質(zhì)病變的作用
[0032] 1 材料
[0033] 1.1動物:選用SPF級SD大鼠，體重200 ± 20g，雌雄各半，購自南京醫(yī)科大學(xué)實驗動 物中屯、。
[0034] 1.2 藥品
[00對養(yǎng)肺藥物：由黃巧、沙參、丹參、川號等組成，煎制濃縮為含生藥0.675g/ml和 1.35g/ml的口服液，由南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)治法實驗室制備，中藥飲片由南京藥業(yè)股份有 限公司提供。
[0036] 地塞米松片：0.75mg/片，浙江仙瑪制藥股份有限公司生產(chǎn)，用蒸饋水配制成 0.0000405g/ml 的溶液。
[0037] 博萊霉素：15mg/支，購自南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院藥房，由日本化藥株式 會社生產(chǎn)。
[003引 1.3實驗儀器
[0039] 石蠟切片機(jī):德國Lei Ca公司生產(chǎn)。
[0040] 光學(xué)顯微鏡：日本Olympus公司生產(chǎn)。
[0041 ] 全自動圖像獲取系統(tǒng):01ympusDP71，日本Olympus公司生產(chǎn)。
[0042] 1.4實驗試劑:兔抗大鼠 MEK1/2、E服l/2、CTGF、TGF-ei多克隆抗體，購自武漢博± 德生物技術(shù)有限公司。
[0043] 2實驗方法
[0044] 2.1動物分組:大鼠常規(guī)適應(yīng)性飼養(yǎng)3d后，隨機(jī)分為5組:假手術(shù)組、模型組、地塞米 松組、養(yǎng)肺藥物小劑組、養(yǎng)肺藥物大劑組，每組12只。
[004引2.2模型制備：按文獻(xiàn)方法制備模型，將博萊霉素用生理鹽水配制成5mg/ml濃度， 10%水合氯醒0.3ml/100g麻醉大鼠后，頸部皮膚消毒，剪去鼠毛，頸部行正中縱行切口，分 離暴露氣管，經(jīng)氣管軟骨環(huán)間隙向屯、端穿刺并注入博萊霉素5mg/kg，立即將動物直立并充 分旋轉(zhuǎn)，