、10、15或直至30分鐘給藥。在一些實 施方式中，所述劑型可以在進餐前達5分鐘給藥。
[0132] 另一方面，患者具有發(fā)生膽汁回流相關病的遺傳體質。另一方面，給藥至患者本文 所述的劑型以防止或最小化對上消化道或咽喉的損傷。
[0133] 在一種實施方式中，本發(fā)明提供的方法為用于患者的一種預防的或"先發(fā)制人的" 措施，特別適用于具有發(fā)生被認為由膽汁回流導致的疾病、病或癥狀的體質（例如，遺傳體 質）的人。
[0134] 在其它實施方式中，本發(fā)明提供的方法為用于患者的一種預防的或"先發(fā)制人的" 措施，特別適用于患有導致其發(fā)生膽汁回流相關的病或癥狀的疾病、病或癥狀的人。
[0135] 本文公開的胃內(nèi)滯留緩釋口服劑型還有助于伴侶動物、引種動物（exotic animals)和家畜的獸醫(yī)治療，包括，但不限于，狗、貓、小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠、豚鼠、兔、馬、 豬和牛。
[0136] 聯(lián)合治療
[0137] 本文所述的含有至少一種膽汁酸螯合劑的胃內(nèi)滯留緩釋口服劑型可以與一種或 多種額外的治療試劑一起用于聯(lián)合療法中。對于結合一種以上活性劑的聯(lián)合治療，其中，活 性劑可以為單獨的劑型，該活性劑可以單獨給藥或者同時給藥。另外，一種制劑的給藥可以 于另一種制劑給藥之前、同時、或之后進行。
[0138] 如本文所用的，術語"結合（in combination) "或"共給藥（co-administration) " 可以互換使用，指的是使用一種以上治療藥（therapy)(例如，一種或多種預防藥和/或治 療藥）。這些術語的使用并不限制給藥至受試者治療藥物（例如，預防藥和/或治療藥）的 順序。
[0139] 在一些實施方式中，所述方法可以包括同時、單獨或順序給藥治療有效量的一種 或多種質子栗抑制劑。
[0140] 在其它實施方式中，所述方法可以包括同時、單獨或順序給藥治療有效量的一種 或多種酸栗拮抗劑。
[0141] 在其它實施方式中，所述方法可以包括同時、單獨或順序給藥一種或多種制劑，該 制劑選自抗酸劑、組胺H 2受體拮抗劑、γ-氨基丁酸-β (GABA-B)激動劑、GABA-B受體激動 劑的前藥，和蛋白酶抑制劑。
[0142] 當與其它制劑共給藥時，第二種試劑的"有效量"將依賴于所用藥物的類型。已批 準制劑的適宜劑量是已知的，并且技術人員可以根據(jù)受試者的病癥、待治療病癥的類型以 及使用的本文所述化合物的量進行調整。在沒有明確規(guī)定用量的情況下，應該假設有效量。 例如，給藥至受試者的本文所述化合物的劑量可以在約0. 01至約10, 〇〇〇毫克/千克體重 /天，約0. 01至約5000毫克/千克體重/天，約0. 01至約3000毫克/千克體重/天，約 0. 01至約1000毫克/千克體重/天，約0. 01至約500毫克/千克體重/天，約0. 01至約 300毫克/千克體重/天，約0.01至約100毫克/千克體重/天之間的范圍。
[0143] 雖然在聯(lián)合療法中兩種或多種制劑可以同時給藥，但是它們不是必需的。例如，第 一種試劑的給藥（或者試劑的結合）可以在第二種試劑給藥（或者試劑的結合）前數(shù)分鐘、 數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周。因此，兩種或多種試劑可以在彼此間隔數(shù)分鐘內(nèi)給藥，或者在彼此間 隔1、2、3、6、9、12、15、18或24小時內(nèi)給藥，或者在彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12或 14天內(nèi)給藥，或者在彼此間隔2、3、4、5、6、7、8、9或10周內(nèi)給藥。在一些情況下，甚至更長 的時間間隔也是有可能的。雖然在多數(shù)情況下，聯(lián)合療法中使用的一種或多種試劑可以同 時存在于患者的體內(nèi)，但是這是沒有必要的。
