專利名稱：一種治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑及其制備方法，尤其是一種以中 藥復(fù)方為原料制備的口服制劑，本發(fā)明還涉及該復(fù)方中藥方劑的制備方法。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類身體健康的多發(fā)性疾病，現(xiàn)有的治療腫瘤藥物，大多 數(shù)為細(xì)胞毒類藥物，該類藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體正常細(xì)胞也有極大地傷 害，所以造成人體的免疫系統(tǒng)和器官極大地?fù)p傷，使得腫瘤患者的免疫功能低下、生存 條件和生活質(zhì)量極具下降，極大地危及人的生命極限，造成腫瘤患者生命延長(zhǎng)率下降。 我國(guó)傳統(tǒng)的中藥有著悠久的臨床應(yīng)用醫(yī)案和辯證施治的基礎(chǔ)方法及手段，使得在長(zhǎng)期臨 床使用復(fù)方中藥配方中，獲得不同治則的經(jīng)驗(yàn)，如活血化瘀、扶正固本、軟堅(jiān)散結(jié)、 清熱解毒、益氣養(yǎng)血、化痰祛濕等，還有采用以毒攻毒、免疫抑瘤、免疫增強(qiáng)等方面都 做里大量的研究，應(yīng)用不同的治則和同病異治的手段，都取得不同的突破和效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種有效治療腫瘤的復(fù)方中藥方劑和制備該方劑的生產(chǎn)制 備方法。它通過(guò)該藥物的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)體瘤實(shí)驗(yàn)研究得到證實(shí)，且通過(guò)臨床適應(yīng)癥 用藥的患者觀察，獲得較好的治療效果。一種治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑，其特征在于有效成分由下列原料組成半夏、 夏枯草、山慈菇、海藻，它們的重量份數(shù)之比為1 4; 1 4; 0.75 3.5; 0.75 3.5。上述治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑的制備方法，其特征在于將各種中藥原料粉碎成 粗粉，用水或含有乙醇的水提取其有效成分，按照口服制劑的規(guī)范要求加工制成口服制 劑。本發(fā)明的藥物制備方法操作簡(jiǎn)便，周期短，有效成分含量穩(wěn)定，制作成本低。 該復(fù)方中藥制劑藥物能使其腫物軟堅(jiān)散結(jié)，使患者在帶瘤生存的情況下，其藥不產(chǎn)生毒 性，患者得到不斷體能恢復(fù)，腫物逐漸縮小或消失，達(dá)到治療和痊愈的目的。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。選取藥典規(guī)定的中藥原料如半夏為天南星科植物Pinellia ternate(Thunb)
Breit.的干燥塊莖，性味，辛溫，有毒，歸脾、胃、肺經(jīng)。燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)。夏枯草為唇形科植物，為Prunella vulgaris L.的干燥果穗，該穗含迷迭香酸 (C18H1608)不得少于0.20%，其性味辛、苦、寒。歸肝、膽經(jīng)。功能清肝瀉火，
明目，散結(jié)消腫。
山慈菇為蘭科植物杜鵑蘭 Cremastra appendiculata (D.Don)Makino ,獨(dú)蒜蘭 Pleione bulbocodioides (Franch) Rolfe 或云南獨(dú)蒜蘭 Pleione yunnanensis Rolfe 的干燥{叚鱗
莖。其性味甘，微辛，涼。歸肝，脾經(jīng)。其功能為，清熱解毒，消腫散結(jié)。用于癰 腫疔毒，瘰疬痰核。海藻為馬尾藻科植物海蒿子Sargassum pallidum (Turn.) C.Ag.或羊棲菜 Sargassum fusiforme (Harv.) Setch.的干燥藻體。其性味苦、咸、寒，歸肝、胃、腎
