預防或治療巴斯綜合征的方法和組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關專利申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年3月1日提交的美國臨時專利申請61/771,534、2013年3月 1日提交的美國臨時專利申請61/771,642和2013年6月26日提交的美國臨時專利申請 61/839, 753的優(yōu)先權,其全部通過引用整體結合到本文中來。
技術領域
[0003] 本發(fā)明技術通常涉及預防或治療巴斯綜合征(BarthSyndrome)、降低與巴斯綜合 征相關的危險因子和/或降低巴斯綜合征的嚴重性的組合物和方法。具體地講,本發(fā)明技 術涉及施用有效量的芳族陽離子肽到有此需要的受試者以使TAZ1的表達水平正規(guī)化。
【背景技術】
[0004] 提供以下描述以幫助讀者的理解。但并不承認所提供的信息或引用的參考文獻為 現(xiàn)有技術。
[0005] 巴斯綜合征為以擴張型心肌?。―CM)、骨骼肌病、中性粒細胞減少、生長延遲和有 機酸尿為特征的磷脂新陳代謝的可遺傳病癥。巴斯綜合征的發(fā)病率估計為1/454, 000個 活產嬰兒,其中根據地理位置,估計的發(fā)病率范圍為1/400, 000-1/140, 000。巴斯綜合征為 X-連接的病癥,且因此不成比例地影響著男性患者。
[0006] 巴斯綜合征由在TAZ基因中的突變引起(tafazzin;Xq28),TAZ基因編碼TAZ1, TAZ1為在局部化到內部線粒體膜的磷脂-心磷脂的新陳代謝中包括的酰基轉移酶。缺損的TAZ1功能引起心磷脂的異常再成型且連累到線粒體結構和呼吸鏈功能。
【發(fā)明內容】
[0007] -方面,本發(fā)明技術涉及一種治療在有此需要的受試者中的巴斯綜合征的方法, 所述方法包括:向所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' 6'-Dmt-LyS-Phe-NH2S其藥學 上可接受的鹽。
[0008] 在一些實施方案中,與正常對照受試者相比較,所述受試者表現(xiàn)出降低的TAZ1表 達水平。在一些實施方案中,每天施用所述肽,持續(xù)6周或更久。在一些實施方案中,每天 施用所述肽,持續(xù)12周或更久。
[0009] 在一些實施方案中,所述受試者已經被診斷為具有巴斯綜合征。在一些實施方案 中,所述巴斯綜合征包括心肌病、骨骼肌異常、中性粒細胞減少、發(fā)育遲緩、弱肌張力、在尿 和血液中有機酸的水平增加和頻繁細菌傳染中的一種或多種。
[0010] 在一些實施方案中,所述受試者為人類。在一些實施方案中,所述肽經口服、局部、 全身、靜脈內、皮下、腹膜內或肌肉內施用。
[0011] 在一些實施方案中,所述方法還包括向所述受試者單獨、依次或同時地施用心血 管劑。在一些實施方案中,所述心血管劑選自由抗心律不整劑、血管擴張劑、抗心絞痛劑、皮 質類固醇、強心苷、利尿劑、鎮(zhèn)靜劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II拮抗 劑、溶栓劑、鈣通道阻斷劑、血栓烷受體拮抗劑、自由基清除劑、抗血小板藥物、β-腎上腺素 受體阻斷藥物、α-受體阻斷藥物、交感神經抑制劑、洋地黃制劑、強心藥(inotrope)和抗 高血脂藥物構成的組。
[0012] 在一些實施方案中,所述藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0013] -方面,本公開內容提供一種增加在有此需要的哺乳動物受試者中TAZ1的表達 的方法,所述方法包括:向所述受試者施用治療有效量的肽D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2 或其藥學上可接受的鹽。
[0014] 在一些實施方案中,在所述受試者中TAZ1的表達是在正常對照受試者中TAZ1的 表達水平的約二分之一至五分之一。在一些實施方案中,每天施用所述肽,持續(xù)6周或更 久。在一些實施方案中,每天施用所述肽,持續(xù)12周或更久。
[0015] 在一些實施方案中,所述受試者已經被診斷為具有巴斯綜合征或疑似具有巴斯綜 合征或處于具有巴斯綜合征的危險之中。在一些實施方案中,所述巴斯綜合征包括心肌病、 骨骼肌異常、中性粒細胞減少、發(fā)育遲緩、弱肌張力、在尿和血液中有機酸的水平增加和頻 繁細菌感染中的一種或多種。
[0016] 在一些實施方案中,所述受試者為人類。在一些實施方案中,所述肽經口服、局部、 全身、靜脈內、皮下、腹膜內或肌肉內施用。