[0144] 聯(lián)合療法還可以包括兩次或多次給藥一種或多種聯(lián)合使用的試劑。例如，如果 制劑X和制劑Y聯(lián)合使用，可以以任意組合順序給藥一次或多次，例如，以Χ-Υ-Χ、Χ-Χ-Υ、 Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y 等的順序。
[0145] 本發(fā)明還涉及用于治療或預防上消化道病或咽喉病的方法，該方法特別有用于一 線治療或初始治療，包括給藥至需要的患者如試劑盒中描述的聯(lián)合治療方案以及本文提供 和討論的劑型。"一線"或"初始"治療指的是新診斷出上消化道病以后進行的首次治療，或 者終止治療后上消化道疾病復發(fā)后進行的首次治療。然而，該治療方法在對使用PPIs或膽 汁酸螯合劑的單一療法無反應的任何上消化道病患者中是有用的。
[0146] PPI藥物為取代的苯并咪唑類化合物，其可以通過影響H+/K+ATPase酶系統(tǒng)（質子 栗）特異性抑制胃酸分泌。這些藥物，如埃索美拉唑，可以被快速吸收并且具有非常短的半 衰期。然而，它們表現(xiàn)出與H +A+ATPase酶的長期結合。每天給藥一次，在約4天內(nèi)達到抗 分泌作用的最大值。由于具有這些特性，當單獨使用PPIs作為上消化道病的初始治療時， 開始PPI治療的患者無法獲得藥物的最大有益效果，并且治療開始后長達5天也可能不會 開始康復。
[0147] 質子栗抑制劑（PPIs)為膽汁酸分泌的強效抑制劑，抑制H+/K+ATPase，該酶 參與在壁細胞中產(chǎn)生氫離子的最終步驟。術語質子栗抑制劑包括，但不限于，奧美 拉唑（銷售用商品名為PRILOSEC' LOSEClv或ZEGERIDw )，蘭索拉唑（銷 售用商品名為PREVACiD' ΖΟΤΟΝΦ::_或ΓΝΗ?ΒΙΤΟΙ，），雷貝拉唑（銷售用 商品名為RABECID' AOTHEXk'或_PAMET? )，泮托拉唑（銷售用商品名為 miOTON [X' PROTTUM%、SOMAC'(或 PANTOLQC? )，泰妥拉唑（也被稱為 拜妥拉唑（benatoprazole))，和萊米諾拉唑，包括其（例如，埃索美拉唑（銷售用商品名 為NEXIUM? ))異構體、對映異構體和互變異構體，右蘭索拉唑（Dexlansoprazole)，右 瑞貝拉唑（Dexrabeprazole)，（S)-泮托拉唑，艾普拉唑及它們的堿性鹽；下述專利描述了 多種適用于本文描述的內(nèi)容中使用的苯并咪唑類化合物：美國專利號4, 045, 563,美國專 利號4, 255, 431，美國專利號4, 359, 465,美國專利號4, 472, 409,美國專利號4, 508, 905， JP-A-59181277,美國專利號4, 628, 098,美國專利號4, 738, 975,美國專利號5, 045, 321，美 國專利號4,786,505，美國專利號4,853,230，美國專利號5,045,5524?-厶-295603，美國專 利號 5, 312, 824, EP-A-166287,美國專利號 5, 877, 192, EP-A-519365, EP5129, EP 174, 726， EP 166, 287和GB 2, 163, 747。在此通過援引將所有上述專利合并于此。因此，根據(jù)本發(fā)明 使用的質子栗抑制劑及其藥學上可接受的鹽為已知的化合物并且可以通過已知工藝進行 生產(chǎn)。在某些實施方式中，所述質子栗抑制劑為奧美拉唑，或者為其外消旋混合物或者僅為 奧美拉唑的（-)對映體（如埃索美拉唑），如前面的美國專利號5, 877, 192所述，通過援引 合并于此。
