一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的霧化吸入劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有有機(jī)成份的醫(yī)藥配制品，特別是涉 及一種以1，8-桉葉素（C1QH1S0，Eucalyptol)為主要活性成分的霧化吸入劑，該吸入劑適用 于治療多種呼吸系統(tǒng)疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病嚴(yán)重威脅人類生命，尤其是呼吸道感染性疾病是嚴(yán)重的醫(yī)療問題， 占發(fā)病率和死亡率的10%，占抗菌素使用的75%。呼吸道感染分為上呼吸道感染與下呼吸 道感染。上呼吸道感染包括普通感冒、病毒性咽炎、喉炎、皰疹性咽峽炎、咽結(jié)膜熱、細(xì)菌性 咽-扁桃體炎等，有70%~80%由病毒引起，另有20%~30%的上感由細(xì)菌引起。下呼吸道 感染包括急性氣管炎、支氣管炎、慢性支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張等，是由病毒、支原體、衣 原體、軍團(tuán)菌等微生物感染引起。
[0003] 對于呼吸道感染疾病的治療，一般須明確引起感染的病原體以選擇有效的抗生 素，但由于現(xiàn)有檢驗(yàn)水平和檢驗(yàn)周期的限制，往往很難獲得明確結(jié)果，一般選用各類廣譜抗 生素進(jìn)行治療。隨著臨床上供選擇的抗生素日益增多，耐藥菌株亦明顯增多，由于大劑量抗 生素的應(yīng)用，導(dǎo)致院內(nèi)感染特別是假單孢銅綠桿菌和腸球菌感染日益增多，長此以往將嚴(yán) 重威脅人類的健康和生命安全。如急性支氣管炎，國外將本病歸咳嗽性疾病，并明確其主要 病原是病毒或系反應(yīng)性氣道疾患，因此病程<7d者很少有使用抗生素指征，在澳大利亞無 需抗生素治療。雖然細(xì)菌感染和濃痰是常見的并發(fā)癥，但隨即對照試驗(yàn)研究顯示，抗生素治 療對患者無益處，且可能有害。毛細(xì)支氣管炎無常規(guī)使用抗生素的指征，抗生素既不能縮短 病程，也不能有效預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染。尤其對由真菌引起的肺部呼吸道感染尚缺乏真正奏 效迅速、療效確切的臨床治療藥物。為減少臨床抗生素濫用問題，從中藥中尋找療效好、毒 副作用小的替代藥物勢在必行。
[0004] 口服藥物標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油腸溶膠囊(商品名又稱吉諾通、強(qiáng)力稀化粘素等）為德國保 時(shí)佳大藥廠進(jìn)口的藥物，為粘液溶解性祛痰藥，適應(yīng)于急慢性鼻竇炎和支氣管炎，其藥物組 成為桉油，然而臨床使用中經(jīng)常出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)，且起效較慢。
[0005] 1，8_桉葉素實(shí)驗(yàn)證明為桉油的活性成分，中文別名：桉樹腦，桉油精，桉葉油 醇，1，8-環(huán)氧對孟烷，歐卡那卜托，1，3, 3-三甲基-2-氧雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。英文名： Cineole，eucalyptol(e)，1，3, 3-Trimethyl_2-〇xabicyclo[2. 2. 2]octane，1，8-Cineole， 1，8-Epoxy-p-menthane，1，8_Oxid〇-p-menthane，Eucalyptol。
