合物的排泄速率；治療的 持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體多肽的組合使用或一起使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域公知的類似因 素。例如，本領(lǐng)域的技能范圍之內(nèi)公知的是：化合物的起始劑量水平在達(dá)到期望的治療效果 所需要的劑量以下，并且逐步增加劑量直至獲得所期望的作用。但是，產(chǎn)品的日劑量可以從 每日每成人〇. 01至1000 mg的寬范圍內(nèi)變化。優(yōu)選，對(duì)于待治療患者的癥狀調(diào)整的劑量，組 合物含有 〇· 〇1、〇· 〇5、0· 1、0· 5、1· 0、2· 5、5· 0、10· 0、15· 0、25· 0、50· 0、100、250 和 500mg 的活 性成分。藥物通常含有約〇. Olmg至約500mg的活性成分，優(yōu)選Img至約IOOmg的活性成分。 藥物的有效量通常以每天體重〇. 〇〇〇2mg/kg至約20mg/kg，尤其是每天體重約0. 001mg/kg 至7mg/kg的劑量水平提供。
[0161] 藥物組合物
[0162] 所述Tpl2激酶抑制劑或Tpl2激酶基因表達(dá)抑制劑可以與藥學(xué)上可接受的賦形劑 組合，并且任選地與緩釋基質(zhì)，例如可生物降解的聚合物組合，以形成治療組合物。
[0163] 在本發(fā)明的藥物組合物中，單獨(dú)或與另一活性成分組合的活性成分，可以作為與 常規(guī)的藥物載體的混合物，以單位給藥形式施用于動(dòng)物和人類。合適的單位給藥形式包括 口服-途徑形式例如片劑、凝膠膠囊、粉劑、顆粒劑和□服混懸液或溶液、舌下和頰施用的 形式、氣霧劑、植入物、皮下、經(jīng)皮、局部、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、真皮下、經(jīng)皮、鞘內(nèi)和鼻內(nèi) 施用形式和直腸施用形式。
[0164] 優(yōu)選地，所述藥物組合物含有用于可注射制劑的藥學(xué)上可接受的載體。其可以特 別是等滲、無(wú)菌、鹽水溶液（磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或氯化鎂等 或這些鹽的混合物），或干的尤其是凍干組合物，其在加入無(wú)菌水或生理鹽水（視情況而 定）后允許注射溶液的構(gòu)建。
[0165] 適合于注射用途的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或分散劑；包括芝麻油、花生油或丙 二醇水溶液的制劑；和用于臨時(shí)制備無(wú)菌注射溶液或分散劑的無(wú)菌粉末。在所有情況下，所 述形式必須是無(wú)菌的，并且必須是達(dá)到易于注射（syringability)程度的流體。其必須在 生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下是穩(wěn)定的，并且必須抗微生物如細(xì)菌和真菌的污染作用。
[0166] 可以在適當(dāng)?shù)鼗旌狭吮砻婊钚詣├缌u丙基纖維素的水中制備含有游離堿或藥 理學(xué)上可接受的鹽形式的本發(fā)明化合物的溶液。分散劑也可在甘油、液體聚乙二醇、及其混 合物中和在油中制備。在常規(guī)儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生 長(zhǎng)。
[0167] 可以將本發(fā)明的Tpl2激酶抑制劑的Tpl2激酶基因表達(dá)抑制劑配制成中性或鹽形 式的組合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽（與蛋白的游離氨基形成），并且所述酸加成 鹽是與無(wú)機(jī)酸如，例如鹽酸或磷酸，或有機(jī)酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的鹽。與 游離羧基形成的鹽也可以衍生自無(wú)機(jī)堿如，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣 或氫氧化鐵，和有機(jī)堿如異丙胺、三甲胺、組氨酸、普魯卡因等。
[0168] 所述載體還可以是溶劑或分散介質(zhì)，其含有例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙 二醇、和液體聚乙二醇等）、其合適的混合物、和蔬植物油。例如，通過(guò)使用包衣如卵磷脂，在 分散體的情況下通過(guò)保持所需的粒徑和通過(guò)使用表面活性劑，可以保持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性?？?以通過(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等， 獲得微生物的預(yù)防作用。在許多情況中，優(yōu)選包括等滲劑，例如，糖或氯化鈉。可以通過(guò)在 組合物中使用延遲吸收試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，獲得可注射組合物的延長(zhǎng)吸收。