經(jīng)。其功能為消痰軟堅(jiān)散結(jié)，利水消腫。稱取制劑處方中半夏15克、夏枯草15克、山慈菇10克、海藻10克，按照中藥 口服制劑要求的1000份量的標(biāo)準(zhǔn)，將各種中藥原料組份粉碎為粗粉(20-80目)，加入 含有百分之五十乙醇的水，提取三次，濃縮其提取液，呈流浸膏狀，按口服制劑要求可 制成顆粒劑、片劑或膠囊劑均可。臨床使用量，也可采用中藥處方單次給藥量的飲片直 接水煎，煎煮3次，在濃縮至最小體積，適宜口服的劑型如片劑、顆粒劑、沖劑等使用 即可。按照其臨床病例的病情不同，選擇其含該種治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑，其特征 在于它的成分由下列原料制成半夏、夏枯草、山慈菇、海藻，它們的重量份數(shù)之比為 1.1 3.5; 1.1 3.5; 1.5 3.0; 1.5 4.0可以是不同的劑量。本發(fā)明采用的是中醫(yī)軟堅(jiān)散結(jié)方劑，以軟堅(jiān)散結(jié)的治則，應(yīng)用其燥濕化痰、利 水散結(jié)方法，利用半夏的辛溫燥濕化痰，山慈菇，性味辛、寒有小毒，《本草經(jīng)疏》
“謂散熱消結(jié)，清熱解毒、消腫散結(jié)”，配伍夏枯草，清肝瀉火、散結(jié)消腫，利用海藻 苦、咸、寒，引其藥下行，消痰軟堅(jiān)散結(jié)，利水消腫。使其腫物軟堅(jiān)散結(jié)，使患者在帶 瘤生存的情況下，其藥對(duì)肌體不產(chǎn)生毒性，患者得到不斷體能恢復(fù)，腫物逐漸縮小或消 失，達(dá)到治療和痊愈的目的。臨床使用診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年試行)版本進(jìn) 行，
中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年試行)氣虛證診 斷標(biāo)準(zhǔn)
主癥氣短，乏力，神疲，脈虛。次癥自汗，懶言，舌淡。具備主癥2項(xiàng)及次 癥1項(xiàng)即可診斷。中醫(yī)癥狀氣短聲低，少氣懶言，精神疲憊，體倦乏力，脈虛，舌質(zhì) 淡嫩，或有頭暈?zāi)垦?，自汗，?dòng)則諸癥加重。依據(jù)中醫(yī)的辨證要點(diǎn)病體虛弱，以神疲、乏力、氣短、脈虛為主要表現(xiàn)。 軟堅(jiān)散結(jié)法濕熱蘊(yùn)脾證是指濕熱內(nèi)蘊(yùn)、脾失健運(yùn)所致的證候，證見脘腹脹悶、口渴 少飲、嘔惡納呆、肢體困重、便溏不爽，或身目發(fā)黃色鮮明，或身熱不揚(yáng)，舌苔黃膩等 癥。證候主癥脘腹脹悶、口渴少飲、食少納呆、便溏不爽，舌質(zhì)紅，舌苔黃膩。次 癥肢體困重，身熱不揚(yáng)或汗出不解，腹脹滿，惡心欲嘔，身目發(fā)黃色鮮明，脈濡數(shù)。 濕熱蘊(yùn)脾證主癥3項(xiàng)(舌象必備)或主癥2項(xiàng)(舌象必備)，加次癥2項(xiàng)，即可診斷。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)1.病理學(xué)明確為癌或乳腺癌等。2.中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照 《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年試行)證候主癥脘腹脹悶、口渴少飲、食
