[0化1]圖17煙堿裝置2。
[0化2]圖18煙堿裝置3。
[0化3]圖19煙堿裝置4。
[0054]現(xiàn)將詳細(xì)參考本發(fā)明的實(shí)施方案。盡管將描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案，但應(yīng)理解 的是其不意圖將本發(fā)明的實(shí)施方案限于描述的那些實(shí)施方案。相反，對于本發(fā)明的實(shí)施方 案的參考意圖涵蓋如所附的權(quán)利要求限定的可能會包括在本發(fā)明的實(shí)施方案的精神和范 圍內(nèi)的可選方案、改進(jìn)方案和等效方案。
[0化5] 發(fā)明詳述
[0056] 室義
[0057] ^文所定義的，當(dāng)在整個說明書中引用W下術(shù)語時，它們應(yīng)具有W下含義。
[0058] 給定顆粒的"空氣動力直徑"指具有與給定顆粒相同的沉降速率的密度為Ig/ml (水的密度)的球形液滴的直徑。
[0059] "氣霧劑"指懸浮于氣體中的固體或液體顆粒的集合。
[0060] "氣霧劑質(zhì)量濃度"指每單位體積氣霧劑的顆粒狀物質(zhì)的質(zhì)量。
[0061] "冷凝氣霧劑"指已通過組合物的氣化和隨后的蒸汽冷卻而使得蒸汽冷凝W形成 顆粒而形成的氣霧劑。
[0062] "分解指數(shù)"指來自測定的數(shù)字。所述數(shù)字通過從1減去W份數(shù)形式表示的產(chǎn)生的 氣霧劑的純度而確定。
[0063] "藥物"指在病癥的預(yù)防、診斷、緩解、治療或治愈中使用的任何物質(zhì)。所述物質(zhì)優(yōu) 選地為適于熱蒸汽遞送的形式例如醋、游離酸或游離堿形式。術(shù)語"藥物"、"化合物"和"藥 劑"在本文可互換地使用。如在整個說明書中描述的那樣，術(shù)語藥物包括煙堿和間水楊酸煙 堿。
[0064] "藥物組合物"指僅包含純藥物、兩種或更多種藥物的組合、或者一種或多種藥物 與其他組分的組合。其他組分可W包括例如藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和表面活性劑。
[0065] "藥物降解產(chǎn)物"或"熱降解產(chǎn)物"可互換地使用，并且指任何副產(chǎn)物，其由加熱藥 物而獲得并且不是產(chǎn)生療效的原因。
[0066] "供藥物體"或"供藥單元"可互換地使用，并且指其表面的至少一部分覆蓋有一種 或多種藥物組合物的基底。本發(fā)明的供藥物體還可W不含其他元件，例如但不限于加熱元 件。
[0067] "有效量的煙堿"指實(shí)現(xiàn)通過吸煙而獲得的來自煙堿的作用所需的煙堿的量。所述 作用可W為從緩解與戒煙有關(guān)的癥狀至癥狀治療的任何作用。在一個實(shí)施方案中，煙堿的 有效量為50-200iig/劑。
[0068] "藥物降解產(chǎn)物分?jǐn)?shù)"指氣霧劑顆粒中存在的藥物降解產(chǎn)物的量除W氣霧劑中存 在的藥物加上藥物降解產(chǎn)物的量，即，（氣霧劑中存在的所有藥物降解產(chǎn)物的總量)/((氣霧 劑中存在的藥物的量)+ (氣霧劑中存在的所有藥物降解產(chǎn)物的總量））。本文使用的術(shù)語"藥 物降解產(chǎn)物百分比"指藥物降解產(chǎn)物分?jǐn)?shù)乘W100%，其中氣霧劑的"純度"指100%減去藥 物降解產(chǎn)物百分比。
[0069] "熱穩(wěn)定藥物"指當(dāng)自0.05皿至20皿的一些厚度的膜氣化時TSR含9的藥物。
[0070] 氣霧劑的"總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑"或"MMA護(hù)指W下空氣動力直徑:氣霧劑的一 半顆粒質(zhì)量由空氣動力直徑大于MMAD的顆粒貢獻(xiàn)且顆粒的一半具有小于MMAD的空氣動力 直徑。