[0169] 可以根據(jù)需要，通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，以所需的量，將活性多肽與幾種如上列舉的 其他成分合并，然后過(guò)濾滅菌，來(lái)制備無(wú)菌注射溶液。一般地，通過(guò)將各種滅菌的活性成分 合并至包含基本分散介質(zhì)和以上列舉的所需的其他成分的無(wú)菌載體來(lái)制備分散體。在用于 制備無(wú)菌注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，其 從之前的無(wú)菌過(guò)濾溶液得到活性成分和任何其他所需成分的粉末。
[0170] 在配制后，以與劑型相容的方式和以治療有效量施用溶液。所述制劑容易以各種 劑型施用，例如，如上所述的注射溶液的類型，也可以使用藥物釋放膠囊等劑型。
[0171] 對(duì)于在水溶液中的腸胃外施用，例如，如果需要該溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖，并且首先 用足夠的鹽水或葡萄糖使得液體稀釋劑等滲。這些特殊的水溶液特別適合于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、 皮下和腹膜內(nèi)施用。在這方面，根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容，可采用的無(wú)菌水性介質(zhì)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員 是已知的。例如，可以將一個(gè)劑量溶解于Iml等滲NaCl溶液中，并將其加入到1000 ml皮下 輸液流體中或者將其注射于預(yù)輸液的位點(diǎn)。根據(jù)待治療患者的情況，可能有必要發(fā)生劑量 的一些變化。負(fù)責(zé)施用的人會(huì)在任何情況下確定個(gè)體受試者合適的劑量。
[0172] 本發(fā)明的Tpl2激酶抑制劑或Tpl2激酶基因表達(dá)抑制劑可以被配制成治療混合 物，以使得大約每劑量包含約〇. 0001至I. 〇mg，或約0. 001至0. lmg，或約0. 1至I. 0或甚 至約IOmg以上?？梢允┯枚鄠€(gè)劑量。
[0173] 除了被配制成用于腸胃外施用如靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射的本發(fā)明化合物，其他藥學(xué)上 可接受的形式包括，例如片劑或其他用于口服施用的固體；脂質(zhì)體制劑；緩釋膠囊；以及目 前使用的任何其他形式。
[0174] 本發(fā)明的藥物組合物可以包含另一種治療活性劑。
[0175] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述另一種治療活性劑為如下所述的抗糖尿病藥物。
[0176] 在一個(gè)特別的方面，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其用于在如上所述的需要其 的患者中改善胰腺β細(xì)胞的存活或功能的用途。
[0177] 用于預(yù)防或治療糖尿病的組分試劑倉(cāng)
[0178] 本發(fā)明的Τρ12激酶抑制劑或Τρ12激酶基因表達(dá)抑制劑也可用于與其他治療活性 劑，例如，抗糖尿病藥物（例如，胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)受體激動(dòng)劑）組合。
[0179] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述Τρ12激酶抑制劑或Τρ12激酶基因表達(dá)或含有其的藥物 組合物可以旨在與抗糖尿病藥物分別、相繼或同時(shí)施用。
[0180] 更特別地，在本文所述的"組合"治療中，兩種或多種治療或療法被組合，例如相繼 或同時(shí)組合。所述試劑可同時(shí)或相繼施用，并且可以各自變化的劑量方案和經(jīng)由不同的途 徑施用。例如，當(dāng)相繼施用時(shí)，所述試劑可以在緊密間隔的時(shí)間間隔施用（例如，在5-10分 鐘的一段時(shí)間內(nèi)）或在較長(zhǎng)的時(shí)間間隔施用（例如1、2、3、4或更多小時(shí)的間隔，或如需要 甚至更長(zhǎng)的時(shí)間間隔），精確的劑量方案與本文所述的治療劑特性包括它們的協(xié)同效應(yīng)相 符。
[0181] 所述試劑可以被一起配制在單一劑型中，或者可替換地，可以分別配制個(gè)體試劑， 并任選與它們的使用說(shuō)明一起呈現(xiàn)于試劑盒（例如，在泡罩包裝中）形式中。
[0182] 因此，在第三方面，本發(fā)明還涉及一種適合于預(yù)防或治療糖尿病的組分試劑盒，其 包含Tpl2激酶抑制劑或Tpl2激酶基因表達(dá)抑制劑和抗糖尿病藥物。
[0183] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組分試劑盒可以包含：（i)如上所定義的Τρ12激酶 抑制劑或Τρ12激酶基因表達(dá)抑制劑，和（ii)至少一種抗糖尿病藥物，（i)和（ii)各自被 布置以分別、相繼或同時(shí)施用。