[0006]分子式：C1(]H180,分子量：154. 24 臨床上對于呼吸道感染疾病常見的給藥途徑為口服或注射，藥物分布一般沒有顯著的 選擇性，氣道外臟器也非需要地分布著相應(yīng)的藥物，而這些藥物對該臟器只能產(chǎn)生不良的 反應(yīng)，只有分布到氣道部分的藥物才有治療作用。由此可見，最理想的方法是使藥物集中在 氣道，而不分布或盡量少分布到其它臟器，能滿足這種要求的給藥途徑就是霧化吸入。霧化 治療是將藥物形成氣溶膠的液體微滴，被吸入并沉積于呼吸道和肺泡靶器官，達(dá)到治療疾 病和改善癥狀的目的，也具有一定的濕化稀釋氣道分泌物的作用。相對于全身給藥，霧化治 療具有藥物用量小、起效快的優(yōu)勢。霧化療法把藥物霧化成微粒直接作用在病變部位使得 局部的藥物濃度高于靜脈給藥療法，這種療法更易于兒童接受，無痛苦。霧化吸入劑型用于 呼吸道疾病的治療被認(rèn)為將來會(huì)取代注射劑的劑型。霧化吸入給藥安全系數(shù)高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的霧化吸入劑，原料為 1，8-桉葉素，純度大于90%。該吸入劑是用霧化裝置將藥物溶液霧化成微小霧滴，吸入鼻咽 喉部和呼吸道及肺部，使藥物沉積在病灶以達(dá)到治療疾病的目的。用于呼吸道疾病的治療 包括：急慢性咽喉炎、鼻炎，哮喘、阻塞性(痙攣性）支氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、粘 稠物阻塞癥、囊性肺纖維化癥、慢性阻塞性肺炎、及需要濕化氣道稀釋痰液的患者。該吸入 劑具有起效快、藥物用量少、使用方便、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。與其它的給藥途徑相比，霧化吸入 具有吸收面積大、起效迅速、靶向定位給藥、能避免肝臟首過效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，非常適合治療呼 吸系統(tǒng)疾病。目前，WHO已將霧化吸入列為治療肺炎、急慢性支氣管炎、哮喘等最安全有效 的方法之一。
[0008] 本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案是： 一種治療呼吸道系統(tǒng)疾病的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑中含有下列重量 (份）組分：1，8-桉葉素1-20重量％、增溶劑1-40重量％、水20%-99重量％，最佳配比為 1-3%1，8-桉葉素+ 2-10%增溶劑，其他為水。臨床給藥途徑為壓縮霧化吸入、超聲霧化吸 入，或者其他方法將藥物以霧化形式進(jìn)入呼吸道的給藥途徑。
[0009] 本申請以藥效證實(shí)，1，8_桉葉素是桉油止咳、化痰、抗炎、抑菌等的活性成分， 1,8-桉葉素系從桃金娘科植物藍(lán)桉（EucalyptusglobulusLabill.)或由富含1,8-桉葉 素的精油如桉葉油或其他富含1，8-桉葉素的植物分離提取，也可由化學(xué)或生物合成制得， 是治療呼吸道疾病的有效成分。研究結(jié)果表明，1，8-桉葉素有望替代目前常用的抗感染藥 物用于呼吸道感染疾病的治療。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該活性成分制備成霧化吸入劑劑型可直接作用 于病灶部位，無首過效應(yīng)，因而與口服比較生物利用度高，藥效更強(qiáng)，不良反應(yīng)少 1，8-桉葉素通過加入增溶劑溶解于水以制劑手段制備成均一的藥液，以霧化裝置將藥 液霧化成直徑1-20μm的霧滴，最佳霧滴5-10μm，這些微粒進(jìn)入支氣管、細(xì)支氣管、肺泡， 藥物可直接被黏膜吸收，有效濃度高。1，8-桉葉素霧化吸入制劑具有強(qiáng)大的抗炎、抑菌、止 咳、祛痰功效。臨床用于氣管炎及支氣管炎。對下呼吸道疾患的治療可逐步替代注射劑及 部分抗生素，尤其適合兒童、老人和不愿注射及不想濫用抗生素的人群。同時(shí)可在家庭中作 為霧霾天氣凈化肺部的常用藥物，使黏液纖毛運(yùn)動(dòng)保持有效廓清能力。尤其對感冒引起的 經(jīng)久不愈的咳嗽療效顯著，本品對由真菌感染引起的呼吸道感染具有確切的治療作用。