[0148] 通常奧美拉唑以20毫克劑量/天給藥4-8周用于治療活動性（active)十二指腸 潰瘍；以20毫克劑量/天給藥4-8周用于治療胃食管回流疾?。℅ERD)或嚴重的糜爛性食 管炎以；20毫克劑量/每天兩次給藥用于幽門螺旋桿菌的治療（與其它試劑結合）；以60 毫克劑量/天給藥4-8周用于治療活動性十二指腸潰瘍，以及高達120毫克三次/天，和一 40毫克劑量/天給藥4-8周用于治療胃潰瘍?？深A期的，該劑量在本發(fā)明公開的范圍內(nèi)。 因此，在本發(fā)明的某些實施方式中，含有在劑型中的質子栗抑制劑的量是被認為具有療效 的符合上述多種疾病狀態(tài)的劑量的量。在本發(fā)明公開的其它實施方式中，質子栗抑制劑的 劑量為亞治療劑量。例如，當所述藥物為奧美拉唑時，該劑型可以含有約〇. Img至約120mg 的奧美拉唑。
[0149] 蘭索拉唑通常的給藥劑量約為15_30mg/day ;雷貝拉唑通常的給藥劑量為20mg/ kg以及泮托拉唑通常的給藥劑量為40mg/kg。然而，這些試劑的任意治療或亞治療劑量都 被認為在本發(fā)明公開的范圍內(nèi)。
[0150] 酸栗拮抗劑（APAs)通過K (+)-競爭性和可逆性（與不可逆性PPIs相反）地結合 于胃質子栗起作用，該過程為壁細胞中胃酸分泌活化的最終步驟。一類APAs為咪唑并吡 啶。選自BY841該類藥物，其化學結構為（8- (2-甲氧羰基氨基-6-甲基-苯基乙胺）2, 3-二 甲基-咪唑并[1，2-a]_吡啶）。在藥理學實驗中，如在有意識的五肽胃泌素刺激的痿管狗 中的pH測定，證明BY841通過快速升高胃內(nèi)pH值至6而優(yōu)于雷尼替丁和奧美拉挫。在狗 體內(nèi)該PH升高的持續(xù)時間具有劑量依賴性。使用胃酸排出量和持續(xù)24小時的pH測定，已 發(fā)現(xiàn)BY841具有明顯的抗分泌作用。實際上，50mg的BY841單次口服劑量立刻將胃內(nèi)pH升 高至約為6。更高的劑量導致pH升高的持續(xù)時間呈劑量依賴性增加，最大pH值未進一步增 加。每天給藥兩次比每天給藥相同日劑量藥物一次更有效。采用這兩種方案，每天重復給 藥時，BY841的pH升高作用的持續(xù)時間進一步增加。這表明缺乏耐受性發(fā)展，后者為氏受 體詰抗劑公知的缺點。與奧美拉唑的標準計量相比，每天給藥兩次劑量為50mg或IOOmg的 BY841在治療的第一天明顯更有效，并且在接下來的每天重復給藥中，這兩個劑量至少與奧 美拉唑同樣有效。
[0151] 在本發(fā)明的方法中所用的一些APAs的實施包括，但不限于：BY-841(普嗎拉唑 (Prumaprazole))、Sch-28080、YJA-20379-8、YJA-20379-l、SPI-447、SK&F-97574、AU-2064、 SK&F-96356、T-330、SK&F-96067、SB-641257A (YH-1885,鹽酸瑞伐拉贊，RevanexR)、CS-526、 R-105266、利那拉生、斯瑞普唑（Sorapraza)、DBM-819、KR-60436、RQ-00000004(RQ-4)和 YH-4808。
[0152] 本文公開的口服劑型還可以與其他用于治療胃腸道疾病的試劑聯(lián)合給藥，例如 組胺H2受體阻斷劑、動力藥（胃動力藥（gastroprokinetics))、抗酸劑、抗?jié)儎?、?氨 基丁酸-β (GABA-B)激動劑、GABA-B激動劑的前藥、GCC激動劑和/或蛋白酶抑制劑。這 些額外試劑的非限制性實施包括選自由西尼必利，西沙必利，非多托嗪，氯谷胺，鋁糖醇 鈉，鋁鎂加，氫氧化鋁，硅酸鋁鎂，磷酸鋁，奧（azulene)，堿式碳酸鋁凝膠，鋁酸鉍、磷酸 祕，祕，堿式?jīng)]食子酸祕，次硝酸祕、碳酸祕，碳酸1丐，氨乙酸甘輕錯（dihydroxyaluminum aminoacetate)，堿性碳酸鈉，埃必馬爾，氫氧化鎂錯，二輕碳酸錯鈉 （dihydroxyaluminum sodium carbonate)，艾比嗎（ebimar)，儀加錯（magaldrate)，喊式碳酸儀（magnesium carbonate hydroxide)、氫氧化鎂、氧化鎂，過氧化鎂、磷酸鎂（三元的），娃酸鎂，梓檬酸 鉀，碳酸氫鈉，乙酰谷酰胺復合鋁，甘草次酸醋酸酯，尿囊素鋁，阿巴前列素，鹽酸貝奈克酯 (benexate hydrochloride)，甘?