[0184] 如本文所使用，"抗糖尿病藥"是指任何天然或合成的化合物，其可以降低血液中 的血糖水平，因此其可用于預(yù)防或治療糖尿病。典型地，抗糖尿病藥物包括（1)胰島素以及 胰島素類似物（例如由Eli Lilly公司以商品名"Humalog"出售的賴脯胰島素）或變體， ⑵增加由胰腺分泌的胰島素的量的試劑（例如，胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)受體激動(dòng)劑、 DPP-4抑制劑、和磺酰脲類）（3)增加靶器官對(duì)胰島素敏感性的試劑（例如，雙胍類和噻唑烷 二酮類），和（4)降低胃腸道吸收葡萄糖的速率的試劑（例如α-葡糖苷酶抑制劑）。
[0185] 在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥物是胰島素。人胰島素是在胰腺中的 胰島產(chǎn)生的51個(gè)氨基酸的肽激素。
[0186] 在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥物是胰島素類似物或變體。
[0187] 人胰島素具有三個(gè)伯氨基基團(tuán)：A鏈的N-末端基團(tuán)和B鏈的N-末端基團(tuán)和LysB29的ε-氨基基團(tuán)。在現(xiàn)有技術(shù)中已知一個(gè)或多個(gè)這些基團(tuán)被取代的幾種胰島素類似物或變 體，如W02007/074133中所描述。本發(fā)明所設(shè)想的示例性胰島素類似物包括在天然人胰島 素 B鏈的第29位氨基酸和任選在其他位置修飾的胰島素。例如，胰島素的優(yōu)選類似物是由 Eli Lilly公司以商品名"Humalog"出售并在美國(guó)專利5, 514, 646中描述的賴脯胰島素。 這樣的胰島素類似物為其中B28是賴氨酸且B29是脯氨酸的胰島素，即天然人胰島素的氨 基酸序列在B鏈的第28和29位的反轉(zhuǎn)。
[0188] 本發(fā)明的胰島素類似物可以通過(guò)任何各種已知的肽合成技術(shù)包括經(jīng)典（溶液）方 法、固相方法、半合成方法以及最近可用的重組DNA方法來(lái)制備。
[0189] 在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥物是胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)受體 激動(dòng)劑。
[0190] 本發(fā)明所設(shè)想的示例性GLP-I受體激動(dòng)劑包括但不限于，例如，在W02008061355、 TO2009080024、W02009080032中所描述的艾塞那肽或其具體制劑，利拉魯肽，他司魯泰 (taspoglutide)(R_1583)，阿必魯泰（albiglutide)，利西拉來(lái)（Iixisenatide)或已經(jīng) 在諾和諾德公司 A/S 的 TO 98/08871、TO2005027978、TO2006037811、TO2006037810 中， 在 Zealand 的 WO 01/04156 中，或在 Beaufour-Ipsen 的 WO 00/34331 中描述的那些， 醋酸普蘭林肽（pramlintide acetate) (Symlin ;Amylin Pharmaceuticals)，可吸入的 GLP-UMannKind 的 MKC-253)AVE-0010, BIM-51077(R-1583、ITM-077)，PC-DAC :毒蜥外 泌肽_4(共價(jià)鍵合于重組人白蛋白的毒蜥外泌肽-4類似物），生物素化的毒蜥外泌肽 (W02009107900)，如US2009238879中描述的毒蜥外泌肽-4的具體制劑，CVX-73, CVX-98 和CVx-96(共價(jià)鍵合于具有GLP-I肽特異性結(jié)合位點(diǎn)的單克隆抗體的GLP-I類似物）， CNT0-736(鍵合于包括抗體的Fc部分的結(jié)構(gòu)域的GLP-I類似物），PGC-GLP-I (鍵合于 納米載體的 GLP-1)，例如在 D. Chen 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104(2007)943 中描 述的激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑，如 W02006124529、W02007124461、W02008062457、W02008082274、 W02008101017、 W02008081418、 W02008112939、 W02008112941、 W02008113601、 W02008116294、 W02008116648、 W02008119238、 W02008148839、 US2008299096、 W02008152403、 W02009030738、 W02009030771、 W02009030774、 W02009035540、 W02009058734、TO2009111700、TO2009125424、TO2009129696、TO2009149148 中描述的 那些，肽，例如奧尼匹肽（obin印itide)(TM-30338)，口服活性GLP-I類似物（例如諾和 諾德公司的NN9924)，例如在W02007104789、W02009034119中所描述的胰淀素受體激動(dòng) 劑，如在 W02007120899、W02008022015、W02008056726 中描述的人 GLP-I 類似物，例如在 W02008101017、W02009155257、W02009155258中描述的含有GLP-I和胰高血糖素殘基的嵌 合聚乙二醇化肽，如W02009153960中所描述的糖基化GLP-I衍生物，以及口服活性降血糖 成分。