少納呆、便溏不爽，舌質(zhì)紅，舌苔黃膩。次癥肢體困重，身熱不揚(yáng)或汗出不解，腹脹 滿，惡心欲嘔，身目發(fā)黃色鮮明，脈濡數(shù)。濕熱蘊(yùn)脾證主癥3項(xiàng)(舌象必備)或主癥2項(xiàng)(舌象必備)，加次癥2項(xiàng)，即可診斷。3.年齡在18 75歲之間患者。4. 一月內(nèi) 未經(jīng)過(guò)放、化、生物等治療。5.過(guò)去兩周未服用與本試驗(yàn)用藥類似的中西藥。6.符合中 醫(yī)辨證相關(guān)證型。7.卡氏評(píng)分大于60分。8.預(yù)計(jì)生存期》個(gè)月以上。9.自愿受試， 已簽署知情同意書。10.符合氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)者。服藥時(shí)間和方法服藥前采血3毫升(為不含藥空白對(duì)照血清)，而后開始服 藥，每日兩次，早晚各服一次，連服七天，第八天早晨空腹服藥后1 2小時(shí)采血(為含 藥血清)3毫升，進(jìn)行血清藥理學(xué)指標(biāo)觀察研究。臨床觀測(cè)項(xiàng)目與指標(biāo)
1. 一般體檢項(xiàng)目身高、體重、體溫、脈搏、呼吸、血壓、心率。2.其他不良反應(yīng)所出現(xiàn)的癥狀、體征觀察。3.卡氏評(píng)分變化。觀測(cè)記錄時(shí)間一般體檢項(xiàng)目體溫、脈搏、呼吸、血壓、心率、卡氏評(píng)分，分 別于用藥前、用藥一療程后各記錄一次。不良反應(yīng)安全性指標(biāo)觀測(cè)分別于用藥前、用藥 后各作一次。臨床病例觀察一李XX、女、78歲、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，五年前因結(jié)腸癌行右半 結(jié)腸切除術(shù)，1年前出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，曾行化療2周期，后因全血象下降停化療。自2010年 3月始服用中藥軟堅(jiān)散結(jié)法的方劑為半夏15克、夏枯草30克、山慈菇15克、海藻10克 的劑量，口服，一直堅(jiān)持至今，病情穩(wěn)定無(wú)明顯發(fā)展，生活能自理(復(fù)查CEA、腹部CT 與前比較無(wú)明顯變化，全身檢查未見新病灶)。臨床病例觀察二閆XX女60歲肺癌,3年前確診為肺腺癌肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，因 不能手術(shù)而行化療6個(gè)周期，病灶部分緩解，因體質(zhì)下降明顯故?；煛＝o予中藥維持 治療，當(dāng)時(shí)病人乏力、食欲差，常間斷出現(xiàn)阻塞性肺炎，舌紅苔白膩或黃膩，給予軟堅(jiān) 散結(jié)法的方劑其用藥半夏30克、夏枯草40克、山慈菇30克、海藻20克的劑量治療，上 述癥狀逐漸改善。后病人間斷接受化療并配合中藥調(diào)理，病情至今相對(duì)穩(wěn)定且生活質(zhì)量 非常好。臨床病例觀察三王XX、男、確診為肺癌多發(fā)轉(zhuǎn)移，因不能手術(shù)，而化療4 個(gè)周期，病灶部分緩解，因體質(zhì)明顯下降停止化療，給予中藥維持治療，當(dāng)時(shí)病人，乏 力、食欲差、腹脹、舌紅苔白、黃膩，給予軟堅(jiān)散結(jié)法的方劑其用藥半夏60克、夏枯草 70克、山慈菇40克、海藻30克的劑量治療，上述癥狀逐漸改善，病情穩(wěn)定，且生活質(zhì)量 大大改善。應(yīng)用軟堅(jiān)散結(jié)方劑與扶正固本組方劑的臨床病例的對(duì)照分析扶正固本組12 例；軟堅(jiān)散結(jié)組12例
1.治療組與對(duì)照組基線比較 表1兩組病例年齡分布比較
2.治療前兩組卡氏評(píng)分分布比較 表2療前兩組卡氏評(píng)分分布比較
表3療后兩組卡氏評(píng)分分布比較
表4兩組臨床療前療后卡氏評(píng)分比較
以上4個(gè)表比較均無(wú)明顯差異P>0.05。安全性治療期間兩組生命體征正常，患者耐受性好。不良反應(yīng)軟堅(jiān)散結(jié)組 有一例服藥后出現(xiàn)輕度腹瀉，繼續(xù)服藥后腹瀉緩解。因本試驗(yàn)時(shí)間周期短，未進(jìn)行血常 規(guī)、肝腎功能等方面的安全性檢查。腫瘤中醫(yī)治療法則軟堅(jiān)散結(jié)法，凡能使腫核、結(jié)塊軟化或消散的方法統(tǒng)稱之為 軟堅(jiān)散結(jié)法。