一種含有馬來酸氯苯那敏的藥物組合物及其制藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，設(shè)及一種含有馬來酸氯苯那敏的藥物組合 物及其制藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)是一種W慢性關(guān)節(jié)炎癥為特征的自身免疫病，其發(fā)病機制尚 不清楚，諸多免疫細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用在RA中發(fā)揮重要作 用。主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀，是致殘的重要原因之一。據(jù) 統(tǒng)計，全球關(guān)節(jié)炎患者多達(dá)3. 55億，我國關(guān)節(jié)炎病人超過1億，且人數(shù)還在不斷增加。關(guān)節(jié) 炎嚴(yán)重影響了生活、工作和學(xué)習(xí)，所W有良好效果的關(guān)節(jié)炎治療藥物的開發(fā)具有重要的意 義。
[0003] 目前對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎還沒有一個滿意的治愈方法，一般都是對癥治療，即減輕 關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)活動度，減小關(guān)節(jié)功能障礙。輕微的關(guān)節(jié)炎可采取保守療法，對于大多 數(shù)骨關(guān)節(jié)炎病人，輕度至中度疼痛可W通過服用止痛藥物控制，運些藥物主要包括阿司匹 林、雙氯芬酸等非醬體抗炎藥。非醬體類抗炎藥對胃腸道及腎臟的副作用較明顯，因此基礎(chǔ) 藥物聯(lián)合治療的重要性得W突現(xiàn)。美國西爾大藥廠研制的奧克濕是由非醬體抗炎藥雙氯芬 酸和米索前列醇組成的復(fù)方，治療關(guān)節(jié)炎療效顯著，復(fù)方中的米索前列醇有較強的抗?jié)?作用，但是由于價格昂貴，其應(yīng)用得不到普及。
[0004] 草烏甲素（bulleyaconitineA，BLA)是從烏頭屬植物濱西嘟拉中提取出的生物 堿，是一種新型植物藥，具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。已有研究表明草烏甲素對小鼠/大鼠 化學(xué)、熱板、甲醒致痛模型均有鎮(zhèn)痛作用，對小鼠腹腔毛細(xì)血管滲透性、大鼠雞蛋清致足巧 腫脹及棉球肉芽腫增殖有抑制作用。臨床觀察表明草烏甲素對慢性疼痛有抗炎鎮(zhèn)痛作用， 可用于治療關(guān)節(jié)炎，但是其提取分離的成本高，導(dǎo)致制劑產(chǎn)品的售價較高。馬來酸氯苯那 敏（化Io巧heniraminemaleate)作為組織胺化受體括抗劑，能對抗過敏反應(yīng)（組胺）所 致的毛細(xì)血管擴張，作為組織胺Hl受體括抗劑，對抗過敏反應(yīng)（組胺）所致的毛細(xì)血管擴 張，作為組織胺Hl受體括抗劑，能對抗過敏反應(yīng)（組胺）所致的毛細(xì)血管擴張，降低毛細(xì)血 管的通透性，緩解支氣管平滑肌收縮所致的喘息，抗組胺作用較持久，也具有明顯的中樞抑 制作用，能增加麻醉藥、催眠藥和局麻藥的作用，適用于皮膚過敏癥：等麻疹、濕疹、皮炎、藥 疹、皮膚痊癢癥、神經(jīng)性皮炎、蟲咬癥、日光性皮炎，也可用于過敏性鼻炎、血管舒縮性鼻炎、 藥物及食物過敏。
[0005]目前，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方面，尚未見有W馬來酸氯苯那敏或?qū)ⅠR來酸氯苯 那敏與草烏甲素聯(lián)用作為主要活性成分的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，馬來酸氯苯那敏有一定的抗炎作用，且該藥與草烏甲素 聯(lián)用可W發(fā)揮治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的協(xié)同作用?；诖搜芯砍晒景l(fā)明的目的在于提供 一種含有馬來酸氯苯那敏的防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明的目的是運樣實現(xiàn)的： 一種防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其中所述的藥物組合物中活性成分含有馬來酸 氯苯那敏。
[0008] 對上述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物做進一步的優(yōu)選，其中所述的藥物組合物 中活性成分除了馬來酸氯苯那敏外，還含有草烏甲素。
[0009] 作為對用量配比的優(yōu)選，上述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其中馬來酸氯苯 那敏與草烏甲素的重量比為50-200 :1。
[0010] 作為對用量配比的進一步優(yōu)選，上述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其中馬來 酸氯苯那敏與草烏甲素的重量比為50-100 :1。