[0010] 實(shí)施例： 1.將生理鹽水或純凈水加熱至50-60°C，將lOg1,8-桉葉素、40gSolutolHS15 (聚 乙二醇十二羥基硬脂酸鋰）加入，攪勻，制成l〇〇〇ml，灌裝，滅菌，即得。
[0011] 2.將生理鹽水或純凈水加熱至50-60°C，將10g1，8_桉葉素、25g吐溫-80加入， 攪勻，制成l〇〇〇ml，灌裝，滅菌，即得。
[0012] 3.將生理鹽水或純凈水加熱至50-60°C，將20g1，8_桉葉素、100gSolutolHS15 (聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰）加入，攪勻，制成l〇〇〇ml，灌裝，滅菌，即得。
[0013] 4.將生理鹽水或純凈水加熱至50-60°C，將20g1，8_桉葉素、50g吐溫-80加入， 攪勻，制成l〇〇〇ml，灌裝，滅菌，即得。
[0014] 5.將生理鹽水或純凈水加熱至50-60°C，將40g1，8_桉葉素、200gSolutolHS15 (聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰）加入，攪勻，制成l〇〇〇ml，灌裝，滅菌，即得。
[0015] 6.將生理鹽水或純凈水加熱至50-60°C，將40g1，8_桉葉素、200g吐溫-80加 入，攪勻，制成l〇〇〇ml，灌裝，滅菌，即得。
[0016] 7.為說明霧化吸入劑與口服的效果，比較了相同劑量的該成分對小鼠氨水引咳 的作用（EDU定）。
[0017] 選取健康小白鼠，體重18~20g，雌雄各半。實(shí)驗(yàn)時(shí)，分別對小鼠進(jìn)行霧化吸入和 口服給藥，給藥后1小時(shí)(可待因組30分鐘)，讓小白鼠置于恒壓氨水噴霧裝置內(nèi)（壓力為 140mmHg，氨水濃度為28% )，接受恒壓氨水噴霧，氨水噴霧時(shí)間按等比級數(shù)遞增，按序貫法 改變氨水噴霧時(shí)間，計(jì)算小白鼠半數(shù)引咳時(shí)間（EDT5。)，并按公式計(jì)算R值（R值> 130%為 有鎮(zhèn)咳作用，R值> 150%為有明顯鎮(zhèn)咳作用）。結(jié)果見表1。
[0018] 表1比較相同劑量的1，8_桉葉素對小白鼠氨水引咳的鎮(zhèn)咳作用
表1結(jié)果表明，霧化吸入給藥組對氨水引咳具有顯著的抑制作用（R值大于150%) ; 口 服給藥對氨水引咳也有抑制作用（R值大于130%)。但相同劑量的該成分以霧化吸入的途 徑給藥的藥效作用明顯強(qiáng)于口服給藥，說明霧化吸入為該成分較適宜的給藥途徑。
[0019] 8.輔料的篩選 非離子型和兩性離子型表面活性劑毒性普遍較低，陰離子型居中，而陽離子表面活性 劑有較高毒性，陽離子型表面活性劑常用作消毒劑，有一定的毒性，會(huì)使中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼 吸系統(tǒng)機(jī)能下降，使胃部充血。陰離子型表面活性劑毒性較低，在應(yīng)用濃度范圍內(nèi)，一般不 會(huì)對人體造成急性毒性傷害，口服后會(huì)有腹瀉現(xiàn)象等胃腸道反應(yīng)。非離子表面活性劑屬于 低毒或無毒類，經(jīng)口服無毒。一般認(rèn)為非離子型表面活性劑的亞急性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果 均為無毒級，長期服用不會(huì)造成病態(tài)反應(yīng)，在大劑量口服時(shí)引起某些臟器可逆性功能改變， 因此非離子型表面活性劑可作為高安全性物