很多腫瘤屬于中醫(yī)“癥瘕”、“積聚”、“瘰疬”等范疇，究其原因， 或?yàn)樘禎崮郏驗(yàn)轲鲅獌?nèi)停，或?yàn)闅鈾C(jī)郁滯，均為邪氣聚結(jié)于某一局部的表現(xiàn)，臨床 上往往見有腫塊硬結(jié)，積聚痰核，有的推之可移但大多數(shù)固定不移或邊界不清，增大迅 速。往往因氣滯、血瘀、痰濁、熱毒等病因的不同而出現(xiàn)不同的伴隨癥狀。根據(jù)“堅(jiān)者 消之”、“結(jié)者散之”的治療原則，或化痰散結(jié)，或化瘀散結(jié)，或理氣散結(jié)，或解毒散 結(jié)等。常用藥物有昆布、海藻、夏枯草、牡蠣、穿山甲、鱉甲、龜甲、僵蠶、莪術(shù)、土 元、貓爪草、浙貝母、黃藥子等。軟堅(jiān)散結(jié)法在臨床上運(yùn)用較常見，尤其在肺癌、淋巴 瘤、乳腺腫瘤、甲狀腺腫瘤、肝癌、子宮腫瘤等方面應(yīng)用較普遍。
現(xiàn)代藥理研究顯示，許多軟堅(jiān)散結(jié)中藥均有不同程度的抗腫瘤作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 證實(shí)，夏枯草對(duì)小鼠肉瘤5180、小鼠子宮頸癌U14及艾氏腹水癌有抑制作用。山慈菇 的抗瘤譜較廣，對(duì)小鼠肉瘤5180、大鼠瓦克氏癌256等均有抑制作用，能抑制腫瘤細(xì)胞 的極型、癌組織毛細(xì)血管滲血、出血等改變。有人用生半夏、生南星、浙貝母、七葉一 枝花等中藥組成化痰散結(jié)丸，用人低分化肺腺癌細(xì)胞注入裸鼠腹腔，10天后服用化痰散 結(jié)丸并做體內(nèi)抑癌實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示化痰散結(jié)丸對(duì)肺腺癌細(xì)胞有較好的抑制效果。惡性腫 瘤突出的特征之一是糖的有氧酵解過(guò)程異常旺盛，文獻(xiàn)中張宏印等以鱉甲、山慈菇、半 枝蓮等組成軟堅(jiān)散結(jié)復(fù)方，觀察了其對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝癌小鼠肝臟及癌組織能量代謝過(guò)程中的 乳酸脫氫酶(LDH )、琥珀酸脫氫酶(SDH )、細(xì)胞色素氧化酶(CCO )比活力的影 響，結(jié)果顯示用藥后腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制，兩批實(shí)驗(yàn)的抑瘤率分別為63.8 %、56.3% ,同時(shí)對(duì)照組荷瘤小鼠肝及瘤組織LDH比活力顯著升高；CCO比活力無(wú)明顯變化；SDH 比活力在肝組織無(wú)明顯變化，但在癌組織明顯降低；治療組肝及癌組織LDH比活力均明 顯下降，SDH和CCO比活力在肝組織顯著增高；在癌組織，SDH比活力無(wú)明顯改變， CCO比活力明顯降低。提示軟堅(jiān)散結(jié)法能抑制荷瘤小鼠肝及癌組織的有氧酵解，增強(qiáng)肝 組織、減弱瘤組織氧化磷酸化途徑，可能是其抗癌機(jī)制之一。本發(fā)明所采用的軟堅(jiān)散結(jié)法的中藥，是在相同功效藥物的組合基礎(chǔ)上，做了有 益的探索性研究工作，本發(fā)明所采用的軟堅(jiān)散結(jié)中藥，經(jīng)血清藥理學(xué)的研究證實(shí)，
1.軟堅(jiān)散結(jié)方體外增效作用
血清藥理學(xué)方法證實(shí)，軟堅(jiān)散結(jié)方對(duì)腫瘤化療藥物順鉬、氟尿嘧啶、表阿霉素作用 于人腫瘤細(xì)胞A549肺癌、MCF-7乳腺癌和BGC-823胃癌細(xì)胞毒活性有增強(qiáng)作用。小鼠灌胃軟堅(jiān)散結(jié)方9.167g/kg，每日兩次，早、晚各一次，間隔12小時(shí)，共計(jì) 給藥7次，末次給藥后1小時(shí)采血，待血液充分凝固后離心，分離血清(含藥血清)，而 后將含藥血清以一定的比例加入到細(xì)胞試驗(yàn)體系中，觀察其生物活性(MTT法)。結(jié)果 詳見表5、表6，
表5、10%軟堅(jiān)散結(jié)方含藥血清的增效作用
表6、20%軟堅(jiān)散結(jié)方含藥血清的增效作用 注化療——單用化療藥物，聯(lián)合——化療藥物合用含藥血清， 綜合評(píng)價(jià)軟堅(jiān)散結(jié)方具有較為廣譜的化療增效作用。
