乙酰水楊酸鹽用于治療病毒感染的用圖
【專利說明】乙醜水楊酸鹽用于治療病毒感染的用途
[0001 ] 本申請是基于申請日為2009年1月14日，申請?zhí)枮?00980102181.6(PCT/DE2009/ 000033)，發(fā)明名稱為："乙酷水楊酸鹽用于治療病毒感染的用途"的專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及含O-乙酷水楊酸(鄰乙酷水楊酸）和堿性氨基酸的鹽的組合物用于制 備藥物組合物的新型用途。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)和發(fā)明背景
[0004] 流行性感冒（inf Iuenza)仍然屬于具有大流行潛力的大病疫類型。僅存在少數(shù)藥 物對抗該誘發(fā)性病原體，也即流行性感冒A病毒，它們?nèi)际侵苯訉乖摬《尽栴}是會相 對快地產(chǎn)生抗性。此外，存在禽類中流行性發(fā)生的由冊流行性感冒A病毒感染引起的禽流感 (avian infIuenza)還傳播到人類的風(fēng)險。特別是與被感染的禽類接觸的人員因此處于高 風(fēng)險。特別地，必須注意的是，越來越密集地報道出H5N1病毒對抗少數(shù)經(jīng)證實有效的藥物 (例如奧塞米韋(oseltamivir))。因此迫切需要新的和有效的用于預(yù)防和治療病毒感染的 抗流行性感冒藥物，并且如果可能的話，該藥物應(yīng)當(dāng)不觸發(fā)任何抗性。
[0005] 由文件W02004/060360 Al已知，乙酷水楊酸能夠抑制宿主細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子NF-K B，和在該NF-KB信號通路的抑制過程中，必需的病毒成分將保留在細(xì)胞核中和不再能整合 到病毒顆粒中。從該文件中還已知的是，產(chǎn)氣式地(aerogenic)給藥乙酷水楊酸W預(yù)防或治 療病毒感染。
[0006] 例如，從文件DE 102 02 019 Al已知乙酷水楊酸和堿性氨基酸的鹽，由此獲得的 制劑被專用于口服給藥。從該文獻(xiàn)中，還獲知了運種鹽用于治療下列疾病的用途:風(fēng)濕病、 關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、肌痛、偏頭痛、缺血性屯、臟病、卒中、屯、絞痛、屯、肌梗死、旁路手術(shù)、PTCA、支 架植入、用于刺激HIV患者的免疫系統(tǒng)、用于腫瘤預(yù)防、用于減緩因癡呆綜合征引發(fā)的認(rèn)知 衰退、用于抑制膽結(jié)石形成和/或治療糖尿病。迄今已知的鹽還已經(jīng)W商品名Aspisol飯用 作藥物用于治療哮喘、花粉病、鼻粘膜腫脹或慢性呼吸道感染，和除了 口服給藥之外，該已 知的鹽還用于注射。所有運些疾病都不與由流行性感冒病毒引起的病毒感染直接關(guān)聯(lián)。
[0007] 在動物模型中，純乙酷水楊酸(其作為氣溶膠吸入式給藥到呼吸道或肺中）作為抗 病毒劑的用途原則上在動物模型中已經(jīng)證實其自身是非常有利的。然而，對于人類，吸入純 乙酷水楊酸會導(dǎo)致呼吸道的嚴(yán)重刺激。此外，在個別情況下，已經(jīng)表明吸入乙酷水楊酸可能 導(dǎo)致某些敏感患者的哮喘發(fā)作。因此，在任何情況下，產(chǎn)氣式地給藥乙酷水楊酸作為抗流行 性感冒藥物對于哮喘患者或具有哮喘風(fēng)險的人員將是禁忌的。
[0008] 發(fā)明的技術(shù)目標(biāo)
[0009] 因此，本發(fā)明的目標(biāo)在于提供一種含有乙酷水楊酸的用于治療病毒感染的配制 劑，其是特別好耐受的和特別是可靠地避免了引起哮喘發(fā)作的風(fēng)險。
[0010] 本發(fā)明的基礎(chǔ)和優(yōu)選的實施方案
[0011] 為了實現(xiàn)該技術(shù)目標(biāo)，本發(fā)明教導(dǎo)了包含生理學(xué)有效劑量的O-乙酷水楊酸和天然 或非天然堿性氨基酸的鹽的組合物用于制備藥物組合物的用途，所述藥物組合物用于預(yù)防 或治療人類或動物(特別是哺乳動物和鳥類）的病毒感染。出于本發(fā)明的目的，特別是被自 然發(fā)生的野生型病毒感染，而不是被基因改性的病毒感染，被稱為病毒感染。
[001引在鳥類，特別是禽類，例如雞、碟、鴨、肉用母雞、火雞、鶴譜或錯子，還有鳴禽被設(shè) 及用來預(yù)防或治療。
[0013] 通過使用運樣的鹽，特別是在產(chǎn)氣式地給藥時，由于在給藥的配制劑中活性物質(zhì) 不是酸，避免了組織(例如呼吸道粘膜)的刺激。由此，可靠地防止了患者中由哮喘引起的哮 喘發(fā)作或者具有此風(fēng)險的人員，并且在實踐中對于作為治療劑和預(yù)防劑廣泛施加沒有障 礙，其原因是不存在副作用風(fēng)險，更多地是因為該配制劑甚至已經(jīng)用作抗哮喘藥物。此外， 正如本發(fā)明已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，抑制病毒復(fù)制沒有因乙酷水楊酸的衍生化而受到影響，運是沒有預(yù) 料到的；出乎意料的是，其甚至有時還略微增加了。
[0014] 優(yōu)選的是，如果所述堿性氨基酸選自包括下列的組："賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸、二 氨基下酸和所述酸的混合物"，所述乙酷水楊酸鹽優(yōu)選是單乙酷水楊酸鹽。氨基酸是Q-氨基 簇酸，和在Q-原子上，氨或任意殘基可W作為側(cè)鏈鍵合。堿性氨基酸可W在側(cè)鏈包括一個或 者多個堿性基團(tuán)，特別是氨基。所述堿性氨基酸可W特別為D-賴氨酸賴氨酸或者D-賴氨 酸和k賴氨酸的混合物。