[0011] 作為對用量配比的再進一步優(yōu)選，上述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其中馬 來酸氯苯那敏與草烏甲素的重量比為100 :1。
[0012] 本發(fā)明所述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其W灌胃方式進行了相關(guān)動物試 驗，結(jié)果藥物經(jīng)胃腸吸收顯著，因此所述的藥物組合物可W為口服制劑。其中所述的口服制 劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。
[0013] 大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎在臨床表現(xiàn)、病理學(xué)、免疫學(xué)改變等方面與人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)類似，是研究RA常用的動物模型。RA的主要臨床癥狀為關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛和變形， 佐劑性關(guān)節(jié)炎模型作為RA的動物模型具有較好的相似性而被廣泛采用。本實驗采用完全 弗氏佐劑作誘導(dǎo)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型，12d后模型組大鼠出現(xiàn)繼發(fā)炎癥表現(xiàn)，參照關(guān)節(jié) 炎指數(shù)評分標(biāo)準(zhǔn)，對模型效果進行評估，評分達(dá)6分W上，成功建立了佐劑性關(guān)節(jié)炎模型。 一般認(rèn)為，IL-I0和TNF-a是促進RA的主要促炎細(xì)胞因子，兩者在滑膜細(xì)胞增生、血管繫 形成和骨及軟骨破壞中起到了關(guān)鍵作用。對大鼠實驗性關(guān)節(jié)炎模型的研究表明，TNF-a和 IL-I0分別是引起關(guān)節(jié)腫脹和軟骨破壞的主要因子。本發(fā)明的實驗中，造模第12d佐劑性 關(guān)節(jié)炎大鼠各組踩關(guān)節(jié)明顯腫脹，關(guān)節(jié)炎評分升高，TNF-a和IL-I0水平顯著增加。馬來 酸氯苯那敏與草烏甲素兩者聯(lián)合用藥后，佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠足爪關(guān)節(jié)的腫脹度和關(guān)節(jié)炎評 分指數(shù)明顯降低，IL-I0和TNF-a含量顯著降低，提示馬來酸氯苯那敏與草烏甲素聯(lián)合用 藥對RA具有很好的協(xié)同治療作用。基于此研究成果，本發(fā)明的目的之二是提供一種或兩種 活性成分用于制備保肝護肝的藥物中的用途；即：馬來酸氯苯那敏與草烏甲素組成的組合 物作為活性成分在制備防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
[0014] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明設(shè)及的藥物組合物具有如下優(yōu)點和顯著的進步：（1)協(xié) 同防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可顯著降低IL-I0和TNF-a等促進RA的促炎細(xì)胞因子，同時降低 關(guān)節(jié)的腫脹度，從而達(dá)到防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的。（2)相同療效的情況下，大幅度減少了 草烏甲素單獨使用的用量，從而使患者用藥的費用降低，增加了用藥的安全性和患者的依 從性。
[0015]
【具體實施方式】
[0016] W下是本發(fā)明的具體試驗例，對本發(fā)明的技術(shù)方案所帶來的技術(shù)效果做進一步作 描述，但是本發(fā)明的保護范圍并不限于該實施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替 代均包括在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0017] 實施例1馬來酸氯苯那敏聯(lián)用草烏甲素對佐劑性關(guān)節(jié)炎模型的影響試驗 清潔級SD大鼠，雄性，體重（150±20)g。隨機取出8只大鼠作為正常對照組，其余大 鼠按如下方法復(fù)制佐劑性關(guān)節(jié)炎模型：W完全弗氏佐劑（卡介苗8(TC、1小時滅活后與高 壓滅菌的液體石蠟充分研磨混勻配成lOg/L的乳劑）于鼠右后足趾皮內(nèi)注射0.1ml致 炎。注射后第Id右后足腫脹達(dá)峰值，3d后逐漸減輕。第12d時若出現(xiàn)出現(xiàn)繼發(fā)病變，足爪 腫脹，表現(xiàn)為對側(cè)后肢和雙前肢足爪腫脹，進行性加重，耳和尾部出現(xiàn)炎性結(jié)節(jié)和紅斑，提 示佐劑性關(guān)節(jié)炎模型誘導(dǎo)成功。造模成功后，將模型大鼠隨機分為：模型對照組，草烏甲素 組（100yg/kg,ig)，馬來酸氯苯那敏組（lOmg/kg，ig)和草烏甲素聯(lián)合馬來酸氯苯那敏組 (50yg/kg巧mg/kg，ig)，每組10只，每日給藥1次，共灌胃給予受試物12d;正常對照組與 模型對照組給予等體積溶媒(生理鹽水)。
