一種多功能納米藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于納米生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種多功能納米藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 納米載藥體系是指藥物與納米載體形成的粒徑介于1~lOOOnm的藥物輸送系統(tǒng)， 包括納米球、納米囊、納米粒子和納米脂質(zhì)體等。納米載藥體系與其它藥物載體相比，具有 顯著優(yōu)勢(shì)：（1)超微小體積，可通過(guò)人體最小的毛細(xì)血管，不易被吞噬細(xì)胞迅速清除，延長(zhǎng) 了在循環(huán)系統(tǒng)中的存留時(shí)間；（2)到達(dá)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶 部位；（3)能穿透組織間隙并被細(xì)胞吸收，有利于透皮吸收和細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮；(4)藥物可 包埋或鍵合在納米粒子內(nèi)部，也可吸附或偶合在其表面；(5)利用納米材料本身的生物可 降解性，pH或溫度敏感性等，達(dá)到藥物控制釋放的效果；(6)提高藥物的生物利用度和降低 毒副作用等。
[0003] 納米粒子是納米載藥體系中常用的一種選擇，通常用作為藥物載體的聚合物負(fù)載 藥物，來(lái)得到納米粒子藥物組合物。但是，目前公開(kāi)的納米粒子藥物組合物的制備方法得到 的納米粒子藥物組合物多為只負(fù)載一種藥物化合物的納米粒子藥物組合物。此種納米粒子 藥物組合物治療方式單一，無(wú)法解決藥物耐受問(wèn)題并且治療效果欠佳。為了避免重復(fù)繁瑣 給藥，提高患者順應(yīng)性，臨床實(shí)踐中需要單一的給藥系統(tǒng)擁有多種化療藥物同時(shí)遞送和光 熱治療的功能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種多功能納米藥物組合物及其制 備方法。
[0005] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的技術(shù)方案如下：
[0006] -種多功能納米藥物組合物，包括載體和負(fù)載在該載體上的活性成分，其中，所述 載體為單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/或聚乙二醇-聚 乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)與卟啉類化合物共價(jià)鍵連接的聚合物；所述活性成 份包括疏水性藥物和親水性藥物，所述載體和負(fù)載在該載體上的活性成分形成納米顆粒。 優(yōu)選地，所述納米顆粒尺寸為50~lOOOnm。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述納米顆粒尺寸為50nm~ 300nm〇
[0007] 本發(fā)明還提供上述多功能納米藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟：
[0008] 將所述單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/或聚乙 二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)與卟啉類化合物共價(jià)鍵連接的聚合物溶于 與水不混溶的第一有機(jī)溶劑中，得修飾卟啉的聚合物溶液；
[0009] 向所述修飾卟啉的聚合物溶液中加入所述親水性藥物的水溶液，乳化，得初乳；
[0010] 向所述初乳中加入表面活性劑和溶于第二有機(jī)溶劑的所述疏水藥物，超聲，減壓 去除有機(jī)溶劑后離心洗滌，即得。
[0011] 本發(fā)明提供的多功能納米藥物組合物，可以同時(shí)攜載親水藥物和疏水藥物，載藥 量高。該藥物組合物采用乳化溶劑蒸發(fā)法制備，得到的藥物組合物尺寸納米級(jí)，且分布窄。 進(jìn)一步，卟啉共價(jià)鍵鏈接在單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA) 和/或聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)上，制備成納米粒子后，具有光 熱效果，使得在傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合光熱治療，提高治療效率，可應(yīng)用于腫瘤 治療藥物。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 圖1-4為實(shí)驗(yàn)例1實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖；其中：
[0013] 圖1表示不同濃度的mPEG-PLGA-卟啉納米顆粒在不同時(shí)間下對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞 活性的影響；
[0014] 圖2表示不同濃度的阿霉素和紫杉醇混合藥物對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞活性的影響；
[0015] 圖3表示實(shí)施例1制備的多功能納米藥物組合物對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞活性的影響；
[0016] 圖4表示實(shí)施例1中的多功能納米藥物組合物與細(xì)胞培養(yǎng)12h后，在680nm的激 光器照射5min對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞活性的影響。
[0017] 圖5表示實(shí)施例2制備的多功能納米藥物組合物的透射電鏡圖。
[0018] 圖6表不實(shí)施例4中的載體的透射電鏡圖。
[0019] 圖7表不實(shí)施例4中的載體的粒徑分布圖。
[0020] 圖8表示實(shí)施例4中的載體和原卟啉的熒光光譜圖。
[0021 ] 圖9表示實(shí)施例5中的載體、二氫卟吩e6和PBS緩沖溶液在680nm激光照射下照 射時(shí)間與溫度的變化曲線圖。
[0022] 圖10表示實(shí)施例4中的載體和修飾卟啉聚合物的吸收光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì) 本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并 不用于限定本發(fā)明。
