膽汁酸螯合劑的胃內滯留緩釋口服劑型的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年1月15日提交的美國臨時專利申請61/752, 726以及2013年 12月11日提交的美國臨時申請61/914, 804的優(yōu)先權。將這些專利申請的全部公開內容通 過援引的方式合并于此。
技術領域
[0003] 本發(fā)明公開的內容廣泛涉及含有膽汁酸螯合劑的胃內滯留緩釋劑型。其還涉及通 過所述劑型的給藥用于治療上消化道和咽喉疾病的方法。
【背景技術】
[0004] 解剖學上，上消化道包括口腔、咽喉的一部分、食管、胃和十二指腸、小腸的最上部 分。
[0005] 食管通過協(xié)調其肌肉組織（muscular lining)的收縮，將食物、液體和唾液從口腔 運至胃。該過程是自動的，人們通常不會意識到該過程。許多人在他們吞咽一些太大的東 西，盡量吃得過快，或者飲用極熱或極冷的液體時可以感受到他們的食管。然后，他們會感 覺到食物或飲品沿著食管向下運動進入胃中，這可能是一種不舒服的感覺。
[0006] 正常情況下，食管的肌肉層被稱為括約肌的肌肉將上下兩端結合在一起。當人在 吞咽時，括約肌自動放松使得食物或飲品從口腔進入胃。然后，肌肉迅速閉合以防止被吞咽 的食物或飲品從胃內漏出返回至食管或進入口腔。在平躺或者甚至倒立時，這些括約肌也 可以使吞咽成為可能。當人們打嗝釋放出吞進的空氣或者碳酸飲料產生的氣體時，括約肌 放松并且可能有少量的食物或飲品暫時返回上升；這種情況被稱為回流。食管迅速將食材 擠壓回胃中。這種回流的量以及食管對回流的反應是正常的。
[0007] 雖然多數人都熟悉胃酸回流（acid reflux)，即腐蝕性胃酸回流至食管，但是膽汁 回流卻很少有人知道。當膽汁，一種在肝臟中產生的消化液，從小腸向上流進（回流）胃 中，然后再進入食管時即發(fā)生了膽汁回流。膽汁回流經常伴隨著胃酸回流，并且它們一起 可以導致食管粘膜（esophageal lining)發(fā)生炎癥以及增加食管癌的潛在風險。請參見 AJG (1999) 94 (12) : 3649-3650。膽汁回流還可能影響胃，在胃內還可能進一步導致胃發(fā)生炎 癥（胃炎，如果未對其進行治療，可導致消化性潰瘍）。
[0008] 與胃酸回流不同，通常無法通過改變飲食或生活方式控制膽汁回流。相反地，通常 采用某些藥物治療以控制膽汁回流，嚴重的情況下，進行手術治療。然而，這兩種方案并不 是完全有效的，一些人在治療后仍然繼續(xù)患有膽汁回流。
[0009] 膽汁酸是主要在哺乳動物的膽汁中發(fā)現的類固醇酸。它們在肝臟中經膽固醇的氧 化作用產生，并儲存在膽囊中且以鹽的形式被分泌至腸道。它們起到表面活性劑，乳化脂類 并有助于膳食脂肪和膽固醇的吸收和消化的作用。
[0010] 主要的膽汁酸為：膽酸，鵝去氧膽酸，脫氧膽酸，?；悄懰岷透拾蹦懰帷２煌懼?酸之間的化學差異很小，僅取決于3, 7和12位點是否存在羥基。在人體內，最常見的膽汁 酸為膽酸和鵝去氧膽酸，以及它們與?；撬岷透拾彼幔ǜ誓懰猁}和牛黃膽酸鹽）的結合物。 一些哺乳動物主要合成脫氧膽酸。
[0011] 膽汁酸的合成過程主要消耗膽固醇。體內每天合成約SOOmg的膽固醇，其中一半 左右被用于膽汁酸的合成。每天共計約20-30克膽汁酸被分泌至腸道；約90%排泄出的膽 汁酸被重吸收（通過在回腸中的主動轉運）和再循環(huán)。該過程被稱為肝腸循環(huán)。由于膽汁 酸是由內源性膽固醇產生的，所以膽汁酸的肝腸循環(huán)可能由于膽固醇水平的降低而中斷。 這就是膽汁酸螯合劑給藥的常用治療原理。
[0012] 由于跡象和癥狀相似，膽汁回流與胃酸回流很難被區(qū)分，并且這兩種情況經常同 時發(fā)生。與胃酸回流不同，膽汁回流刺激胃，經常導致上腹部發(fā)生陣痛或灼痛。其它跡象和 癥狀可以包括：頻繁心灼熱（heartburn)，即，胸部有灼燒感，有時會蔓延至咽喉并伴有口 酸；惡心；嘔吐膽汁；咳嗽；或聲音嘶啞。