白酸，西曲酸酯，西咪替丁，膠體次枸橡酸祕，乙溴替丁，依 卡倍特，恩前列素，艾沙拉唑，法莫替丁，吉法酯（gefamate)，愈創(chuàng)藍油經(jīng)（guaiazulene)， 伊索拉定，米索前列醇，尼扎替丁，奧諾前列素（omoprostil)，γ-谷維素，皮費敏 (pifamine)，哌侖西平，普勞諾托，聚普瑞鋅，雷尼替丁，瑞巴派特，利奧前列素，羅沙前列 醇，羅曲酸，羅沙替丁醋酸酯，索法酮，斯唑法糅（spizofarone)，硫糖鋁，替侖西平，替普 瑞酮，曲莫前列素，三甲硫嗎啉（trithiozine)，曲昔匹特，佐利米定，巴氯芬，氯苯氨丁酸， XP19986(CAS登記號847353-30-4)，胃酶抑素及其他胃蛋白酶抑制劑（例如，苯甲酸鈉）； 以及糜蛋白酶和胰蛋白酶抑制劑。多種胰蛋白酶和糜蛋白酶抑制劑為本領域技術人員所 公知，并且可以被用于本文所述的方法中。該胰蛋白酶和糜蛋白酶抑制劑可以包括組織 因子途徑抑制劑；α -2抗纖維蛋白溶酶；絲氨酸蛋白酶抑制劑α -1抗胰凝乳蛋白酶家族 成員；格林（gelin);海如泰森（hirustasin);包括埃格林C的埃格林（eglin);家蠶抑 制劑（請見；例如 JP 4013698 A2 和 JP 04013697 A2;CA 登記號 142628-93-1);水蛭素 及其變體；分泌性白細胞蛋白酶抑制劑（SLPI) ; α -1抗胰蛋白酶因子；Bowman-Birk蛋 白酶抑制劑（BBIs);糜蛋白酶抑制劑，表示為CAS登記號為306762-66-3、306762-67-4、 306762-68-5、306762-69-6、306762-70-9、306762-71-0、306762-72-1、306762-73-2、 306762-74-3、306762-75-4、178330-92-2、178330-93-3、178330-94-4, 81459-62-3、 81459-79-2、81460-01-7、85476-59-1、85476-62-6、85476-63-7、85476-67-1、85476-70-6、 85858-66-8、85858-68-0、85858-69-1、85858-70-4、85858-71-5、85858-72-6、85858-73-7、 85858-75-9、85858-77-1、85858-79-3、85858-81-7、85858-83-9、85858-84-0、85858-85-1、 85858-87-3、85858-89-5、85858-90-8、85858-92-0、85879-03-4、85879-05-6、85879-06-7、 85879-08-9、85858-74-8、90186-24-6、90185-93-6、89703-10-6、138320-33-9 (YS3025)、 94149-41-4(MR889)、85858-76-0、89703-10-6、90185-92-5、90185-96-9、90185-98-1、 90186-00-8、90186-01-9、90186-05-3、90186-06-4、90186-07-5、90186-08-6、90186-09-7、 90186-10-0、90186-11-1、90186-12-2、90186-13-3、90186-14-4、90186-22-4、90186-23-5、 90186-24-6、90186-25-7、90186-27-9、90186-28-0、90186-29-1、90186-31-5、90186-35-9、 