[0071 ]"數(shù)濃度(number concentration)"指每單位體積氣霧劑的顆粒數(shù)。
[0072]本文使用的關(guān)于氣霧劑純度的"純度"指藥物組合物在氣霧劑中的分?jǐn)?shù)/藥物組合 物在氣霧劑加上藥物降解產(chǎn)物中的分?jǐn)?shù)。因此，純度相對于起始物質(zhì)的純度。例如，當(dāng)用于 基底涂層的起始藥物或藥物組合物包含可檢測雜質(zhì)時，報(bào)告的氣霧劑的純度不包括也在氣 霧劑中找到的存在于起始原料中的那些雜質(zhì)，例如在某些情況中如果起始原料包含1%的 雜質(zhì)且發(fā)現(xiàn)氣霧劑包含相同的1%雜質(zhì)，則氣霧劑的純度仍然可W報(bào)告為>99%純，反映出 W下事實(shí):可檢測的1%純度并非在氣化-冷凝氣霧劑生成過程期間生成。
[0073] "沉降速率"指在空氣中經(jīng)歷重力沉降的氣霧劑顆粒的終速。
[0074] "支持物"指組合物附著于其上(通常W涂層或薄膜的形式)的物質(zhì)。術(shù)語"支持物" 和"基底"在本文可互換地使用。
[0075] "基本上不含"指描述的物質(zhì)、化合物、氣霧劑等至少95%不含基本上不含的其他 組分。
[0076] 。典型患者潮氣量(Typical patient tidal volume)"對于成年患者為IL且對于 兒科患者為15mL/kg。
[0077] "治療有效量"指實(shí)現(xiàn)療效所需要的量。療效可W為從預(yù)防、癥狀緩解、癥狀治療至 疾病終止或治愈的任何療效。
[007引如果純度％ <99.9 %，則"熱穩(wěn)定性比例"或叮SR"指純度％ /(100 % -純度％ )，且如 果純度含99.9%，則"熱穩(wěn)定性比例"或"TSR"指1000。例如，在90%純度下氣化的呼吸藥物 的TSR為9。
[0079] "4皿熱穩(wěn)定性比例"或"4TSR"指通過W下測定的藥物的TSR:在足W氣化膜中的藥 物的至少50 %的條件下將厚度為約4微米的含藥物的膜加熱，收集生成的氣霧劑，確定氣霧 劑的純度，并使用該純度計(jì)算TSR。在運(yùn)樣的氣化中，通常將約4微米厚度的藥物膜加熱至約 350°C但不低于約200°C，持續(xù)約1秒，W將膜中的藥物的至少50%氣化。
[0080] "1.5皿熱穩(wěn)定性比例"或"1.5TSR"指通過W下測定的藥物的TSR:在足W氣化膜中 的藥物的至少50%的條件下將厚度為約1.5微米的含藥物的膜加熱，收集生成的氣霧劑，確 定氣霧劑的純度，并使用該純度計(jì)算TSR。在運(yùn)樣的氣化中，通常將約1.5微米厚度的藥物膜 加熱至約350°C但不低于約200°C，持續(xù)約1秒，W將膜中的藥物的至少50%氣化。
[00川 "0.5皿熱穩(wěn)定性比例"或"0.5TSR"指通過W下測定的藥物的TSR:在足W氣化膜中 的藥物的至少50%的條件下將厚度為約0.5微米的含藥物的膜加熱，收集生成的氣霧劑，確 定氣霧劑的純度，并使用該純度計(jì)算TSR。在運(yùn)樣的氣化中，通常將約0.5微米厚度的藥物膜 加熱至約350°C但不低于約200°C，持續(xù)約1秒，W將膜中的藥物的至少50%氣化。
[0082] "蒸汽"指氣體，且"蒸汽相"指氣相。術(shù)語"熱蒸汽"指優(yōu)選地通過加熱形成的氣相、 氣霧劑、或氣霧劑-氣相的混合物。
[0083] 煙堿為既可W游離堿形式存在又可W鹽形式存在的雜環(huán)化合物。游離堿形式具有 W下結(jié)構(gòu)：