[0013] 當下段食管括約?。↙ES)機能失常（malfunction)時，膽汁和胃酸回流進入食管。 LES將食管和胃分離。正常情況下，它的開放僅允許食物進入胃，然后緊閉。但是，如果瓣膜 異常松弛或者變弱，胃酸和膽汁可以返流回食管，導致心灼熱及后續(xù)的（ongoing)炎癥反 應，這可能會導致嚴重的并發(fā)癥。
[0014] 粘性的粘膜層可以保護胃不受胃酸的腐蝕，但是食管缺乏該保護作用，這就是為 什么膽汁回流和胃酸回流能夠嚴重損害食管組織的原因。并且，雖然膽汁回流其自身即可 損傷食管-甚至當回流液的PH值為中性或堿性時，但膽汁與胃酸聯合回流似乎特別有害， 增加了并發(fā)癥的風險。
[0015] 在解剖學上，咽喉由氣管、咽和喉組成。咽喉與食管被會厭所分開，會厭是將食管 與氣管（氣管）分開并防止將食物或飲品吸入肺內的皮瓣（flap)。咽，緊位于口腔和鼻腔 的下方（下面），且位于食管和喉的上方，并被認為是消化系統(tǒng)的一部分，也屬于呼吸系統(tǒng)。 喉，通常被稱為音箱（voice box)，其涉及呼吸、發(fā)聲和防止食物吸入氣管。它控制音調和音 量。喉內含聲帶（vocal folds)(通常被稱為"聲帶（vocal cords)"），其對發(fā)聲是至關重 要的。聲帶（vocal folds)位于咽分支成氣管和食管的腔道的正下方。由于在解剖學上上 消化道（GI tract)與咽喉接近，并且這兩個系統(tǒng)僅被會厭分開的事實，所以膽汁酸有時可 以回流進入咽喉，產生額外的癥狀。
[0016] 被認為與膽汁回流單獨相關的或者膽汁回流與胃酸回流的結合相關的疾病和/ 或病癥，包括，例如，心灼熱、消化不良（indigestion)、胃弱（dyspepsia)、糜爛性食管炎、 消化性潰瘍、胃潰瘍、食管潰瘍、食管炎、喉炎、咽炎、聲音粗糙或沙啞和GERD相關肺功能障 礙如咳嗽和/或哮喘。被認為由慢性膽汁回流導致的進一步并發(fā)癥，例如，胃食管回流病， 或GERD !Barrett's食管癥；食管癌（例如，腺癌）和胃炎（gastritis)。
[0017] GERD是包括具有多種消化系統(tǒng)癥狀的疾病的通用術語，如胃灼熱，反酸（acid regurgitation)，不適感（obstructed admiration)，吞咽不能，胸痛，滲透感（permeating feeling)，以及在食管中回流導致的相似感覺和胃內容物、十二指腸液、胰液等的積滯。該 術語包括食管回流（reflux esophagitis)，在其中內視鏡可見腐蝕和潰瘍，以及內視鏡可 見無異常的食管回流型非潰瘍性消化不良（NUD)。當LES閉合不當且胃內容物回漏，或回流 進入食管時發(fā)生GERD。
[0018] 食管裂孔疝可能有助于導致GERD并且任何年齡段的人群都可能發(fā)生。其它可能 導致GERD的因素包括，但是不限于，飲酒、超重、妊娠、吸煙、Zo11 inger-El I i son綜合征、高 鈣血癥和硬皮病。另外，某些食物也可能與回流事件相關，包括，柑橘類水果、巧克力、含咖 啡因的飲料、高脂肪和油炸食品（fatty and fried foods)、大蒜和洋蔥、薄荷香料、辛辣的 食物和基于番前的食品，如意大利面醬（spaghetti sauce)、辣椒和披薩。