[0017] 在一些實施方案中,所述方法還包括向所述受試者單獨、依次或同時地施用心血 管劑。在一些實施方案中,所述心血管劑選自由抗心律不整劑、血管擴張劑、抗心絞痛劑、皮 質類固醇、強心苷、利尿劑、鎮(zhèn)靜劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II拮抗 劑、溶栓劑、鈣通道阻斷劑、血栓烷受體拮抗劑、自由基清除劑、抗血小板藥物、β-腎上腺素 受體阻斷藥物、α-受體阻斷藥物、交感神經抑制劑、洋地黃制劑、強心藥(inotrope)和抗 高血脂藥物構成的組。
[0018] 在一些實施方案中,所述藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0019] -方面,本公開內容提供一種降低在與正常對照受試者相比具有減少的TAZ1表 達的哺乳動物受試者中巴斯綜合征的危險的方法,所述方法包括:向所述受試者施用治療 有效量的肽D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2或其藥學上可接受的鹽。
[0020] 一方面,本公開內容提供一種穩(wěn)定在具有巴斯綜合征或疑似具有巴斯綜合征的哺 乳動物受試者中的心磷脂再成型的方法。在一些實施方案中,所述哺乳動物受試者具有與 正常對照受試者相比減少的TAZ1表達。在一些實施方案中,所述心磷脂為心磷脂的18:2 物質。
【附圖說明】
[0021 ] 圖1為示出在狗心臟衰竭模型中D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys_Phe_NH2對心磷脂物質 18:2-18:2-18:2-18:2的水平的影響的圖表;
[0022] 圖2為示出在狗心臟衰竭模型中D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NHJtTAZ1表達水平 的影響的圖表;
[0023] 圖3為在巴斯綜合征患者中的線粒體的電子顯微鏡圖像;
[0024] 圖4A為在心臟病中的線粒體的超微結構的電子顯微鏡圖像;
[0025] 圖4B為在用D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-MUS療的心臟病中線粒體的超微結構的 電子顯微鏡圖像;
[0026] 圖5A為在心臟病中的線粒體的組織的電子顯微鏡圖像;
[0027] 圖5B為在用D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-MUS療的心臟病中線粒體的組織的電子 顯微鏡圖像。
【具體實施方式】
[0028] 應當了解下文以各種詳細程度描述本發(fā)明的某些方面、模式、實施方案、變體和特 征以提供對本發(fā)明的充分理解。下文提供如在本說明書中所用的某些術語的定義。除非另 外定義,否則本文使用的所有技術和科學術語通常具有與本發(fā)明所屬領域中的普通技術人 員通常理解的相同的含義。
[0029] 如在本說明書和所附權利要求書中所使用,除非上下文清楚地指明,否則單數(shù)形 式的"一個(a) "、"一種(an)"以及"所述(the)"包括復數(shù)個對象。例如,提及"一個細胞" 包括兩個或更多個細胞的組合等。
[0030] 本文使用的向受試者"施用"試劑、藥物或肽包括向受試者引入或遞送化合物以 執(zhí)行其預期功能的任何路徑。施用可通過任何合適的路徑進行,包括經口服、鼻內、腸胃外 (靜脈內、肌肉內、腹膜內或皮下)或局部進行。施用包括自施用和通過另一者施用。
[0031] 本文使用的術語"氨基酸"包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸,以及以類似于天 然存在的氨基酸的方式發(fā)揮作用的氨基酸類似物和氨基酸模擬物。天然存在的氨基酸為 由遺傳密碼編碼的那些氨基酸,以及隨后進行修飾的氨基酸,例如羥基脯氨酸、γ-羧基谷 氨酸和〇-磷酸絲氨酸。氨基酸類似物是指具有與天然存在的氨基酸相同的基本化學結構 (即,與氫、羧基、氨基和R基團鍵結的α-碳)的化合物,例如,高絲氨酸、正亮氨酸、甲硫 氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍。這些類似物具有修飾的R基團(例如,正亮氨酸)或修飾的 肽主鏈,但是保留與天然存在的氨基酸相同的基本化學結構。氨基酸模擬物是指具有與氨 基酸的一般化學結構不同的結構,但是以類似于天然存在的氨基酸的方式發(fā)揮作用的化學 化合物。氨基酸可以通過其通常已知的三字母符號或通過IUPAC-IUB生物化學命名委員會 (IUPAC-IUBBiochemicalNomenclatureCommission)推薦的單字母符號在本文中提到。
