Cetp抑制劑及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及22個(gè)化合物及含有送些化合物的藥用組合 物W及它們的醫(yī)療用途，特別是作為治療和預(yù)防動(dòng)脈粥狀硬化的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性必臟?。ê?jiǎn)稱冠必?。?，特別是由急性必肌梗死（acute myocardicalinfarction,AMI)導(dǎo)致的必源性死亡，依舊是威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生 問(wèn)題。根據(jù)美國(guó)必臟病協(xié)會(huì)（American化artAssociation,AHA)的估計(jì)，美國(guó)2007年因冠 必病導(dǎo)致的死亡人數(shù)高達(dá)406351人，約占人群死亡率的1/6。在中國(guó)，必腦血管疾病也亦成 為中國(guó)居民的頭號(hào)健康殺手。
[0003] 大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，低密度脂蛋白膽固醇（LDkC)每降低Immol/l，可使冠 狀動(dòng)脈及腦卒中事件降低約1/5。盡管他汀類（statins)藥物的使用顯著降低了LDL-C水 平，但是必血管疾病的發(fā)病率和病死率仍居高不下，故進(jìn)一步控制必血管疾病剩余風(fēng)險(xiǎn)極 為必要?；痑min曲am研究顯示；高密度脂蛋白膽固醇（皿kC)水平降低是動(dòng)脈粥樣硬化性 疾病的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基礎(chǔ)試驗(yàn)亦證實(shí)皿L-C的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，且主要與其促 進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（reversecholesteroltranspo;rt，RCT)有關(guān)。此外，皿心〔還具備抗氧化、 抗炎和抗血栓的能力。故升高皿L-C水平成為降低必血管病風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后的新祀點(diǎn)。
[0004] 目前正在研究的一類升高皿kC的藥物是膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白（cholesterolester transferprotein,CET巧抑制劑。CETP是肝臟和脂肪組織分泌的一種疏水性糖蛋白。CETP 在人群中傾向于低濃度的偏態(tài)分布，在血脂水平正常的個(gè)體中，CETP的血清濃度是1~ 411旨/111以然而在血脂異常的患者中，可高于上述水平70%~80%。〔61?在賄1'中主要協(xié)助 膽固醇醋從皿L-C轉(zhuǎn)運(yùn)至W載脂蛋白（apo)B為載體的脂蛋白，包括低密度脂蛋白、中間密 度脂蛋白和極低密度脂蛋白顆粒，同時(shí)交換出H醜甘油。CETP抑制劑通過(guò)阻斷上述過(guò)程來(lái) 升高皿kC水平，后者不斷將外周血管壁內(nèi)的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，并隨膽汁排出，W期達(dá)到控 制及減少粥樣斑塊的作用。動(dòng)物模型中，向巨瞻細(xì)胞中注射同位素H標(biāo)記的游離膽固醇，并 檢測(cè)排泄物中的放射性核素含量，發(fā)現(xiàn)anacetrapib活性藥物組可明顯提高膽固醇經(jīng)"巨 瞻細(xì)胞-血液-膽汁排泄"的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，即增強(qiáng)RCT的功能。
[0005] 目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CETP抑制劑包括Torcetrapib(輝瑞公司）、 Dalcetrapib(羅氏公司）和Anacetrapib(默克公司）、Evacetrapib,它們對(duì)RCT過(guò)程中 的關(guān)鍵酶CETP發(fā)揮抑制作用。然而CETP抑制劑的安全性因torcetrapib臨床試驗(yàn)增加必 血管事件的危險(xiǎn)和病死率而飽受爭(zhēng)議，而其有效性則因dalcetrapib未顯示必血管獲益而 如履薄冰。另外兩種CETP抑制劑anacetrapib和evacetrapib均顯示良好的調(diào)脂潛能， 且未出現(xiàn)對(duì)血壓和鹽皮質(zhì)激素的影響，但其潛在的必血管獲益仍需大量臨床證據(jù)進(jìn)行佐 證。其他處于正在研究中的CETP抑制劑還有處于II期臨床試驗(yàn)的D化-17822、JTT-302、 AT-103,此外，AT-103和TA-8995兩種針對(duì)CETP的疫苗制劑也在實(shí)驗(yàn)室研究階段。盡管 Torcetrapib的III期臨床試驗(yàn)因增加死亡率被提前終止了，但隨后的研究證實(shí)了CETP抑 制本身并不會(huì)產(chǎn)生有害的效應(yīng)，新型CETP抑制劑的研制也克服了Torcetrap化的不良反 應(yīng)，因此研究CETP抑制劑依然是當(dāng)前的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明應(yīng)用貝葉斯分類模型，基于配體的物理化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)區(qū)分活性和非活性 化合物，并結(jié)合docking模型，對(duì)含130萬(wàn)個(gè)化合物的小分子庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，依據(jù)ADME預(yù) 測(cè)及經(jīng)驗(yàn)原則，從命中化合物中選擇目標(biāo)化合物，經(jīng)體外酶活性和細(xì)胞活性篩選，獲得了 22 個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的CETP抑制劑。