[0019] 食管內粘膜通過排列在縱向皺褶中的非角化復層鱗狀上皮細胞形成褶皺（is lined with)。食管內膜（lining)的損傷會導致將食管形成褶皺的正常鱗狀細胞轉變?yōu)橥?常在人體內不存在的細胞類型，被稱為特化的柱狀細胞。已知胃酸回流導致的食管內細胞 的轉變?yōu)锽arrett's食管癥。盡管未出現心灼熱的人也可能具有Barrett's食管癥，但是已 發(fā)現有三至五倍之多的人群具有這種狀況。Barrett ' s食管癥本身不引發(fā)癥狀，但是重要的 僅因為其似乎推動一種特殊種類的癌癥一一食管腺癌的發(fā)展。食管腺癌在患有Barrett's 食管癥的人群中發(fā)生的風險比未患有Barrett's食管癥的人群中發(fā)生的風險高30-125倍。 這類癌癥在白種人中增加迅速。這種增加可能與肥胖和GERD的風險相關。
[0020] 如果不采用手術切除食管這種嚴重的手術操作，則無法治愈Barrett' s食管癥。 僅建議具有患癌高風險或者已經患有癌癥的人進行手術。大多數醫(yī)生建議使用抑酸藥治療 GERD，因為這有時與Barrett's組織的改善程度有關。然而，尚未證明該方法可以降低癌癥 的風險。采用GERD手術治療回流也似乎無法治愈Barrett' s食管癥。目前有幾種不同的 實驗方法正在研究中。一種是嘗試通過內窺鏡用熱或其它方法損壞Barrett's組織是否能 夠消除病癥。然而，該方法具有潛在的風險且其療效未知。
[0021] 食管癌幾乎能夠沿著食管的長度在其任何位點發(fā)生，但是它經常開始于最靠近胃 的腺細胞（腺癌）。因為食管癌直到發(fā)展到晚期（quite advanced)才可能被診斷出，所以 患有該疾病的患者的前景通常不樂觀。食管發(fā)生癌癥的風險隨著食管的長期刺激而增加， 例如，吸煙、大量飲酒和Barrett' s食管癥。因此，食管癌與膽汁回流和胃酸回流之間有聯 系。在動物模型中，已表明單獨膽汁回流可以導致食管癌。
[0022] 有多種可用的用于治療心灼熱和消化不良的藥物。目前，在GERD和上消化道疾病 的治療中采用的主要療法包括降低胃酸度的試劑，例如通過使用組胺H 2受體拮抗劑或質子 栗抑制劑（PPIs)。氏阻斷劑為抑制胃中產生酸的藥物。示例性的組胺1受體拮抗劑包括，例 如，西咪替丁（銷售用商品名為TAGAMET HB? )、法莫替丁（銷售用商品名為PEPCID AC? )、尼扎替?。ㄤN售用商品名為AXID AR?)和雷尼替丁（銷售用商品名為ZANTAC 75?)。 這兩類藥物均可以有效地治療由胃酸回流導致的心灼熱，并且通常可以在短時期內消除癥 狀。
[0023] PPIs通過抑制壁細胞（parietal cell)的H+/K+ATP酶質子栗起作用，該質子栗 負責這些細胞的酸分泌。PPIs，例如奧美拉唑及其藥學上可接受的鹽已被公開，例如，EP 05129, EP 124495 和美國專利 No. 4, 255, 431。
[0024] 盡管已有充分的證據表明PPIs具有療效，但是其還具有明顯的局限性。例如，那 些對單獨PPI抑制劑治療無響應的患者可能無響應，因為盡管PPI可以減少來源于胃的胃 酸回流，但是來源于十二指腸的膽汁酸仍然存在。因此，PPI介導的活性的改進是腸胃疾病 中公認的挑戰(zhàn)，并且在該領域中，有必要解決和克服如上討論的對PPIs單獨給藥治療無響 應的上消化道疾病，以及相關的咽喉疾病。
[0025] 因此，開發(fā)一種用于治療涉及膽汁回流的，伴有或不伴有胃酸回流的病理癥狀的 有效治療方法是有益的。

【發(fā)明內容】

[0026] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種能夠以持久和且穩(wěn)定的水平向胃內提供膽 汁酸螯合劑的口服劑型，膽汁酸螯合劑的濃度允許其與從小腸回流至胃中的膽汁酸進行最 佳的結合，因此，避免膽汁酸對胃粘膜造成損傷，并且防止胃內的膽汁酸回流至食管及上消 化道和咽喉的其它部分，以防止進一步的損傷。
