緩釋的地塞米松在白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥中的應用
【專利說明】緩釋的地塞米松在白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥中的應用
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請涉及并要求于2013年5月24日遞交的美國申請?zhí)?1/927091的優(yōu)先權(quán)權(quán) 益，該申請在此通過引用整體并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003] 白內(nèi)障是眼睛晶狀體變混濁，阻礙光線通過。大多數(shù)白內(nèi)障與衰老有關(guān)，但偶爾也 會出現(xiàn)兒童天生就患有這一癥狀；或者，在損傷、炎癥或疾病后，可能發(fā)展成白內(nèi)障。與年齡 相關(guān)的白內(nèi)障的危險因素包括糖尿病、長時間暴露在陽光下、使用煙草和過量飲酒。
[0004] 通過手術(shù)切除受影響的晶狀體，能夠恢復視力，并且在大多數(shù)情況下，通過替換成 人工晶狀體，來恢復視力。事實上，在西方國家，白內(nèi)障手術(shù)率在過去二十年內(nèi)顯著增加。在 許多國家，白內(nèi)障手術(shù)如今已占到所有眼科手術(shù)的一半以上，并成為最常見的選擇性手術(shù) 治療。雖然如今去除混濁晶狀體并且將其替換成人造晶狀體，是僅涉及輕微風險的常規(guī)操 作，但它消耗相當份額的眼科護理的資源。因此，最小化白內(nèi)障手術(shù)的副作用以及對衛(wèi)生保 健系統(tǒng)的影響，仍然是重要的目標。
[0005] 除了抗生素滴眼劑預防感染之外，抗炎滴眼劑還用以幫助減少任何內(nèi)部炎癥。在 一些情況中，在手術(shù)之前開始使用這些滴眼劑，并且在一些情況中必須持續(xù)2或3個月。依 從給藥方案和施藥方案以最小化炎癥的副作用，對于許多患者來說是有挑戰(zhàn)性的。炎癥消 退得越快，患者就能越快實現(xiàn)手術(shù)全部期望的治療結(jié)果，并能越快恢復正常的日?；顒?。此 外，使用滴眼劑將藥物遞送到眼睛中，最多也只能勉強有效。在大多數(shù)情況下，實際上僅很 少的藥量進入眼睛。這個因素與依從性問題一起，限制了使用滴眼劑技術(shù)能實現(xiàn)的有效藥 物水平。因此，需要一種緩釋抗炎療法，該緩釋抗炎療法通過替代抗炎滴眼劑的需要而使白 內(nèi)障患者受益。特別是，需要一種遞送有效藥物水平且沒有與滴眼劑相關(guān)問題的制劑和方 法，該制劑產(chǎn)生優(yōu)異的臨床結(jié)果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本實施方式提供了易注射的、短期緩釋的制劑的白內(nèi)障手術(shù)后的應用，其中易注 射的、短期緩釋的制劑用于緩釋抗炎藥地塞米松約1~3周。在一個實施方式中，所述制劑 基本上由在檸檬酸酯載體中地塞米松組成，其中，將約1 μ L~約12 μ L的一個藥量體積的 制劑注射到眼如房中，以治療白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥，該制劑基本上由在約80%~約99%的 檸檬酸酯或檸檬酸醚中的濃度為約1%~約20(w/w)的地塞米松組成。在具體的示例實施 方式中，對已接受了白內(nèi)障手術(shù)的患者給藥約5yL由在乙酰檸檬酸三乙酯中的約6%、約 9%或約12% (w/w)的地塞米松組成的制劑，其中該制劑被注射到眼前房中。在使用中，通 過這種單次小體積注射，來控制白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥。本藥物方案替代了留體滴眼劑，并且 在簡化治療、患者依從性和白內(nèi)障手術(shù)患者的臨床結(jié)果上提供了改善的益處。