[0191] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述GLP-I受體激動(dòng)劑是毒蜥外泌肽-4或艾塞那肽。
[0192] 毒蜥外泌肽-4描述于美國(guó)專利5, 424, 286中，并且是在毒蜥（Gila monster)的 唾液中發(fā)現(xiàn)的激素，其顯示類似于人胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)的生物特性，并且是葡萄 糖代謝和胰島素分泌的調(diào)節(jié)劑。
[0193] 艾塞那肽是39個(gè)氨基酸的肽并且是合成形式的毒蜥外泌肽-4,其增強(qiáng)由胰腺β 細(xì)胞分泌的葡萄糖依賴性胰島素并抑制不適當(dāng)升高的胰高血糖素分泌。
[0194] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述GLP-I受體激動(dòng)劑是利拉魯肽。
[0195] 在另一特別的實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥物是二肽基肽酶IV (DDP-4)抑制劑。
[0196] 本發(fā)明可以設(shè)想的示例性的DDP-4抑制劑包括但不限于：維格列汀 (vildagliptin) (LAF-237)、西他列?。é?0431)、磷酸西他列汀、沙格列?。╯axagliptin) (BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200(美 羅利?。╩elogliptin))、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279 或其另一種 鹽、S-40010、S-40755、PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、DSP-7238、苯甲酸阿格列汀 (alogliptin)、利格列?。↖inagliptin)、美羅利汀、卡格列?。╟armegliptin)、或者在 TO2003074500、TO2003106456、TO2004037169、TO200450658、TO2005037828、TO2005058901、 W02005012312、 W02005/012308、 W02006039325、 W02006058064、 W02006015691、 W0200601570U W02006015699^ W02006015700^ W02006018117^ W02006099943^ W02006099941、 JP2006160733、 W02006071752、 W02006065826、 W02006078676、 W02006073167、 W02006068163、 W02006085685、 W02006090915、 W02006104356、 W02006127530、 W02006111261、 US2006890898、 US2006803357、 US2006303661、 W02007015767(LY-2463665)、TO2007024993、TO2007029086、TO2007063928、TO2007070434、 W02007071738、 W02007071576、 W02007077508、 W02007087231、 W02007097931、 W02007099385、 W02007100374、 W02007112347、 W02007112669、 W02007113226、 TO2007113634、TO2007115821、TO2007116092、US2007259900、EP1852108、US2007270492、 W02007126745、 W02007136603、 W02007142253、 W02007148185、 W02008017670、 US2008051452、 W02008027273、 W02008028662、 W02008029217、 JP2008031064、 JP2008063256、 W02008033851、 W02008040974、 W02008040995、 W02008060488、 W02008064107、 W02008066070、 W02008077597、 JP2008156318、 W02008087560、 W02008089636、 W02008093960、 W02008096841、 