90186-43-9、90209-88-4、90209-89-5、90209-92-0、90209-94-2、90209-96-4、90209-97-5、 90210-01-8、90210-03-0、90210-04-1、90210-25-6、90210-26-7、90210-28-9、90230-84-5、 90409-84-0、95460-86-9、95460-87-0、95460-88-1、95460-89-2、95460-91-6、 114949-00-7、114949-01-8、114949-02-9、114949-03-0、114949-04-1、114949-05-2、 114949-06-3、114949-18-7、114949-19-8、114964-69-1、114964-70-4、9076-44-2 (糜蛋 白酶抑制劑），30827-99-7 (Pefabloc)、618-39-3 (苯甲脒）、80449-31-6 (urinistatin)、 130982-43-3、197913-52-3、179324-22-2、274901-16-5、792163-40-7、339169-59-4、 243462-36-4、654671-78-0、55123-66-5(亮抑酶肽），901-47-3, 4272-74-6, 51050-59-0 ，221051-66-7, 80449-31-6, 55-91-4, 60-32-2、88070-98-8、87928-05-0、402-71-1 (苯 磺酰胺）、139466-47-0、CI-2A (請見 US5167483)、CI-2A (請見 W09205239)、WCI-3 (請 見 Shibata 等 1988J Biochem(Tokyo)104:537-43)， WCI-2(請見 Habu 等，1992J Biochem(Tokyo) 111:249-58)和 WCI-x (Habu 等，supra)和 178330-95-5 ;以及如專利公開 JP 56092217A2、US4755383、US4755383、US4639435、US4620005、US4898876 和 EP0128007 所 述的具有糜蛋白酶抑制活性的化合物。
[0153] 其它可以與本發(fā)明公開的化合物聯(lián)用（或者單獨給藥或者以同一藥物組合物給 藥）的治療制劑的實例，包括，但不限于利那洛肽，IW-9179,皮可那肽（plecanatide)和 SP-333。
[0154] 試劑盒
[0155] 第四方面，公開了用于治療上消化道或咽喉病的試劑盒包括，一個或多個容器，以 本文所述的胃內(nèi)滯留緩釋劑型形式的治療有效量的膽汁酸螯合劑，以及包括說明的標簽或 包裝說明書。
[0156] 本文所述的化合物和藥用制劑可以包括在試劑盒中。該試劑盒可以包括一種或多 種試劑（two one or more agents)的單一劑量或多劑量，每一種單獨包裝或制備，或者兩 種或多種試劑的單一劑量或多劑量，它們結合包裝或制備。因此，一種或多種試劑可以存在 于第一個容器中，并且該試劑盒可以選擇性地包括在第二個容器中的一種或多種試劑。該 容器或容器們可以被放置在一個包裝中，并且該包裝可以選擇性地包括給藥或劑量說明。 試劑盒可以包括額外的組件，例如注射器或其它用于所述試劑給藥的工具以及稀釋劑或其 它用于配藥的工具。因此，該試劑盒可以包括：a)本文所述的劑型（一個或一個以上單位 以配制必需的治療劑量）；和b)容器或包裝。該試劑盒可以選擇性地包括用于描述以一種 或多種本文所述方法（如預防或治療一種或多種本文所述疾病和?。┦褂盟幬锝M合物的方 法的說明。該試劑盒可以選擇性地包括第二種藥物組合物，該組合物含有本文所述的用于 聯(lián)合治療使用的一種或多種額外的試劑、藥學上可接受的載體、溶媒或稀釋劑。
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