白藜蘆醇低聚體在制備藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及白襲蘆醇低聚體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備降低脂肪酸合成酶表 達(dá)量類藥物或脂肪酸合成酶抑制劑類藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 脂肪酸合成酶（Fattyacidsynthase,FA巧是生物體內(nèi)源性脂肪酸合成過(guò)程的關(guān) 鍵酶，它通過(guò)催化乙酷輔酶A和丙二酷輔酶A而生成長(zhǎng)鏈脂肪酸。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，F(xiàn)AS可在肝臟和脂肪等各種組織中表達(dá)，其功能是將碳 水化合物合成脂肪酸，W甘油S醋的形式儲(chǔ)存。同時(shí)，F(xiàn)AS還與肥胖密切相關(guān)。運(yùn)是因?yàn)?FAS在人的肝臟和脂肪組織中有較高的表達(dá)，特別是在肝臟中，其脂肪酸合成能力較脂肪組 織高8~9倍，同時(shí)其表達(dá)水平受攝食成分和激素水平的影響，含碳水化合物的飲食通過(guò)刺 激FAS的高表達(dá)誘導(dǎo)脂肪的生成。
[0004] 已有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等組織中的 FAS表達(dá)遠(yuǎn)高于正常組織。進(jìn)一步的研究證明，抑制FAS的表達(dá)或者活性，可W有效控制腫 瘤細(xì)胞的增生或誘導(dǎo)其調(diào)亡。 陽(yáng)0化]因此，抑制FAS的表達(dá)或者活性對(duì)于抑制內(nèi)源性脂肪酸的生物合成，進(jìn)而有效控 制腫瘤、肥胖及各種相關(guān)代謝綜合癥等的發(fā)生、發(fā)展有著重要的意義（徐曉偉等，脂肪酸合 成酶抑制劑的研究進(jìn)展，國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2009年4月第36卷第2期，第105-120頁(yè)；趙 勵(lì)彥等，脂肪酸合成酶抑制劑減肥作用機(jī)制的研究進(jìn)展，中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2006, 22 (7)，第 780-784 頁(yè)）。 陽(yáng)006] 白襲蘆醇（resveratrol)是存在于多種植物中的一種二苯乙締化合物，其結(jié)構(gòu)如 下所示：
[0007]
[0008] 白襲蘆醇分子結(jié)構(gòu)中含有酪徑基和一個(gè)雙鍵，相互之間易發(fā)生徑基間縮合脫水或 雙鍵加成，從而形成二聚體至多聚體。例如：
[0009] e-viniferin是一種白襲蘆醇的二聚體，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0010]
[0011] VitisinA是一種白襲蘆醇的四聚體，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0012]
[0013] vitisinB是一種白襲蘆醇的四聚體，其結(jié)構(gòu)如下所示：
[0014]
[0015] 目前已有研究報(bào)道，白襲蘆醇的二聚體或多聚體具有多種藥理活性。其中，對(duì)于白 襲蘆醇的低聚體，已有抗菌、抗病毒、抗氧化、鎮(zhèn)痛等活性的報(bào)道。
[0016] 例如，葉勇等人報(bào)道了白襲蘆醇低聚體具有一定的鎮(zhèn)痛活性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，二、S聚 體的活性優(yōu)于四聚體（葉勇等，白襲蘆醇低聚體對(duì)化s/化n分子作用的虛擬分析及其鎮(zhèn)痛 活性，中國(guó)新藥雜志2014年第23卷第1期，第80-85頁(yè)）。
[0017] 目前，尚未有白襲蘆醇低聚體抑制FAS的表達(dá)或者活性的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明提供了白襲蘆醇低聚體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備降低脂肪酸合成酶 表達(dá)量類藥物或脂肪酸合成酶抑制劑類藥物中的用途。
[0019] 優(yōu)選地，所述白襲蘆醇低聚體是白襲蘆醇二聚體或白襲蘆醇四聚體。
[0020] 優(yōu)選地，所述白襲蘆醇低聚體選自vitisinA、vitisinB和e-viniferin中的任 一種：
[0021]
[0022] 優(yōu)選地，所述藥物是抗腫瘤藥物或防治代謝綜合征的藥物。
[0023] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述抗腫瘤藥物是治療乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或子 宮內(nèi)膜癌的藥物。
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述防治代謝綜合征的藥物是防治肥胖或肥胖并發(fā)癥的藥物；更 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述防治肥胖或肥胖并發(fā)癥的藥物是防治非膜島素依賴型糖尿病、高血壓 或冠狀動(dòng)脈栓塞的藥物。
[00巧]本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它是W上述的白襲蘆醇低聚體或其藥學(xué)上可接 受的鹽為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的制劑。
[00%] 本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備降低脂肪酸合成酶表達(dá)量類藥物或脂 肪酸合成酶抑制劑類藥物中的用途。
