量％、更優(yōu)選為74~84質(zhì)量％。ω-3 PUFA類(lèi)可W是一種，也可W是 兩種W上的混合物。當(dāng)為兩種W上的混合物時(shí)，混合物的總量為自乳化組合物中的70~90 質(zhì)量％。
[0111] 關(guān)于該ω -3 PUFA類(lèi)，在日本可W使用可作為AS0和高脂血癥治療藥而獲取的含高 純度EPA-E(96.5質(zhì)量％ W上）的軟膠囊劑（商品名工パテ'一瓜:持田制藥公司制造）、或者在 美國(guó)可W使用可作為高TG血癥治療藥而獲取的含高純度EPA-E的軟膠囊劑（商品名 VASCEPA:ア7リシ）。另外，EPA-E和DHA-E的混合物例如還可W使用作為高TG血癥治療藥在 美國(guó)銷(xiāo)售的口八子化ovaza(注冊(cè)商標(biāo)）：少弓夕ッ· ?夕ク斗シ：含約46.5質(zhì)量％的 EPA-E、約37.5質(zhì)量％的0齡斗的軟膠囊劑)或在日本銷(xiāo)售的口 HJ方(注冊(cè)商標(biāo)）（L0TRIGA(注 冊(cè)商標(biāo)）：武田藥品工業(yè):含約46.5質(zhì)量%的邸4斗、約37.5質(zhì)量%的0齡斗的軟膠囊劑）dEPA和 DHA的混合物例如還可W使用作為高TG血癥治療藥在美國(guó)銷(xiāo)售的工パ7パ化panova(注冊(cè) 商標(biāo)）：7乂1^弓?電'幸力：含約50~60質(zhì)量%的6口4游離酸、約15~25質(zhì)量％的0齡游離酸的軟 膠囊劑）。
[0112] 作為ω-3 PUFA類(lèi)，還可W使用純化魚(yú)油。另外，ω-3 PUFA類(lèi)的單甘油醋、二甘油 醋、TG衍生物或它們的組合等也是優(yōu)選方案之一。例如斗シ夕口 7^方（lncromega)F2250、 F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(夕口一ク斗シ夕一ナシ3ナ 瓜 t。一工y^レシ一（C;roda International F*LC, Yorkshire, E；ngland))、W及EPAX6000FA、 EPAX5000TG、EPAX451OTG、EPAX2050TG、EPAX7010邸、K85TG、K85邸和K80EE(方口7八八斗 才7 7-7(P;ronova Biopharma, Lysaker, Norway))等各種含 ω-3 PUFA類(lèi)的制品在市 場(chǎng)上銷(xiāo)售，還可W獲取運(yùn)些市售品進(jìn)行使用。
[0113] 在本發(fā)明中，"聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋"是無(wú)水山梨糖醇的一部分徑基被 脂肪酸醋化而獲得的脂肪酸醋的聚氧乙締酸。根據(jù)進(jìn)行醋化的脂肪酸，有各種化合物在銷(xiāo) 售，例如例示聚氧乙締（20)脫水山梨糖醇單月桂酸醋（NIKKOL化-10、聚山梨醇醋20、 Tween20)、聚氧乙締（20)脫水山梨糖醇單棟桐酸醋（NIKKOL TP-10V、聚山梨醇醋40、 Tween40)、聚氧乙締（20)脫水山梨糖醇單硬脂酸醋（NIKKOL TS-10MV、聚山梨醇醋60、 Tween60)、聚氧乙締（20)脫水山梨糖醇Ξ硬脂酸醋(NIKKOL TS-30V、聚山梨醇醋65)、聚氧 乙締(20)脫水山梨糖醇單異硬脂酸醋(NIKKOL TI-10V)、聚氧乙締(20)脫水山梨糖醇單油 酸醋（NIKKOL T0-10MV、聚山梨醇醋80、Tween80)、聚氧乙締（20)脫水山梨糖醇Ξ油酸醋 (NIKIWL T0-30V、聚山梨醇醋85)等，優(yōu)選例示聚氧乙締（20)脫水山梨糖醇單油酸醋、聚氧 乙締(20)脫水山梨糖醇單油酸醋、聚氧乙締(20)脫水山梨糖醇Ξ油酸醋，更優(yōu)選例示聚氧 乙締(20)脫水山梨糖醇單油酸醋。
[0114] 另外，還可W單獨(dú)使用其中的一種、或?qū)煞NW上組合使用。在本發(fā)明中，聚氧乙 締脫水山梨糖醇脂肪酸醋是W包含上述所有化合物的意義來(lái)使用。
[0115] 對(duì)本發(fā)明的自乳化組合物中的聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋的含量沒(méi)有特別 限定，只要具有本發(fā)明的效果即可，通常，當(dāng)W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí)，其含量 為1~29質(zhì)量％，優(yōu)選3~20質(zhì)量％，更優(yōu)選5~15質(zhì)量％，特別優(yōu)選為5~9質(zhì)量％。