[0015] 所述制劑可W另外包括O-乙酷水楊酸與天然或非天然的帶非堿性側(cè)鏈的氨基酸 的鹽，特別是與甘氨酸的鹽。在組合物中賴氨酸對甘氨酸的重量比可W為100:1-1:1，特別 是100:1-10:1。優(yōu)選的是氨基酸賴氨酸和甘氨酸的鹽的混合物。特別優(yōu)選的是鹽或鹽的混 合物，例如W商品名Aspiso做市售的組合物，比如W水溶液的形式。
[0016] 出于本發(fā)明目的，還可W使用運樣的藥物組合物，其包含在服用或給藥后經(jīng)由生 物體自然代謝成根據(jù)本發(fā)明所用的活性物質(zhì)的前藥。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，所用的組合物可W用于預(yù)防或治療多種病毒感染。所述組合物特別 適合用于預(yù)防或治療帶負(fù)鏈RNA病毒的感染，例如流行性感冒病毒，優(yōu)選流行性感冒A病毒， 特別是冊或H7型病毒。
[0018] 但是，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明所用的物質(zhì)抑制病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的過表達(dá)（"細(xì) 胞因子風(fēng)暴(cytokine storm)")，其Wnf-KB依賴性的方式調(diào)節(jié)。因此，借助根據(jù)本發(fā)明的 物質(zhì)，許多病毒的致病性(pathogenity)通常會降低，其致病潛力尤其與細(xì)胞因子的過度表 達(dá)相關(guān)。因此，根據(jù)本發(fā)明所用的組合物還適合于治療和預(yù)防由冠狀病毒(SARS)、呼吸道合 胞體病毒（RespiratoiT Sync^ytial Virus) (RSV)、纖絲病毒例如馬爾堡病毒（Marburg virus)或埃博拉病毒化boIa virus)、沙狀病毒（arena virus)例如拉沙病毒化assa virus)、阿根廷、玻利維亞或委內(nèi)瑞拉出血熱病毒，漢坦病毒、黃病毒例如登革熱病毒或者 黃熱病病毒，克里米亞-剛果出血熱病毒，裂谷熱病毒，副流行性感冒病毒（1、2和3型）、鼻病 毒、人類偏肺病毒化MPV)和愛潑斯坦-己爾病毒化PStein Barr virus)引起的病毒感染。 [0019 ]根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物的蓋侖制濟(jì)I (ga 1 en i C pr邱arat ion)可W W本技術(shù) 領(lǐng)域中常規(guī)的方式制備，并且原則上可W W任意給藥類型實施，例如口服、注射或者產(chǎn)氣式 地用于吸入給藥。合適的固體或液體蓋侖制劑形式例如是顆粒、粉末、錠劑、片劑、（微)膠 囊、栓劑、糖漿、果汁、懸浮液、乳液、滴劑或者可注射的溶液(i.v.，i.p.，i.m.，s.c.)或者微 細(xì)分散體(氣溶膠）、經(jīng)皮體系和延遲釋放活性物質(zhì)的制劑，為了制備它們使用了常規(guī)手段， 例如載體物質(zhì)、爆炸劑(explosive )、粘合劑、包衣、溶脹劑、滑動劑或潤滑劑、增味劑、甜味 劑和增溶劑(solution mediator)。作為輔助物質(zhì)在此提到碳酸儀、二氧化鐵、乳糖、甘露醇 和其它糖類、滑石、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油例如轄魚肝油、葵 花巧油、花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶劑例如滅菌水和一元或多元醇，例如甘油或運些溶 劑的混合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可W通過如下方式制備:將至少一種根據(jù)本發(fā)明的 鹽W界定劑量與藥學(xué)上合適的和生理學(xué)上良好耐受的載體W及可能的額外的合適的活性 物質(zhì)、添加物質(zhì)或輔助物質(zhì)混合，并W所需的給藥形式準(zhǔn)備?？诜o藥的制劑實例例如參見 于文件DE 10202019 Al和其中所引述的文件中。
[0020] 但是，優(yōu)選地，用于產(chǎn)氣式地、鼻腔給藥的蓋侖制劑作為液體的含水組合物（溶 液），或者作為粉末，如果可能的話在推進(jìn)劑(propelIant)中的懸浮液中，例如將在室溫下 液化的推進(jìn)劑，例如CFCs，氨氣代燒控，例如1，1，1，2-四氣乙燒或者1，1，1，2，3，3，3-屯氣丙 燒、丙烷、下燒、異下燒或者其它在醫(yī)用氣溶膠配制劑領(lǐng)域中常用的推進(jìn)劑。作為所提到的 推進(jìn)劑的補充或者替代，還可W使用空氣、氧氣、氮氣、二氧化碳或者一氧化二氮。所述組合 物可W包括醫(yī)用氣溶膠配制劑的常見添加物質(zhì)和輔助物質(zhì)，例如比如生理學(xué)上良好耐受的 表面活性物質(zhì)和/或常規(guī)的分散劑。
[0021] 此外，所述含水組合物優(yōu)選是所述鹽或者所述鹽的混合物的0.01mM-3.0M、優(yōu)選 0.5-3. OM，或者0.01 -1 OOmM，特別是0.1 -1 O