[0027] 在一種實施方式中，公開了用于膽汁酸螯合劑在胃中緩釋的胃內滯留口服劑型， 以用于上消化道或咽喉疾病的治療。在該實施方式中，該劑型含有分散在聚合物基體中的 膽汁酸螯合劑。該聚合物基體包括一種或多種親水性聚合物，例如，由于胃液的吸入，該劑 型溶脹至足夠的大小，以使使3小時或更長時間的胃內滯留。通過侵蝕聚合物基體長達至 少3小時的時間使膽汁酸螯合劑從劑型中釋放。
[0028] 在一種實施方式中，公開了用于制備本發(fā)明公開的胃內滯留口服劑型的方法。該 方法包括結合并混合顆粒內組分以形成顆粒內共混物。接下來，將顆粒內共混物壓縮成預 壓體（slug)。然后，碾壓這些預壓體以形成碾壓顆粒。顆粒外組分被結合并混合以形成顆 粒外共混物。然后，將顆粒外組分和碾壓顆粒結合并混合以形成干混物。在顆粒外組分與 碾壓顆粒結合之前，所述顆粒外組分可以在任意時間結合。
[0029] 在一種實施方式中，公開了對有需要的受試者進行日劑量為約IOOmg至約4000mg 的治療有效量的膽汁酸螯合劑的給藥方法。該方法包括當受試者在進食狀態(tài)時對該受試者 進行本發(fā)明公開的胃滯留口服劑型的給藥。
[0030] 在一種實施方式中，公開了受試者的治療方法，所述受試者患有選自心灼熱、消化 不良（indigestion)、胃弱（dyspepsia)、腐蝕性食管炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、食管潰瘍、 食管炎、喉炎、咽炎、粗聲、胃食管回流病（GERD)、Barrett' s食管癥、胃癌、食管癌、胃炎和 與GERD相關的肺功能障礙的疾病。該方法包括給藥至受試者日劑量總量為約IOOmg至約 4000mg的本發(fā)明公開的胃內滯留口服劑型的膽汁酸螯合劑。在一些實施方式中，食管癌為 腺癌。
【附圖說明】
[0031] 圖1顯示的是本發(fā)明的多種實施方式的藥物釋放率。
[0032] 圖2顯示的是包衣水平對本發(fā)明的一種實施方式的藥物釋放率的影響。
[0033] 圖3顯示的是包衣水平對本發(fā)明的一種實施方式的藥物釋放率的影響。
[0034] 圖4顯示的是包衣水平對本發(fā)明的一種實施方式的藥物釋放率的影響。
[0035] 圖5顯示的是包衣水平對本發(fā)明的一種實施方式的藥物釋放率的影響。
[0036] 圖6顯示的是包衣水平對本發(fā)明的一種實施方式的藥物釋放率的影響。
[0037] 圖7顯示了體外藥物釋放和崩解時間以用于說明在狗體內順序使用本發(fā)明的實 施方式。
[0038] 圖8顯示的是本發(fā)明的多種劑型在狗體中的體外侵蝕時間。
[0039] 圖9顯示的是本發(fā)明的多種實施方式的片劑的溶脹性。
【具體實施方式】
[0040] 以下將對本發(fā)明的某些實施方式進行詳細說明以作為參考，結合所附的結構、公 式和數字說明其中的實施例。盡管將結合列舉的實施方式對本發(fā)明進行描述，但應當理解 的是，它們并不意在將本發(fā)明限制為這些實施方式。更確切地說，本發(fā)明意在覆蓋如權利要 求所定義的包括在本發(fā)明的范圍內的所有可選方案、變型方案和等同方案。本發(fā)明并不限 于本文所描述的方法和材料，而是還包括能夠在本發(fā)明的實際應用中使用的與本文中描述 的方法和材料相似的或等同的任何方法和材料。在并入一件或多件參考文獻，專利或類似 材料與本申請有區(qū)別或相矛盾（包括但不限于已定義的術語、術語的使用、描述的技術等） 的情況下，那么本申請對其進行控制。
[0041] 如上所采用的以及整個公開的內容，提供以下術語以幫助讀者。除非另有規(guī)定，否 則本文使用的所有本領域術語、符號和其它科學上或醫(yī)學上的術語或用詞均旨在化學、制 藥和醫(yī)學領域中技術人員通常理解的含義。在一些情況下，為了清楚和/或便于參考，本文 對具有通常理解含義的術語進行了定義，并且在本文中這種定義的內容不應該被理解為表 示與本領域常規(guī)理解的術語的定義具有本質的差別，除非另有說明。