[0085]在25°C下，煙堿為無色至淺黃色揮發(fā)性液體。煙堿具有-79°C的烙點(diǎn)和247°C的沸 點(diǎn)，且在25°C下具有0.0425mmHg的蒸汽壓。液體性質(zhì)防止穩(wěn)定的膜的形成，且高蒸汽壓可能 導(dǎo)致儲存期間的氣化。盡管已考慮了用于在儲存期間防止煙堿氣化和降解的多種方法(例 如經(jīng)由噴墨裝置由儲罐遞送、W環(huán)糊精復(fù)合物的形式將煙堿化學(xué)包封、和將煙堿包入泡罩 包裝），但未證明運(yùn)樣的措施適于低成本制造，也不容易降低W在實(shí)際裝置中實(shí)踐。
[00化]間水楊酸煙堿
[0087] 間水楊酸也被稱為3-徑基苯甲酸，其結(jié)構(gòu)示于圖2中。本發(fā)明教導(dǎo)了與間水楊酸形 成的煙堿鹽。間水楊酸煙堿的合成描述于實(shí)施例1中。
[0088] 與可商購的鄰水楊酸煙堿相比較，間水楊酸煙堿具有兩個潛在的重要優(yōu)勢。首先， 熱重分析數(shù)據(jù)顯示間水楊酸煙堿的等溫質(zhì)量損失可W小于鄰水楊酸煙堿的等溫質(zhì)量損失。 例如，在40-60°C的儲存溫度下，自間水楊酸煙堿的煙堿質(zhì)量損失比鄰水楊酸煙堿少2-3倍。
[0089] 考慮到產(chǎn)品穩(wěn)定性（即，在產(chǎn)品的儲藏期內(nèi)提供一致的藥物給藥的能力），由于煙 堿和/或水楊酸的氣化導(dǎo)致的質(zhì)量損失是不利的。間水楊酸鹽在氣化期間較不易于熱降解， 特別是就苯酪的形成而言。運(yùn)是本發(fā)明的另一個顯著優(yōu)勢。徑基基團(tuán)在水楊酸上的位置可 通過對離子或自由基的共振穩(wěn)定化起作用（或不起作用）而影響水楊酸脫簇基成為苯酪的 可能性。鄰位(和對位)異構(gòu)體具有共振結(jié)構(gòu)，其中負(fù)電荷位于氧原子上，而間位異構(gòu)體不能 形成此結(jié)構(gòu)。此結(jié)構(gòu)增加了離子/基團(tuán)的穩(wěn)定性，并且因此增加了由鄰-或?qū)?水楊酸形成苯 酪的可能性或速率。
[0090] 氣霧劑組合物
[0091] 本文描述的組合物通常包含煙堿化合物。所述組合物也可W包含其他化合物。例 如，所述組合物可W包含藥物化合物的混合物、煙堿化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的混 合物、或者煙堿化合物與具有可用的或期望的性質(zhì)的其他化合物的混合物。所述組合物也 可W包含純煙堿化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物基本上由純間水楊酸煙堿組成 且不包含拋射劑或溶劑。
[0092] 此外，藥學(xué)上可接受的載體、表面活性劑、增強(qiáng)劑和無機(jī)化合物可W包含在所述組 合物中。此類物質(zhì)的實(shí)例是本領(lǐng)域中已知的。
[0093] 在一些變體中，所述氣霧劑基本上不含有機(jī)溶劑和拋射劑。此外，水通常不W間水 楊酸煙堿的溶劑的形式添加，但在形成期間可W將來自大氣的水引入所述氣霧劑中，特別 是當(dāng)使空氣經(jīng)過膜時和在冷卻過程期間。在其他變體中，所述氣霧劑完全不含有機(jī)溶劑和 拋射劑。在另一個變體中，所述氣霧劑完全不含有機(jī)溶劑、拋射劑和任何賦形劑。運(yùn)些氣霧 劑僅包含純藥物、少于10 %的藥物降解產(chǎn)物和載氣，所述載氣通常為空氣。
[0094] 通常，所述藥物具有小于0.15的分解指數(shù)。優(yōu)選地，所述藥物具有小于0.10的分解 指數(shù)。更具體地，所述藥物具有小于0.05的分解指數(shù)。最優(yōu)選地，所述藥物具有小于0.025的 分解指數(shù)。