[0007] 本實施方式的一個方面提供了一種由約1 μ L~約12 μ L的組合物組成的制劑在 治療白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥中的應用，所述組合物基本上由約1 %~約20 % (w/w)地塞米松 和約80%~約99% (w/w)乙酰檸檬酸三乙酯組成，所述制劑作為單次藥量通過注射到眼前 房中進行給藥，其中，當在無限滲透條件（infinitesinkconditions)下在鹽溶液中測量 時，所述劑型釋放所述地塞米松持續(xù)至少3天。在具體的實施方式中，所述應用的制劑包括 約6% (w/w)地塞米松；約9% (w/w)地塞米松；或約12% (w/w)地塞米松。在另一個實施 方式中，當通過裂隙燈顯微鏡進行評估時，在給藥30天內(nèi)，所述制劑的應用產(chǎn)生低于2的前 房細胞計數(shù)。在又一實施方式中，所述制劑的應用包括使用針頭遞送的注射劑；或使用插管 遞送的注射劑。
[0008] 實施方式的另一個方面提供了一種基本上由約1%~約20(w/w)地塞米松和約 80%~99%乙酰檸檬酸三乙酯組成的單位劑量，其中，當在無限滲透條件下在鹽溶液中 測量時，所述劑型釋放所述地塞米松持續(xù)至少3天。在一些實施方式中，單位劑型包含約 200μg~約800μg地塞米松；約342μg地塞米松；約517μg地塞米松；或約697μg地塞 米松。在其它實施方式中，所述單位劑型的總體積為約1μL~約12μL;約4μL~約6μL; 或約5μL。在其它實施方式中，當在無限滲透條件下在鹽溶液中測量時，單位劑型釋放地塞 米松持續(xù)至少7天。在具體的實施方式中，當在無限滲透條件下在鹽溶液中測量時，單位劑 型釋放地塞米松持續(xù)至少7天，但不超過35天。在其它實施方式中，當在無限滲透條件下 在鹽溶液中測量時，單位劑型在3天后保留其至少30%的地塞米松。
[0009] 另一個實施方式提供了一種用于治療白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥的單位劑量，所述單 位劑量由約5yL的制劑的單位藥量組成，所述制劑基本上由在乙酰檸檬酸三乙酯中的 342μg、517μg或697μg地塞米松組成，其中，所述單位藥量被注射到白內(nèi)障手術(shù)后的眼 前房中，并且其中，當通過裂隙燈顯微鏡進行評估時，在給藥30天內(nèi)，給藥產(chǎn)生低于2的前 房細胞計數(shù)。
[0010] 本實施方式的另一個方面提供了一種試劑盒，該試劑盒包括：含有制劑的預填充 的針筒或預填充的小瓶，所述制劑基本上由地塞米松：乙酰檸檬酸三乙酯的w/w比為約 6:94、約9:91或約12:88的地塞米松和乙酰檸檬酸三乙酯組成；以及注射針筒；可選與所 述針筒連接的25號插管、28號針頭或30號針頭；藥量裝載導件（guide);可選地，藥量遞送 導件；以及給藥說明書；其中，所述試劑盒的約5yL的所述制劑的單次單位藥量被注射到 眼前房中，用于治療白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥。