[0024] 本發(fā)明提供一種多功能納米藥物組合物，包括載體和負(fù)載在該載體上的活性成 分，其中，所述載體為單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/或 聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)與卟啉類化合物共價(jià)鍵連接的聚合物 (簡(jiǎn)稱mPEG-PLGA-卟啉或者PEG-PLGA-卟啉）；所述活性成份包括疏水性藥物和親水性藥 物，所述載體和負(fù)載在該載體上的活性成分形成納米顆粒。優(yōu)選地，所述納米顆粒尺寸為 50~lOOOnm。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述納米顆粒尺寸為50nm~300nm。
[0025] 優(yōu)選地，所述mPEG-PLGA或PEG-PLGA的PEG (聚乙二醇）段的重均分子量為 1000 ~10000。
[0026] 優(yōu)選地，所述PLGA(聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物）段的重均分子量為5000~ 50000 ;進(jìn)一步優(yōu)選地，所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩爾比例為50:50~90:10。
[0027] 優(yōu)選地，所述載體（即mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA與卟啉類化合物共價(jià)鍵連接的 聚合物）是由mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA上的羥基與含有羧基的卟啉類化合物進(jìn)行反應(yīng) 制備得到的。
[0028] 優(yōu)選地，所述卟啉類化合物為含有羧基的卟啉，優(yōu)選為原卟啉、血卟啉、二氫卟吩 e6等中的一種或幾種。
[0029] 優(yōu)選地，所述載體與所述親水性藥物的質(zhì)量比為10 :1~150 :1 ;所述載體與所述 疏水藥物的質(zhì)量比為10 :1~100 :1。
[0030] 優(yōu)選地，所述親水性藥物為鹽酸阿霉素、鹽酸表柔比星等中的一種或幾種；更優(yōu)選 為鹽酸阿霉素。
[0031] 優(yōu)選地，所述疏水性藥物為紫杉醇、硼替佐米、姜黃素等中的一種或幾種；更優(yōu)選 為紫杉醇。
[0032] 本發(fā)明實(shí)施例還提供上述多功能納米藥物組合物的制備方法，其包括如下步驟：
[0033] S01 :將所述單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/或 聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)與卟啉類化合物共價(jià)鍵連接的聚合物 溶于與水不混溶的第一有機(jī)溶劑中，得修飾卟啉的聚合物溶液；
[0034] S02 :向所述修飾卟啉的聚合物溶液中加入所述親水性藥物的水溶液，乳化，得初 乳；
[0035] S03:向所述初乳中加入表面活性劑和溶于第二有機(jī)溶劑的所述疏水藥物，超聲， 減壓去除有機(jī)溶劑后離心洗滌，即得。
[0036] 上述制備方法，其中：
[0037] 步驟S01中，所述第一有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等中的一種或幾 種。
[0038] 優(yōu)選地，所述修飾B卜啉的聚合物溶液的濃度為5~50mg/mL ;
[0039] 優(yōu)選地，所述單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（mPEG-PLGA)和/ 或聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物（PEG-PLGA)與卟啉類化合物共價(jià)鍵連接的聚合 物（即載體）是由mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA上的羥基與含有羧基的卟啉類化合物進(jìn)行 反應(yīng)制備得到的。
[0040] 優(yōu)選地，所述載體（即甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物和/或聚乙二 醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物與卟啉類化合物共價(jià)鍵連接的聚合物）的制備方法包括： 將單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段共聚物和/或聚乙二醇-聚乳酸-乙醇酸嵌段 共聚物溶于第三有機(jī)溶劑中，得共聚物溶液；向所述共聚物溶液中加入能夠和所述共聚物 上羥基反應(yīng)的卟啉類化合物；或者還加入催化劑，攪拌反應(yīng)。
[0041] 優(yōu)選地，所述第三有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、N，N_二甲基甲酰胺、 二甲基亞砜中的至少一種；
[0042] 優(yōu)選地，所述卟啉類化合物可以是已經(jīng)被活化羧基的卟啉化合物，也可以是通 過(guò)加入催化劑活化的羧基卟啉化合物；即催化劑將所述卟啉類化合物的羧基活化后再與 mPEG-PLGA或者PEG-PLGA的羥基反應(yīng)。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述催化劑為1-(3-二甲基氨基丙 基）-3-乙基碳二亞胺、4-(二甲氨基）吡啶、N-羥基琥珀酰亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺等中的 一種或幾種。
[0043] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述mPEG-PLGA和/或PEG-PLGA與所述卟啉類化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí) 加入有機(jī)堿作為縛酸劑，以提高反應(yīng)效率。所述縛酸劑優(yōu)選為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺 等中的一種或幾種。
[0044] 優(yōu)選地，所