[0116] 在本發(fā)明中，"聚氧乙締藍(lán)麻油"是指在藍(lán)麻油上加聚環(huán)氧乙燒而獲得的化合物。 根據(jù)環(huán)氧乙燒的平均加成摩爾數(shù)，有各種化合物在銷(xiāo)售，例如例示平均加成摩爾數(shù)為3的 NI邸化C0-3(日光力瓜乂）、平均加成摩爾數(shù)為10的NI邸化C0-10(日光力瓜乂）、平 均加成摩爾數(shù)為20的EMALEXC-20(日本工ッ/レッ3シ）、平均加成摩爾數(shù)為30的EMALEXC-30(日本工7瓜ッ3シ）、平均加成摩爾數(shù)為35的Kolliphor EL(BASF)(聚氧乙締酸(35)藍(lán)麻 油）、平均加成摩爾數(shù)為40的EMALEX C-40(日本工7/レッ3シ）和平均加成摩爾數(shù)為50的 EMALEX C-50(日本工7瓜ク3シ），優(yōu)選為Kolliphor EL。另外，還可W使用其中的一種、或 將兩種W上組合使用。在本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則聚氧乙締藍(lán)麻油W包含上述所有 化合物的意義來(lái)使用。
[0117] 對(duì)本發(fā)明的自乳化組合物中的聚氧乙締藍(lán)麻油的含量沒(méi)有特別限定，只要具有本 發(fā)明的效果即可，通常，當(dāng)W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí)，聚氧乙締藍(lán)麻油的含量為 1~20質(zhì)量％，優(yōu)選2~15質(zhì)量％，更優(yōu)選3~10質(zhì)量％，特別優(yōu)選為5~9質(zhì)量％。另外，相對(duì)于組 合物中的100質(zhì)量份聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋，優(yōu)選W150質(zhì)量份W下、優(yōu)選140質(zhì)量 份W下、更優(yōu)選130質(zhì)量份W下、進(jìn)一步優(yōu)選120質(zhì)量份W下、特別優(yōu)選110質(zhì)量份W下、最優(yōu) 選100質(zhì)量份W下的比例含有聚氧乙締藍(lán)麻油。另外，優(yōu)選W組合物中的聚氧乙締脫水山梨 糖醇脂肪酸醋與聚氧乙締藍(lán)麻油的量比為100質(zhì)量份:5~150質(zhì)量份、優(yōu)選100質(zhì)量份:10~ 140質(zhì)量份W下、更優(yōu)選100質(zhì)量份:20~130質(zhì)量份W下、進(jìn)一步優(yōu)選100質(zhì)量份:30~120質(zhì) 量份、特別優(yōu)選100質(zhì)量份:50~110質(zhì)量份、最優(yōu)選100質(zhì)量份:80~120質(zhì)量份的比例含有 聚氧乙締藍(lán)麻油。
[0118] 在本發(fā)明中，"聚氧乙締氨化藍(lán)麻油"是指在將藍(lán)麻油氨化而獲得的氨化藍(lán)麻油上 加聚環(huán)氧乙燒而獲得的化合物。根據(jù)環(huán)氧乙燒的平均聚合度，有各種化合物在銷(xiāo)售，例如例 示聚氧乙締(20)氨化藍(lán)麻油(NIKKOL HC0-20、日光力瓜乂）、聚氧乙締(40)氨化藍(lán)麻油 (NIKKOL HC0-40、日光力瓜乂）、聚氧乙締（50)氨化藍(lán)麻油（NIKKOL肥0-50、日光少；力 瓜乂）、聚氧乙締(60)氨化藍(lán)麻油(NIKKOL HC0-60、日光力瓜乂)和聚氧乙締（100)氨化 藍(lán)麻油(NIKKOL HCO-lOO、日光力瓜乂），優(yōu)選例示聚氧乙締(60)氨化藍(lán)麻油。另外，還可 W單獨(dú)使用其中的一種、或?qū)煞NW上組合使用。在本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則聚氧 乙締氨化藍(lán)麻油W包含上述所有化合物的意義來(lái)使用。