[00M]在一些變體中，所述冷凝氣霧劑包含至少5重量％的冷凝藥物氣霧劑顆粒。在其他 變體中，所述氣霧劑包含至少10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重 量％、或75重量％的冷凝藥物氣霧劑顆粒。在其他變體中，所述氣霧劑包含至少95重量％、 99重量％、或99.5重量％的冷凝氣霧劑顆粒。
[0096]在一些變體中，所述冷凝氣霧劑顆粒包含少于10重量％的熱降解產(chǎn)物。在其他變 體中，所述冷凝藥物氣霧劑顆粒包含少于5重量％、1重量％、0.5重量％、0.1重量％或0.03 重量％的熱降解產(chǎn)物。
[0097] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥物氣霧劑具有90 %-99.8 %、或93 %-99.7 %、 或95 %-99.5%、或96.5%-99.2 %的純度。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥物氣霧劑具 有90 % -99.8 %、或93 % -99.7 %、或95 % -99.5 %、或96.5 % -99.2 %的煙堿游離堿在氣霧劑 中的百分比。
[0098] 通常，所述氣霧劑具有大于IO6顆粒/mL的數(shù)濃度。在其他變體中，所述氣霧劑具有 大于IO7顆粒/mL的數(shù)濃度。在其他變體中，所述氣霧劑具有大于IO 8顆粒/mL、大于IO9顆粒/ mL、大于l〇w顆粒/mL、或大于1〇11顆粒/mL的數(shù)濃度。
[0099] 所述氣霧劑的氣體通常為空氣。然而，可W使用其他氣體特別是惰性氣體例如氣、 氮、氮等。所述氣體還可W包括尚未冷凝W形成顆粒的組合物的蒸汽。通常，所述氣體不包 括拋射劑或氣化的有機(jī)溶劑。在一些變體中，所述冷凝氣霧劑包含至少5重量％的冷凝藥物 氣霧劑顆粒。在其他變體中，所述氣霧劑包含至少10重量％、20重量％、30重量％、40重 量％、50重量％、60重量％、或75重量％的冷凝藥物氣霧劑顆粒。在其他變體中，所述氣霧劑 包含至少95重量％、99重量％或99.5重量％的冷凝氣霧劑顆粒。
[0100] 在一些變體中，所述冷凝藥物氣霧劑具有約0.01-3皿的MMAD。在一些變體中，所述 冷凝藥物氣霧劑具有約0.1-3WI1的MMAD。在一些變體中，所述冷凝藥物氣霧劑顆粒的MMAD的 幾何標(biāo)準(zhǔn)差為小于3.0。在其他變體中，所述冷凝藥物氣霧劑顆粒的MMAD的幾何標(biāo)準(zhǔn)差為小 于2.5，或小于2.0。
[0101] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥物氣霧劑包含一種或多種具有至少為5或10 的4TSR，至少為7或14的1.5TSR，或至少為9或18的0.5TSR的藥物。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案 中，所述藥物氣霧劑包含一種或多種具有5-100或10-50的4TSR，7-200或14-100的1.5TSR， 或9-900或18-300的0.5TSR的藥物。
[口…。冷凝氣霧劑的形成
[0103] 可W使用任何適合的方法形成本文描述的冷凝氣霧劑。一個此類方法設(shè)及組合物 的加熱W形成蒸汽，隨后將蒸汽冷卻使得其形成氣霧劑（即冷凝氣霧劑）。方法先前已描述 于美國專利第7，090，830號中。將此參考文獻(xiàn)全文援引加入本文。
[0104] 通常，將組合物涂布在基底上，隨后將基底加熱W使組合物氣化。所述基底可W為 任何幾何形狀且為多種不同大小。經(jīng)常期望的是基底提供大的表面/體積比（例如大于每米 100)和大的表面/質(zhì)量比（例如大于每克1cm 2)。所述基底可W具有多于一個表面。