[0011]實施方式的又一方面提供了一種治療有需求的患者的白內(nèi)障手術(shù)后的炎癥的方 法，所述方法包括將約1yL~約12yL的基本上由約1 %~約20% (w/w)地塞米松和約 80%~約99% (w/w)乙酰檸檬酸三乙酯組成的組合物注射到所述患者的眼前房中。在這方 面的一些實施方式中，當通過裂隙燈顯微鏡進行評估時，在給藥30天內(nèi)，給藥產(chǎn)生低于2的 前房細胞計數(shù)；或者，當通過裂隙燈顯微鏡進行評估時，在給藥8天內(nèi)，給藥產(chǎn)生低于3的前 房細胞計數(shù)。在其它實施方式中，當在無限滲透條件下在鹽溶液中測量時，組合物釋放地塞 米松持續(xù)至少3天。在其它實施方式中，該方法的組合物包含約200μg~約1100μg地塞 米松；約342μg地塞米松；約517μg地塞米松；或約697μg地塞米松。在該方法的其它 實施方式中，該組合物的總藥量體積為約4μL~約7. 5μL。
[0012]本實施方式的另一個方面提供了一種包括預填充的針筒的單位劑型，所述預填充 的針筒包含約1μL~約12μL的由1 %~20 % (w/w)地塞米松和80 %~99 % (w/w)乙酰 檸檬酸三乙酯組成的組合物，其中，當在無限滲透條件下在鹽溶液中測量時，所述劑型釋放 所述地塞米松持續(xù)至少3天，但不超過35天。
【附圖說明】
[0013] 圖1示出了 5μ L等份的在乙酰檸檬酸三乙酯（ATEC)中Dex的三種制劑的平均體 外地塞米松（Dex)釋放，以在10mL無限滲透鹽水（salineinfinitesink)中每天Dex釋 放的百分比表示，η= 6 : · 342yg/5yL;_ 517yg/5yL;A697yg/5yL。
[0014] 圖2示出了在ATEC中Dex的兩種制劑的平均體外Dex釋放，以在20mL無限滲透 鹽水中每天釋放的百分比表示，η= 6 :▲ 342μg/5μL; 517μg/5μL。
[0015] 圖3示出了在ATEC中Dex的兩種制劑的平均體外Dex釋放，以在20mL鹽水/β-環(huán) 糊精中每天釋放的百分比表示，η= 6 :▲ 342μ g/5μ L; 517μ g/5μ L。
[0016] 圖4示出了在ATEC中Dex的兩種制劑的平均體外Dex釋放，以在20mL鹽水/吐 溫-80中每天釋放的百分比表示，η= 6 :▲ 342μg/5μL; 517μg/5μL。
[0017] 圖5表示在ATEC中Dex的三種制劑的粘度的數(shù)據(jù)。? 342μ g/5μ L;o 517μ g/5μ L;▲ 697μ g/5μ L〇
[0018] 圖6示出在注射5μ L到前房中后，在ATEC中地塞米松的三種不同制劑之一 的地塞米松向兔眼房水中釋放的體內(nèi)藥物動力學：· 342μg/5μL;▲ 517μg/5μL; 697μ g/5μ L。該數(shù)據(jù)表明，地塞米松釋放持續(xù)11~21天。
[0019] 圖7示出在白內(nèi)障手術(shù)，并且單次給藥5yL在ATEC中三種濃度之一的單位藥量 Dex(如所示）后第8天，ACC級=0的患者的比例。
[0020] 圖8示出（用圖7所示的制劑的單次給藥治療的白內(nèi)障手術(shù)患者的）11期臨 床試驗的次要終點，以具有ACC等級=0的患者隨時間變化的比例。? 342μg/5yL; 517μg/5μL;▲ 697μg/5μL。豎線是未調(diào)整的平均值± 1標準誤差。使用末次觀察轉(zhuǎn) 入（L0CF)法來估計缺失的數(shù)據(jù)。
[0021] 圖9是與使用兩種市售產(chǎn)品（來自Surodex?植入物的地塞米松和來自 Durezol?滴眼劑的二氟潑尼酯）進行前房細胞清除所發(fā)表的數(shù)據(jù)相比，顯示出注射在檸 檬酸酯中的地塞米松（如本文描述的）的二十六位人類白內(nèi)障手術(shù)患者中前房細胞清除的 患者百分比的柱狀圖。點：在檸檬酸酯中的地塞米松；影線：Surodex?植入物；交叉影線： Durezol?二氟潑尼酯滴眼劑。
【具體實施方式】
[0022] 應當理解，本發(fā)明并不限于本文描述的具體方法、方案和試劑等，本身可以進行變 化。本文中使用的術(shù)語僅用于描述【具體實施方式】的目的，而不意在限制本發(fā)明的范圍，本發(fā) 明的