[0018] 給藥第0、5、9、13d觀察并記錄全身關(guān)節(jié)病變程度。全身病變按五級評分法評價， 根據(jù)未注射佐劑的其余3個肢體的病變程度累計積分，計算出多發(fā)性關(guān)節(jié)炎指數(shù)。0分：無 紅腫；1分：趾關(guān)節(jié)紅腫；2分：趾關(guān)節(jié)和足巧腫脹；3分：踩關(guān)節(jié)W下的足爪腫脹；4分：包 括踩關(guān)節(jié)在內(nèi)的全部足爪腫脹；各個關(guān)節(jié)的累計積分即為每只大鼠的關(guān)節(jié)炎評分值。末次 給藥4小時后股動脈取血，離屯、取上清，測定IL-I0和TNF-a。
[0019] 致炎后第13d開始，對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎進行評分。由表1可見，馬 來酸氯苯那敏組對模型大鼠的足爪評分降低不明顯，草烏甲素組和相較于模型對照組可明 顯抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎評分分值，草烏甲素聯(lián)合馬來酸氯苯那敏組相較于 單獨給藥組，顯著降低佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎評分，可見兩藥聯(lián)用具有協(xié)同抗炎 作用。
[0020] 表1各組大鼠足爪評分的比較
續(xù)表1各組大鼠足爪評分的比較
與模型對照組比較，#尸< 0. 05, ##尸< 0.Ol;藥物聯(lián)用組與馬來酸氯苯那敏組比較，★尸 < 0. 05,★★尸< 0.Ol;藥物聯(lián)用組與草烏甲素組比較，V< 0. 05, *V< 0. 01。
[002。 通過表2的試驗統(tǒng)計結(jié)果可W看出，與正常組比較，模型組大鼠血清中比-Ie和 TNF-Q顯著升高。馬來酸氯苯那敏組和草烏甲素組相較于模型對照組，IL-I0和TNF-曰 水平有一定程度的降低。馬來酸氯苯那敏聯(lián)合草烏甲素組相較于單獨給藥組，IL-I0和 TNF-Q水平顯著降低，兩藥聯(lián)用進一步顯示出明顯的協(xié)同作用。
[0022] 表1各組大鼠血清比-1 0、TNF-a水平比較（pg/血）

模型對照組與正常對照組比較，V< 0.Ol;與模型對照組比較，#尸< 0. 05, ##尸< 0.Ol; 藥物聯(lián)用組與馬來酸氯苯那敏組比較，*尸< 0. 05, **尸< 0.Ol;藥物聯(lián)用組與草烏甲素組 比較，V< 0. 05, ?V< 0. 01。
【主權(quán)項】
1. 一種防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有馬來酸 氯苯那敏。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物 組合物還含有草烏甲素。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，馬來酸氯苯 那敏與草烏甲素的重量比為50-200 :1。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，馬來酸氯苯那 敏與草烏甲素的重量比為50-100 :1。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，馬來酸氯苯那 敏與草烏甲素的重量比為100 :1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述 的藥物組合物為口服制劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，所述的口服制 劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。8. 馬來酸氯苯那敏與草烏甲素組成的組合物作為活性成分在制備防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有馬來酸氯苯那敏的藥物組合物及其制藥用途，該藥物組合物中活性成分含有馬來酸氯苯那敏或馬來酸氯苯那敏和草烏甲素。本發(fā)明的藥物協(xié)同防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可顯著降低IL-1β和TNF-α等促進RA的促炎細(xì)胞因子，同時降低關(guān)節(jié)的腫脹度，從而達(dá)到防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的。
【IPC分類】A61P29/00, A61K31/439, A61K31/4402, A61P19/02
【公開號】CN105343070
【申請?zhí)枴緾N201510774231
【發(fā)明人】王麗
【申請人】王麗
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年11月13日