[0027] 優(yōu)選地，所述藥物是抗腫瘤藥物或防治代謝綜合征的藥物；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述抗 腫瘤藥物是治療乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌的藥物。
[0028] 優(yōu)選地，所述防治代謝綜合征的藥物是防治肥胖或肥胖并發(fā)癥的藥物；進(jìn)一步優(yōu) 選地，所述防治肥胖或肥胖并發(fā)癥的藥物是防治非膜島素依賴型糖尿病、高血壓或冠狀動(dòng) 脈栓塞的藥物。
[0029] 本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的白襲蘆醇低聚體可W有效降低脂肪酸合成酶表 達(dá)量，并且還能抑制脂肪酸合成酶的活性，可w作為抗腫瘤或者防治肥胖的藥物，具有廣泛 的應(yīng)用前景。
[0030] 在本發(fā)明的含義之內(nèi)，"防治"表示預(yù)防和/或治療。
[0031] 在本發(fā)明的含義之內(nèi)，"治療"也包括復(fù)發(fā)性（relapse)預(yù)防或階段性（phase)預(yù) 防，W及急性或慢性體征、癥狀和/或功能失常的治療。治療可W是對(duì)癥治療，例如抑制癥 狀。它可W在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)，在中期內(nèi)調(diào)整，或者可W說(shuō)是長(zhǎng)期治療，例如在維持療法里面。
[0032] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可W做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0033] W下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō) 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【附圖說(shuō)明】
[0034] 圖1為本發(fā)明化合物的抑制細(xì)胞活力試驗(yàn)結(jié)果；
[0035] 圖2為本發(fā)明化合物的抑制FAS表達(dá)量試驗(yàn)結(jié)果；
[0036] 圖3為本發(fā)明化合物的抑制細(xì)胞內(nèi)FAS試驗(yàn)結(jié)果；
[0037] 圖4為vitisinA在不同濃度下的抑制FAS活性試驗(yàn)結(jié)果；
[0038] 圖5為e-viniferin在不同濃度下的抑制FAS活性試驗(yàn)結(jié)果；
[0039] 圖6為vitisinB在不同濃度下的抑制FAS活性試驗(yàn)結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0040]實(shí)施例1本發(fā)明vitisinA、e-viniferin、vitisinB的制備
[0041] 本實(shí)施例所用儀器與試劑如下所示：
[0042] TBE-300C高速逆流色譜儀（上海同田生物技術(shù)有限公司）；同時(shí)配有TBP5002恒 流累（上海同田生物技術(shù)有限公司），DC-0506低溫恒溫槽（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公 司），UV-2000D檢測(cè)器（上海同田生物技術(shù)有限公司）和Easy化rom-1000色譜數(shù)據(jù)工作 站（上海同田生物技術(shù)有限公司）。Agilent1260高效液相色譜儀（安捷倫公司），配有 G1311C四級(jí)累，G1329B自動(dòng)進(jìn)樣器，G1316A柱溫箱和G131抓二極管陣列檢測(cè)器。
[0043] 本實(shí)施例中采用HPLC法對(duì)各流分進(jìn)行純度檢測(cè)（峰面積歸一法）其色譜條件 為：Eclipse XDB C 18柱（250mmX4. 6mm，5 ym);流動(dòng)相：甲醇-乙臘-水溶液；梯度洗脫 程序具體如下：0-20min，流動(dòng)相為30-50%的甲醇，的5%-5%乙臘；21-35min，流動(dòng)相為 50-65%的甲醇，5% -5%乙臘；流速：1.0ml/min ;柱溫箱溫度為30°C ;檢測(cè)波長(zhǎng)為325皿。 W44] (1)將馬簡(jiǎn)子粉碎后，用85%乙醇提取3次，過(guò)濾，減壓濃縮回收溶劑后得到乙醇 粗提物，即待分離樣品
[0045] (2)將含有正己燒、乙酸乙醋、甲醇和水的有機(jī)溶劑體系混合均勻后靜置分層，分 別取上層溶劑和下層溶劑，超聲脫氣20min，W上層溶劑作為固定相，下層溶劑作為流動(dòng)相， 向高速逆流色譜儀的分離管中累入所述固定相，保持分離管溫度25°C，W90化pm的轉(zhuǎn)速正 轉(zhuǎn)20min后，累入流動(dòng)相，待體系平衡后，從進(jìn)樣閥進(jìn)樣，并W1. 5ml/min的流速進(jìn)行高速逆 流色譜分離，檢測(cè)波長(zhǎng)為325nm，依次接收流分1，流分II和流分2,減壓濃縮干燥至恒重，得 到高純度的vitisinA(流分1)和e-viniferin(流分2)，其中流分II為一組混合物；其 中正己燒、乙酸乙醋、甲醇和水的體積比為3 :6. 5 :4. 2 :5. 5;流分1，流分II和流分2的出 峰時(shí)間依次為 60 ~80min、115 ~135min、140 ~155min;
[0046] 做取流分II，采用高速逆流色譜進(jìn)行分離，分離方法如下：將含有石油酸、乙酸 乙醋、甲醇和水的有機(jī)溶劑體系混合均勻后靜置分層，分別取上層溶劑和下層溶劑，超聲脫 氣20min，W下層溶劑作為固定相，上4層溶劑作為流動(dòng)相，向高速逆流色譜儀的分離管中 累入所述固定相，保持分離管溫度35°C，W80化pm的轉(zhuǎn)速正轉(zhuǎn)20min后，累入流動(dòng)相，待 體系平衡后，從進(jìn)樣閥進(jìn)樣，并W3. 5ml/min的流速進(jìn)行高速逆流色譜分離，檢測(cè)波長(zhǎng)為 325nm，依次接收流分4和流分3,減壓濃縮干燥至恒重，得到高純度的vitisinC(流分4) 和vitisinB(流分3);其中石油酸、乙酸乙醋、甲醇和水的體積比為5 :5 :3:6;流分4和流 分3的出峰時(shí)間依