[0042] 貫穿本發(fā)明公開的內容，術語"藥物"，"試劑"，"藥用活性成分（API) "，"有活性 的"，"活性成分(Al) "，或"活性原料藥（bulk active) "被無區(qū)別地使用，表示具有生物活性 的"藥用產品"（如"藥（medicine) "或"藥物（medication) "或"藥物產品（drug product) "） 中的原料藥（substance)。一些藥物可能含有一種以上活性成分。
[0043] 如本文所用的，"制劑"或"藥物組合物"含有API和一種或多種藥學上可接受的輔 料。
[0044] 如本文所用的，術語"劑型"或"單位劑型"指的是一種結構，如膠囊、丸劑、片劑、 乳劑或糖漿，其根據提供"劑量"或者用于患者API的測定量的制劑或藥物組合物經特定步 驟進行制備。劑型提供的藥物劑量易于控制并且能夠使患者遵從醫(yī)囑服藥。同一個化合物 可以具有多種劑型，因為不同的身體狀況可能需要不同的給藥途徑。
[0045] 在一些實施方式中，本文公開的劑型為口服固體劑型。在其它的實施方式中，所述 口服固體劑型為片劑。在一些實施方式中，可以在24小時內進行數次該劑型的給藥，以獲 得預期的藥理學作用。
[0046] 術語"胃液（gastric fluid) "和"胃汁（gastric juice) "可以貫穿本文互換使 用，并且其指的是胃的內源性流體介質，包括水和分泌物。"模擬胃液"指的是通常被認為在 體外實驗中被用作真正胃液的有用替代品的任何液體，該體外實驗旨在評價原料藥在胃中 的化學或生物行為。一種該模擬胃液為0.1 N HCl水溶液，pH值為1. 2?？梢岳斫獾氖?，貫 穿本發(fā)明和權利要求中使用的術語"胃液"或"胃汁"既包括真正的（即內源性）胃液，也 包含模擬胃液。
[0047] 術語"胃內滯留劑型"表示的是與傳統(tǒng)劑型如常規(guī)的片劑或膠囊相比，影響活性成 分緩釋的劑型，在避免非預期的高初始劑量的同時，藥物的釋放在相對較長的時期內持續(xù) 受到影響，并且通過延長該劑型在胃中的滯留時間而使藥物的釋放保持在治療有效水平。
[0048] "藥物控釋系統(tǒng)（Controlled drug delivery systems) "以精確控制的方式為身 體提供藥物，以與接受治療的患者的藥物和身體狀況相稱。主要目的是為了在預期持續(xù)時 間內在作用位點達到治療藥物濃度。術語"控釋"通常被用于表示改性藥物從劑型中釋放 的多種方法。該術語包括標記有"延遲釋放（extended release) "、"延緩釋放（delayed release) " "調節(jié)釋放（modified release) " 或"緩釋（sustained-release) " 的制劑。一 般情況下，一種所述制劑能夠通過使用多種聚合物載體和包括侵蝕性和非侵蝕性基體的控 釋系統(tǒng)而提供本文所述的控釋。
[0049] "緩釋"或"延遲釋放"制劑為最常見的控釋應用，并貫穿本發(fā)明，這兩個術語可以 互換使用。
[0050] 本文使用的藥物"釋放率"指的是每單位時間藥物從劑型或藥物組合物中釋放的 量（mg/hr)。藥物劑型的藥物釋放率的檢測通常以體外溶出率（rate of dissolution)表 示，即，在合適的流體中并在適當條件下檢測的每單位時間內藥物從劑型或藥物組合物中 釋放的量。例如，可以在pH值約為1. 2 (改良的模擬胃液，或mSGF)或者在pH值約為4. 5 (進 餐后胃的平均PH值，模擬進食狀態(tài)）時進行測試。也可以在，例如，37°C或25°C下進行該測 試。測試適當的溶液（或懸浮液）等分分裝樣品的釋放率以確定藥物從劑型或藥物組合物 中釋放的量?？梢允褂脭捣N分析技術，如HPLC，對釋放的藥物進行定量。
[0051] 如本文所用的，藥