[0119] 對(duì)本發(fā)明的自乳化組合物中的聚氧乙締氨化藍(lán)麻油的含量沒(méi)有特別限定，只要具 有本發(fā)明的效果即可，通常，當(dāng)W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí)，聚氧乙締氨化藍(lán)麻油 的含量為1~20質(zhì)量％，優(yōu)選2~15質(zhì)量％，更優(yōu)選3~10質(zhì)量％，特別優(yōu)選為5~9質(zhì)量％。另外， 相對(duì)于組合物中的100質(zhì)量份聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋，優(yōu)選W150質(zhì)量份W下、優(yōu) 選140質(zhì)量份W下、更優(yōu)選130質(zhì)量份W下、進(jìn)一步優(yōu)選120質(zhì)量份W下、特別優(yōu)選110質(zhì)量份 W下、最優(yōu)選100質(zhì)量份W下的比例含有聚氧乙締氨化藍(lán)麻油。另外，優(yōu)選W組合物中的聚 氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋與聚氧乙締氨化藍(lán)麻油的量比為100質(zhì)量份:5~150質(zhì)量份、 優(yōu)選100質(zhì)量份：10~140質(zhì)量份W下、更優(yōu)選100質(zhì)量份:20~130質(zhì)量份W下、進(jìn)一步優(yōu)選 100質(zhì)量份:30~120質(zhì)量份、特別優(yōu)選100質(zhì)量份:50~110質(zhì)量份、最優(yōu)選100質(zhì)量份:80~ 120質(zhì)量份的比例含有聚氧乙締氨化藍(lán)麻油。
[0120] 本發(fā)明的自乳化組合物的特征在于:至少包含聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋作 為乳化劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案之一是:包含聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋和、聚氧乙締藍(lán) 麻油和/或聚氧乙締氨化藍(lán)麻油作為乳化劑。另外，本發(fā)明的另一優(yōu)選方案之一是:包含聚 氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋和聚氧乙締藍(lán)麻油作為乳化劑。本發(fā)明的自乳化組合物可W 包含除聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋W及聚氧乙締藍(lán)麻油W外的乳化劑作為乳化劑，當(dāng) W組合物中使用的乳化劑總量為100質(zhì)量份時(shí)，該乳化劑的含量為20質(zhì)量份W下、更優(yōu)選為 10質(zhì)量份W下、進(jìn)一步優(yōu)選為不足5質(zhì)量份，特別優(yōu)選實(shí)質(zhì)上不含該乳化劑。對(duì)可W進(jìn)一步 包含的乳化劑沒(méi)有特別限定，只要滿(mǎn)足上述課題中的至少一個(gè)即可，例如可W列舉:脫水山 梨糖醇脂肪酸醋、甘油脂肪酸醋、聚氧乙締氨化藍(lán)麻油、丙二醇脂肪酸醋、飽和聚乙二醇化 甘油醋、聚氧乙締聚氧丙締二醇、薦糖脂肪酸醋、聚乙二醇脂肪酸醋、生育酪-聚乙二醇-班 巧酸醋(TPGS)等。
[0121] 對(duì)本發(fā)明的自乳化組合物中的乳化劑的總含量沒(méi)有特別限定，只要具有本發(fā)明的 效果即可，通常，W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí)，乳化劑的總含量為1~29質(zhì)量％，優(yōu) 選為3~27質(zhì)量％，更優(yōu)選為5~27質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為5~24質(zhì)量％，特別優(yōu)選為10~20質(zhì) 量％。或者，優(yōu)選8~27質(zhì)量％，更優(yōu)選10~27質(zhì)量％。另外，相對(duì)于100質(zhì)量份的ω-3 PUFA類(lèi)， 乳化劑的總含量為5~45質(zhì)量份、優(yōu)選為10~45質(zhì)量份、進(jìn)一步優(yōu)選為15~35質(zhì)量份、特別 優(yōu)選為15~20質(zhì)量份。
[0122] 本發(fā)明的組合物和藥物包含少量的水。通常認(rèn)為:在包含疏水性脂質(zhì)的組合物中 添加水會(huì)導(dǎo)致相容性變差。通過(guò)在組成中包含水，組合物的相容性變得良好，不需要多元醇 或乙醇，因此即使不含多元醇或乙醇，外觀也澄清，組合物不會(huì)發(fā)生分離或白濁。
[0123] 少量的水可W在調(diào)制自乳化組合物時(shí)加入，也可W是在制成明膠膠囊等時(shí)明膠被 膜中的水分轉(zhuǎn)移到自乳化組合物中。