[0105] -種形狀的基底也可W被轉(zhuǎn)化為具有不同性質(zhì)的另一種形狀。例如，0.25mm厚度 的平板具有約每米8000的表面/體積比。將所述板漉社成Icm直徑的中空圓筒產(chǎn)生保持原始 的板的高表面/質(zhì)量比但具有較低的表面/體積比（約每米400)的支持物。
[0106] 多種不同物質(zhì)可W用于構(gòu)建基底。通常，所述基底為導(dǎo)熱的且包括金屬（例如侶、 鐵、銅、不誘鋼等）、合金、陶瓷和填充的聚合物。在一個變體中，所述基底為不誘鋼。也可W 使用物質(zhì)的組合和物質(zhì)的經(jīng)涂布的變體。
[0107] 當(dāng)期望使用侶作為基底時，侶錐為適合的物質(zhì)。實(shí)例為基于氧化侶和娃的物質(zhì) BCR17U獲自Al化ich，St丄〇1113，10的具有大于2111 2/旨的給定表面積的氧化侶）和如半導(dǎo)體 工業(yè)中使用的娃晶片。
[0108] 通常，期望的是基底具有相對少的表面不規(guī)則度或基本上不具有表面不規(guī)則度。 盡管可W使用多種支持物，但具有不可滲透的表面或不可滲透的表面涂層的支持物通常為 期望的。此類支持物的示例性實(shí)例包括金屬錐、光滑的金屬表面、無孔陶瓷等?；蛘?，除優(yōu)選 的具有不可滲透的表面的基底W外，基底表面區(qū)域的特征在于約20mm2的鄰接表面積。或 者，除優(yōu)選的具有不可滲透的表面的基底W外，基底表面區(qū)域的特征在于大于約Imm 2,優(yōu)選 地1 Omm2，更優(yōu)選地50mm2，更優(yōu)選地1 OOmm2的鄰接表面積，和大于0.5g/cc的物質(zhì)密度。相反 地，非優(yōu)選的基底通常具有小于0.5g/cc的基底密度，例如紗、毛毯或泡沫，或具有小于 Imm 2/顆粒的表面積，例如氧化侶小顆粒和其他無機(jī)顆粒，運(yùn)是由于在運(yùn)些類型的表面上難 W經(jīng)由氣化產(chǎn)生治療量的具有小于10%的藥物降解的藥物氣霧劑。
[0109] 在一個變體中，本發(fā)明教導(dǎo)了不誘鋼錐基底。可W將中空的不誘鋼管用作藥物-膜 基底。在其他變體中，將侶錐用作用于測試藥物的基底。
[0110] 所述組合物通常W膜的形式涂布在固體支持物上。可W使用任何適合的方法將膜 涂布于固體支持物上。適于涂布的方法通常取決于化合物的物理性質(zhì)W及期望的膜厚度。 在固體支持物上涂布的一個示例性的方法是通過制備化合物在適合的溶劑中的溶液(單獨(dú) 的或與其它期望的化合物組合），將溶液施加至固體支持物的外表面，隨后移除溶劑(例如 經(jīng)由氣化等)從而在支持物表面上留下膜。
[0111] 常用的溶劑包括甲醇、二氯甲燒、甲基乙基酬、乙酸、丙酬、乙醇、異丙醇、3:1氯仿： 甲醇混合物、1:1二氯甲燒：甲基乙基酬混合物、二甲基甲酯胺和去離子水。在一些情況中 (例如當(dāng)使用氨苯噪晚時），期望使用諸如甲酸的溶劑。如必要也可W使用超聲W溶解化合 物。
[0112] 還可W通過將支持物浸于組合物溶液中，或通過噴涂、刷涂或W其他方式將溶液 施加至支持物上而將組合物涂布于固體支持物上?；蛘?，可W制備藥物的烙體并將其施加 至支持物。對于在室溫下為液體的藥物，可W將增稠劑與藥物混合W允許固體藥物膜的施 加。
[0113] 根據(jù)化合物和期望的熱降解的最大量，膜可W為不同厚度。在一個方法中，所述組 合物的加熱設(shè)及將具有約0.1WI1-30皿的厚度的組合物的薄膜加熱W形成蒸汽。在另一個變 體中，所述組合物具有約0.5皿-21皿的膜厚度。最通常地，氣化的膜厚度為0.5皿-25皿。
[0114] 其上涂布有組合物的膜的支持物可W通過多種方式加熱W將所述組合物氣化。示 例性的加熱方法包括使電流