[0032] 本文使用的術語"有效量"是指足以實現(xiàn)所要的治療性和/或預防性作用的量,例 如引起在有此需要的受試者中的例如TAZ1的表達水平增加(例如,正規(guī)化)的量。在治療 或預防應用的情況下,在一些實施方案中,向受試者施用的組合物的量將取決于疾病的類 型和嚴重性及個體的特征,例如一般健康狀況、年齡、性別、體重和藥物耐受性。在一些實施 方案中,其還將取決于疾病的程度、嚴重性和類型。技術人員將能夠根據這些因素和其它因 素確定適當?shù)膭┝?。組合物也可與一種或多種額外的治療性化合物組合施用。在本文所述 的方法中,可將例如D-Arg-2' 6' -Dmt-Lys-Phe-NH2的芳族陽離子肽或例如乙酸鹽或三氟乙 酸鹽的其藥學上可接受的鹽施用到具有巴斯綜合征的一種或多種體征、癥狀或危險因素的 受試者,所述癥狀例如為心肌病、骨骼肌異常、中性粒細胞減少、發(fā)育遲緩、弱肌張力、在尿 和血液中的有機酸水平增加和/或例如肺炎的頻繁細菌感染。例如,"治療有效量"的芳族 陽離子肽包括如下水平,在施用之后受試者的TAZ1表達水平增加和/或巴斯綜合征的一種 或多種體征、癥狀或危險因子的存在、頻率或嚴重性降低或消除。在一些實施方案中,治療 有效量降低或緩解巴斯綜合征的生理作用和/或巴斯綜合征的危險因子和/或發(fā)展巴斯綜 合征的可能性。
[0033] 本文使用的術語"巴斯綜合征"是指由TAZ1?;D移酶缺乏引起的磷脂新陳代謝 的可遺傳病癥。巴斯綜合征的體征和癥狀包括心肌病、骨骼肌異常、中性粒細胞減少、發(fā)育 遲緩、弱肌張力、在尿和/或血液中有機酸的水平增加和/或例如肺炎的頻繁細菌感染。
[0034] 本文使用的術語"TAZ1"或"tafazzin"是指由TAZ基因編碼的人類X染色體酰 基轉移酶。TAZ1同種型的說明性序列由例如GenBank登錄號NM_000116. 3、NM_181311. 2、 ΝΜ_181312·2和ΝΜ_181313·2給出。.
[0035] 本文使用的"分離的"或"純化的"多肽或肽是指基本上不含來自產生該試劑的細 胞或組織來源中的細胞物質或其它污染多肽,或當化學合成時基本上不含化學前體或其它 化學品的多肽或肽。例如,分離的芳族陽離子肽將不含會干擾試劑的診斷性或治療性用途 的物質。這類干擾性物質可包括酶、激素和其它蛋白質溶質及非蛋白質溶質。
[0036] 本文使用的使受試者的TAZ1表達水平"正規(guī)化"是指朝"正常"或野生型表達水 平的方向改變受試者的TAZ1表達水平。例如,使在與正常受試者相比具有降低的TAZ1表 達的受試者中的TAZ1表達水平正規(guī)化是指增加TAZ1表達水平。在一些實施方案中,使在 受試者中的TAZ1表達正規(guī)化是指縮減或降低與例如未治療的對照受試者相比TAZ1表達的 降低程度。
[0037] 本文使用的"增加"受試者的TAZ1表達水平意指增加在器官或組織中受試者的 TAZ1水平(例如,受試者的TAZ1表達水平,例如RNA和/或蛋白水平)。在一些實施方案 中,增加TAZ1表達水平為增加約1 %、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、 約 35%、約 40%、約 45%、約 50%、約 55%、約 60%、約 65%、約 70%、約 75%、約 80%、約 85 %、約90 %、約95 %或更大。供選或額外地,在一些實施方案中,增加TAZ1表達水平度量 為在受試者中在TAZ1表達減小的程度方面的縮減或降低。在一些實施方案中,TAZ1降低 減小約0. 25倍-約0. 5倍、約0. 5倍-約0. 75倍、約0. 75倍-約1. 0倍或約1. 0倍-約 1.5 倍。
[0038] 本文使用的術語"多肽"、"肽"和"蛋白質"在本文中可互換地用來意指包含通過 肽鍵或修飾的肽鍵彼此接合的兩個或更多個氨基酸的聚合物,即肽等排體。"多肽"是指短 鏈(常稱作肽、糖肽或低聚物)和較長的鏈(一般稱作蛋白質)兩者。多肽可含有不同于 基因編碼的20種氨基酸的氨基酸。多肽包括通過天然過程如翻譯后加工或通過本領域熟 知的化學修飾技術所修飾的氨基酸序列。
[0039] 本文使用的術語"同時"治療性使用是指通過相同路徑并在相同時間或在基本上 相同的時間施用至少兩種活性成分。
[0040] 本文使用的術語"分別"治療性使用是指在相同時間或在基本上相同的時間通過 不同路徑施用至少兩種活性成分。
[0041] 本文使用的術語"依次"治療性使用是指在不同時間施用至少兩種活性成分,施用 路徑相同或不同。更特定地講,依次使用是指在開始施用另一種或其它活性成分之前,完全 施用活性成分之一。因此可以在施用另一種或多種