[0124] 另外，當(dāng)不含多元醇或乙醇時(shí)，在膠囊化時(shí)膠囊不會(huì)軟化、變形，酒精不耐受患者 服用時(shí)也不會(huì)產(chǎn)生乙醇的副作用。
[0125] W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量％時(shí)，水優(yōu)選為0.5~6質(zhì)量％，更優(yōu)選0.5~4質(zhì) 量％，進(jìn)一步優(yōu)選0.5~3質(zhì)量％。最優(yōu)選為1~3質(zhì)量％?；蛘?，優(yōu)選0.5質(zhì)量％^上且不足3質(zhì) 量％，更優(yōu)選ο. 5質(zhì)量％^上且不足1.5質(zhì)量％。
[0126] 在本發(fā)明中，"卵憐脂"是甘油憐脂的一種，例示大豆卵憐脂、酶分解大豆卵憐脂、 氨化大豆卵憐脂、蛋黃卵憐脂、氨化憐脂、來(lái)自牛奶的憐脂、溶血卵憐脂、憐脂酷膽堿和憐脂 酷絲氨酸。優(yōu)選例示大豆卵憐脂、酶分解大豆卵憐脂、氨化大豆卵憐脂和蛋黃卵憐脂，進(jìn)一 步優(yōu)選例示大豆卵憐脂。另外，還可W單獨(dú)使用其中的一種，或者將兩種W上組合使用。在 本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則卵憐脂W包含上述所有甘油憐脂的意義來(lái)使用。在本發(fā)明 中，卵憐脂不包括在乳化劑中。
[0127] 純化大豆卵憐脂（日清才才）、純化蛋黃卵憐脂(旭化成7 7-7)、蛋黃卵憐脂 化-100M(年二一t° 一)等各種制品在市場(chǎng)上有售。大豆卵憐脂例如有パ斗シスLP-20B(日清 制油）、Lipoid S45、S20(U求斗K )等在銷(xiāo)售，酶分解卵憐脂例如有八斗シ乂LP-20E(日清制 油）、化OS地01 ipon RLPC20 (U求斗K )等各種制品在銷(xiāo)售，也可W獲取運(yùn)些制品來(lái)使用。
[0128] 對(duì)本發(fā)明的自乳化組合物中所添加的卵憐脂的含量沒(méi)有特別限定，相對(duì)于100質(zhì) 量份的ω-3 PUFA類(lèi)，卵憐脂的含量?jī)?yōu)選3~40質(zhì)量份，更優(yōu)選3~30質(zhì)量份，進(jìn)一步優(yōu)選3~ 25質(zhì)量份，特別優(yōu)選3~20質(zhì)量份、3.2~17質(zhì)量份、3.5~15質(zhì)量份、3.7~17質(zhì)量份?；蛘撸?優(yōu)選3~15質(zhì)量份，更優(yōu)選3~12質(zhì)量份，進(jìn)一步優(yōu)選3~10質(zhì)量份。最優(yōu)選為5~10質(zhì)量份。
[0129] W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí)，卵憐脂優(yōu)選為2.1~36質(zhì)量％，更優(yōu)選2.1~ 20質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選2.1~15質(zhì)量％。最優(yōu)選為2.1~10質(zhì)量％。
[0130] W自乳化組合物中的乳化劑的總含量為100質(zhì)量份時(shí)，卵憐脂優(yōu)選為10~75質(zhì)量 份，更優(yōu)選11~60質(zhì)量份，進(jìn)一步優(yōu)選20~55質(zhì)量份。最優(yōu)選為25~35質(zhì)量份。W自乳化組 合物中的聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋的總含量為100質(zhì)量份時(shí)，卵憐脂優(yōu)選為10~150 質(zhì)量份，更優(yōu)選20~120質(zhì)量份，進(jìn)一步優(yōu)選40~90質(zhì)量份。最優(yōu)選為50~70質(zhì)量份。
[0131] 在本發(fā)明中，"多元醇"是指在鏈?zhǔn)街咀蹇鼗颦h(huán)式脂肪族控的2個(gè)W上的碳原子 中每一個(gè)徑基具有取代的結(jié)構(gòu)的多元醇化合物。例如，例示乙二醇、丙二醇、Ξ亞甲基二醇、 1，2-下二醇、四亞甲基二醇、1，3-下二醇、2，3-下二醇和五亞甲基二醇等二元醇，甘油、Ξ徑 甲基丙烷和1，2,6-己Ξ醇等Ξ元醇，二甘醇、二丙二醇Ξ甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甘油 等多元醇聚合物等，優(yōu)選為丙二醇或甘油。甘油還包括濃甘油。在本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別 說(shuō)明，則多元醇W包含上述所有的多元醇化合物的意義來(lái)使用。