2.軟堅(jiān)散結(jié)方體內(nèi)增效作用
觀察軟堅(jiān)散結(jié)方對(duì)化療藥物氟尿嘧啶(5-FU)對(duì)抗小鼠腫瘤艾氏腹水癌(EAC)的 增效作用。
將腫瘤接種24 h后隨機(jī)分為①生理鹽水對(duì)照組、②5-FU高劑量組(35 mg/ kg)、③5-FU低劑量組(20mg/kg)、④軟堅(jiān)散結(jié)高劑量組(40g/kg)、⑤軟堅(jiān)散結(jié) 中劑量組(20g/kg)、⑥軟堅(jiān)散結(jié)低劑量組(10g/kg)、⑦軟堅(jiān)散結(jié)高劑量組+5-FU低 劑量、⑧軟堅(jiān)散結(jié)中劑量組+5-FU低劑量、⑨軟堅(jiān)散結(jié)低劑量組+5-FU低劑量。中藥樣 品灌胃給藥，每日給藥一次，連續(xù)7d。5-FU腹腔注射，隔日一次，連續(xù)4次，給藥均于 腫瘤接種后24h開始；對(duì)照組灌胃給予生理鹽水，末次給藥后24小時(shí)處死動(dòng)物，稱取腫 瘤重量，計(jì)算各組腫瘤生長(zhǎng)抑制率。結(jié)果見表7: 表7、軟堅(jiān)散結(jié)方體內(nèi)抗腫瘤增效作用
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結(jié)論軟堅(jiān)散結(jié)方高、中劑量組對(duì)氟尿嘧啶具有明確的抗腫瘤活性的增效作用。
3.軟堅(jiān)散結(jié)方急性毒性試驗(yàn)
小鼠灌胃給藥軟堅(jiān)散結(jié)方的最大耐受劑量(MTD)為112.65g/kg。
權(quán)利要求
1.一種治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑，其特征在于它的成分由下列原料制成半夏、夏 枯草、山慈菇、海藻，它們的重量份數(shù)之比為1 4; 1 4; 0.75 3.5; 0.75 5.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑，其特征在于它的成分由下 列原料制成半夏、夏枯草、山慈菇、海藻，它們的重量份數(shù)之比為1.1 3.5; 1.1 3.5 ； 1.5 3.0 ； 1.5 4.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑，其特征在于它的成分由下列 原料制成半夏15克、夏枯草15克、山慈菇10克、海藻10克。
4.一種權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑的制備方法，其特征在于將各種中 藥原料粉碎成粗粉，用水或含有乙醇的水提取其有效成分，按照中藥口服制劑的規(guī)范要 求加工制成口服藥劑。
全文摘要
一種治療腫瘤的復(fù)方中藥制劑及其制備方法，其特征在于它的成分由下列原料制成半夏、夏枯草、山慈菇、海藻，它們的重量份數(shù)之比為1～4；1～4；0.75～3.5；0.75～5.5，將各種中藥原料粉碎成粗粉，用水或含有乙醇的稀醇水溶液提取其有效成分，按照口服制劑的規(guī)范要求，經(jīng)提取、濃縮、制粒制成口服藥劑。本發(fā)明的目的是提供一種有效治療腫瘤的復(fù)方中藥方劑和制備該方劑的生產(chǎn)制備方法，通過(guò)該藥物的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)體瘤實(shí)驗(yàn)研究得到證實(shí)，且通過(guò)臨床適應(yīng)癥用藥獲得較好的治療效果。
文檔編號(hào)A61K36/898GK102008650SQ20101059056
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者馮文茹, 劉利萍, 姚嬙, 崔宇, 張國(guó)慶, 招秀梅, 沈宏昇, 胡人杰 申請(qǐng)人:天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所