[0007] 本發(fā)明的目的在于，提供上述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽及其藥用組合物的醫(yī)療 用途，尤其是在預(yù)防、延緩或治療CETP參與或不參與介導(dǎo)的疾病，特別是冠必病藥物中的 用途。
[000引
【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供具有如下所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽：
[0010]
[0011]
[0012]
[0013] W上化合物的合成方法可W從已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)和專利中獲取。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的鹽包括化合物1~化合物22與下列酸形成的酸加成 鹽；鹽酸、氨漠酸、硫酸、磯酸、甲礙酸、苯礙酸、對(duì)甲苯礙酸、蔡礙酸、巧樣酸、酒石酸、乳酸、 丙麗酸、己酸、馬來(lái)酸或玻巧酸、富馬酸、水楊酸、苯基己酸、杏仁酸。此外還包括無(wú)機(jī)堿的酸 式鹽，如；含有堿性金屬陽(yáng)離子、堿±金屬陽(yáng)離子、倭陽(yáng)離子鹽。
[0015] 生物活性測(cè)試結(jié)果表明，本發(fā)明所提供化合物能夠有效抑制膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白酶 即作為CETP抑制劑，在降低LDk膽固醇同時(shí)增加皿k膽固醇，可生產(chǎn)用于預(yù)防和治療動(dòng) 脈粥狀硬化的藥物中的應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 化合物1~化合物22對(duì)CETP抑制活性的實(shí)驗(yàn)研究
[0017] 1)實(shí)驗(yàn)材料；DMS0、PBS、兔血清、LDL、[袖皿Udextransulfate/MgClz、離必機(jī)、閃 爍液。
[001引。實(shí)驗(yàn)方法
[0019] ?用DMS0溶解所有待測(cè)化合物。
[0020] ?按下表制備反應(yīng)體系（混合物1)，于37°C賠育10分鐘。
[0021]
[0022] 各物質(zhì)濃度均為100yM
[002引 ?將LDL、[3田皿L、PBSW1 : 1 : 8的比例配置適量的混合液，混勻，每管50化 加到混合物1中。密封，混勻。
[0024] .37°C賠育 6 小時(shí)。
[00巧]?加入 10yL LDL沉淀劑dextran sulfate/MgClz，終濃度分別為 0. 05%和 50mM。 混勻，靜置10分鐘。
[0026] ? 5000轉(zhuǎn)/分的條件下離必15分鐘。取出后靜置10分鐘。
[0027] ?每管吸取50yL上清液置于5血離必管中，然后加入2血閃爍液，混勻并閃爍計(jì) 數(shù)。
[002引 3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0029]
[0030] 4)結(jié)論
[0031]CETP體外抑制活性表明，本發(fā)明所提供的化合物具有顯著的PLKl抑制活性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.化合物1~化合物22(結(jié)構(gòu)與編號(hào)如下）或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或 治療與CETP抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。2. -種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所包含化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué) 上可接受的載體。3. 權(quán)利要求1的用途，其中與CETP抑制劑有關(guān)的疾病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。4. 權(quán)利要求1的用途，其中藥學(xué)上可接受的鹽是化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲 磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來(lái)酸或琥珀酸、 富馬酸、水楊酸、苯基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成鹽。
【專利摘要】CETP抑制劑及其用途。本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及22個(gè)化合物及含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為治療和預(yù)防動(dòng)脈粥狀硬化的用途。
【IPC分類】A61K31/4709, A61P9/10, A61K31/4375, A61K31/4439, A61K31/421
【公開號(hào)】CN105213378
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410298746
【發(fā)明人】徐安陽(yáng)
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)
【公開日】2016年1月6日
【申請(qǐng)日】2014年6月25日