[0132] 將組合物填充在膠囊中時(shí)，本發(fā)明的自乳化組合物中所添加的多元醇的含量?jī)?yōu)選 膠囊不發(fā)生變形的范圍。例如，W組合物全體為100質(zhì)量%時(shí)，優(yōu)選在組成中不含多于4質(zhì)量％ 的多元醇。另外，組成中的多元醇的含量?jī)?yōu)選為4質(zhì)量％^下，更優(yōu)選3質(zhì)量％^下，進(jìn)一步優(yōu) 選2質(zhì)量% W下，特別優(yōu)選1質(zhì)量% W下。最優(yōu)選為0質(zhì)量％。
[0133] 本發(fā)明的自乳化組合物中所含的乙醇優(yōu)選在膠囊化制備步驟或流通、保存中不發(fā) 生品質(zhì)變化、并且膠囊內(nèi)容物不發(fā)生變性的范圍，另外，作為1天的給藥量，優(yōu)選不超過(guò)藥品 使用實(shí)效的范圍。例如，W組合物全體為100質(zhì)量%時(shí)，優(yōu)選組成中不含多于4質(zhì)量％的乙醇。 另外，組成中的乙醇含量?jī)?yōu)選為4質(zhì)量％^下，更優(yōu)選3質(zhì)量％^下，進(jìn)一步優(yōu)選2質(zhì)量％W下， 特別優(yōu)選1質(zhì)量% W下。最優(yōu)選為0質(zhì)量％。
[0134] 另外，當(dāng)自乳化組合物包含乙醇和多元醇時(shí)，W組合物全體為100質(zhì)量%時(shí)，優(yōu)選在 組合物中W總含量計(jì)不含多于4質(zhì)量％的乙醇和多元醇。作為優(yōu)選方案，實(shí)質(zhì)上不含乙醇和 多元醇。另外，組成中的乙醇和多元醇的總量?jī)?yōu)選4質(zhì)量％^下，更優(yōu)選3質(zhì)量％^下，進(jìn)一步 優(yōu)選2質(zhì)量% W下，特別優(yōu)選1質(zhì)量% W下。最優(yōu)選為ο質(zhì)量% W下。
[0135] 優(yōu)選的乙醇濃度可W根據(jù)自乳化組合物中的ω-3 PUFA濃度和1天的給藥量來(lái)適 當(dāng)確定。將本發(fā)明的自乳化組合物W ω -3 PUFA計(jì)1天口服給藥1800mg時(shí)，例如，若制成ω -3 PUFA為75質(zhì)量%的制劑，則乙醇為0.135質(zhì)量％W下時(shí)，不會(huì)超過(guò)藥品添加物事典中記載的作 為1日最大使用量的3.26mg。
[0136] 在如上所述的含有ω-3 PUFA類(lèi)和乳化劑的本發(fā)明的自乳化組合物中，優(yōu)選方案 為:包含1) ΕΡΑ-Ε和/或DHA-EJ)水、3)作為乳化劑的聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋、4) 卵憐脂的組合。W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量％時(shí)，1) ΕΡΑ-Ε和/或DHA-E為70~90質(zhì) 量％、2)水為0.5~6質(zhì)量％、3)含有聚氧乙締脫水山梨糖醇的乳化劑為1~29質(zhì)量％(其中卵憐 脂除外）、4)相對(duì)于100質(zhì)量份的ΕΡΑ-Ε和/或DHA-E，卵憐脂為3~40質(zhì)量份。另一優(yōu)選方案 為:包含1) ΕΡΑ-Ε和/或DHA-EJ)水、3)作為乳化劑的聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋、W 及4)藍(lán)麻油聚氧乙締酸、5)卵憐脂的組合。W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí)，1) ΕΡΑ-Ε 和/或DHA-E為70~90質(zhì)量％、2)水為0.5~6質(zhì)量％、3)含有聚氧乙締脫水山梨糖醇和藍(lán)麻油 聚氧乙締酸的乳化劑(其中卵憐脂除外）為1~29質(zhì)量％、4)相對(duì)于100質(zhì)量份的ΕΡΑ-Ε和/或 DHA-E，卵憐脂為3~40質(zhì)量份。又一優(yōu)選方案為:包含1)選自ω-3 PUFA、其藥學(xué)上可接受的 鹽及其醋的至少一種化合物、2)水、3)作為乳化劑的聚氧乙締脫水山梨糖醇脂肪酸醋和聚 氧乙締藍(lán)麻油、4)卵憐脂的組合。W自乳化組合物的總量為100質(zhì)量%時(shí)，1)選自ω-3 PUFA、