W02008101953、 W02008118848、 W02008119005、 W02008119208、 W02008120813、 W02008121506、 W02008130151、 W02008131149、 W02009003681、 W02009014676、 W02009025784、 W02009027276、 W02009037719、 W02009068531、 W02009070314、 W02009065298、 W02009082134、 W02009082881、 W02009084497、 W02009093269、 W02009099171、 W02009099172、 TO2009111239、TO2009113423、TO2009116067、US2009247532、TO2010000469、W02010015664 中描述的那些化合物。
[0197] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述DDP-4抑制劑是西他列汀。
[0198] 還應(yīng)當(dāng)指出的是，DDP-4抑制劑可以與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合施用（例如Janumet(R)， 磷酸西他列汀與鹽酸二甲雙胍的固體組合，或Eucreas?，維格列汀與鹽酸二甲雙胍的固體 組合）。
[0199] 在另一個(gè)特別的實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥物為GPR40受體激動(dòng)劑。
[0200] 本發(fā)明所設(shè)想的示例性的GPR40受體激動(dòng)劑包括但不限于那些，例如， 在 W02007013689、 W02007033002、 W02007106469、 US2007265332、 W02007123225、 W02007131619、 W02007131620、 W02007131621、 US2007265332、 W02007131622、 W02007136572、 W02008001931、 W02008030520、 W02008030618、 W02008054674、 W02008054675、 W02008066097、 US2008176912、 W02008130514、 W02009038204、 W02009039942、 W02009039943、 W02009048527、 W02009054479、 W02009058237、 TO2009111056、W02010012650、W02011161030、W02012004269、W02012010413 中描述的那些。
[0201] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述GPR40受體激動(dòng)劑是TAK-875或AMG 837。
[0202] 在另一特別的實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥是噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環(huán)格列 酮、吡格列酮、羅格列酮或由雷迪博士研究基金會(huì)（Dr. Reddy' s Research Foundation)在 TO 97/41097中公開(kāi)的化合物，特別是5-[[4-[ (3, 4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基 甲氧基]-苯基]甲基]-2, 4-噻唑烷二酮。
[0203] 在另一特別的實(shí)施方案中，所述抗糖尿病藥物是雙胍，例如二甲雙胍或它的一種 鹽。
[0204] 本發(fā)明所設(shè)想的其他抗糖尿病藥物包括但不限于例如，US2012/0004166中所描述 的那些。
[0205] 本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防或治療糖尿病的組分試劑盒，其包含Tpl2激酶抑制 劑或Τρ12激酶基因表達(dá)抑制劑和抗糖尿病藥物。
[0206] 本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防或治療糖尿病的方法，其包括向需要其的患者施用組 分試劑盒，所述組分試劑盒包含Τρ12激酶抑制劑或Τρ12激酶基因表達(dá)抑制劑和抗糖尿病 藥物。
[0207] 本發(fā)明還涉及Τρ12激酶抑制劑或Τρ12激酶基因表達(dá)抑制劑用于增強(qiáng)抗糖尿病藥 物的臨床療效的用途。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"增強(qiáng)臨床療效"是指抗炎作用的改善和/或保 存胰腺β細(xì)胞活力和功能的改善。
[0208] 含有Td 12激酶抑制劑的培養(yǎng)基
[0209] 在第四個(gè)方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種培養(yǎng)基，其包含如上所定義的Τρ12激酶抑 制劑或Τρ12激酶基因表達(dá)抑制劑。
[0210] 如本文所使用，術(shù)語(yǔ)"培養(yǎng)基"是指適合于體外或離體培養(yǎng)哺乳動(dòng)物胰腺β -細(xì) 胞，優(yōu)選人類胰腺β -細(xì)胞的液體介質(zhì)。
[0211] 如本文所使用，"胰腺β -細(xì)胞"、" β胰島細(xì)胞"、"產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞"及類似術(shù)語(yǔ) 是指在胰島中發(fā)現(xiàn)的胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞群。β胰島細(xì)胞產(chǎn)生和分泌胰島素和胰淀素至血流。
[0212] 本發(fā)明所使用的培養(yǎng)基可以是基于水的介質(zhì)，其包括如鹽、營(yíng)養(yǎng)素、礦物質(zhì)、維生 素、氨基酸、核酸、蛋白如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和激素的物質(zhì)的組合，所有這些均是細(xì)胞存活 所需的。
[0213] 例如，根據(jù)本發(fā)明的培養(yǎng)基可以是用于人的合成組織培養(yǎng)基例如RPMI (洛斯維公 園紀(jì)念所培養(yǎng)基）或CMRL-1066 (康諾特醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室），其補(bǔ)充有如下進(jìn)一步描述的必 須添加劑（實(shí)施例部分）。
[0214] 例如，在分離后，人胰島培養(yǎng)于CMRL (康諾特醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室）1066培養(yǎng)基中（購(gòu) 自Sigma-Aldrich (C0422))，其含有5. 6mmol/l葡萄糖并補(bǔ)充有10 %胎牛血清（FBS)或人 血清白蛋白（HSA)、100UI/ml青霉素、100mg/ml鏈霉素和2mM谷氨酰胺。
[0215] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的培養(yǎng)基不含有動(dòng)物衍生物質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的 實(shí)施方案中，本發(fā)明的培養(yǎng)基基本上由合成化合物、人源的化合物和水組成。有利地，所述 培養(yǎng)基可以被用于根據(jù)良好操作規(guī)范（在"GMP"條件下）培養(yǎng)細(xì)胞。
[0216] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述Tpl2激酶抑制劑是4-(3-氯-4-氟苯氨 基）-6-( R比啶-3-基-甲氨基）-3_氰基-[1，7]-萘啶（其可購(gòu)自Calbiochem)。典型地， 所述Tpl2激酶抑制劑以1至20 μ M范圍內(nèi)的濃度，優(yōu)選2至10 μ M范圍內(nèi)的濃度，甚至更 優(yōu)選約3 μ M的濃度，被添加至本發(fā)明的培養(yǎng)基中。
[0217] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述培養(yǎng)基包含一種或多種例如如上所述的β細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) 的分離的胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞。
[0218] 腠腺β-細(xì)朐的務(wù)棺
[0219] 在第五個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種體外或離體改善胰腺β -細(xì)胞群的存活和/或功 能的方法，所述方法包含使所述群接觸培養(yǎng)基的步驟，所述培養(yǎng)基包含有效量的如上所定 義的Τρ12激酶抑制劑或Τρ12激酶基因表達(dá)抑制劑。
[0220] 如本文所使用，"改善細(xì)胞存活"是指與對(duì)照相比（例如在不治療的相同條件下將 存活的細(xì)胞數(shù)目）在給定條件下存活的細(xì)胞數(shù)目的增加。改善的細(xì)胞存活可以表示為比較 值，例如如果細(xì)胞存活被改善兩倍則為兩倍細(xì)胞存活。改善的細(xì)胞存活可以由細(xì)胞凋亡的 減少、細(xì)胞壽命的增加、或細(xì)胞功能和狀態(tài)的改善所導(dǎo)致。在一些實(shí)施方案中，與對(duì)照水平 相比，細(xì)胞存活被改善5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100 %。在一些實(shí)施方案中，細(xì)胞 存活為對(duì)照水平的兩倍、三倍、四倍、五倍、或十倍?？商鎿Q地，改善的細(xì)胞存活可以表示為 細(xì)胞凋亡減少的百分比。在一些實(shí)施方案中，與對(duì)照樣品相比，例如，細(xì)胞凋亡被降低10、 20、30、40、50、60、70、80、90 或高達(dá) 100%。