] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了 口服藥物片劑組合物，其包括硫酸鈉和硫酸鉀，其中 該組合物能夠通過直接口服和通過口服前在水中崩解來施用，其中該組合物在約2°C或更 高溫度，例如約2°C至約15°C下，在少于約120或約150秒內(nèi)在水中崩解，其中該組合物在 直接口服時(shí)不在少于約30秒內(nèi)在口中崩解，其中該組合物包含按重量計(jì)至少約70%的硫 酸鈉和硫酸鉀，并且其中該片劑包含包衣。
[0037] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了 口服藥物片劑組合物，其包含硫酸鈉和硫 酸鉀，其中該組合物能夠通過直接口服和通過口服前在水中崩解來施用，其中該組合物在 約2°C或更高溫度，例如約2°C至約15°C下，在少于約120或約150秒內(nèi)在水中崩解，其中 該組合物在直接口服時(shí)不在少于約30秒內(nèi)在口中崩解，其中該組合物基本上不含小于約 150 μ m的硫酸鈉顆粒和大于約700 μ m的硫酸鈉顆粒，并且其中該片劑包含包衣。
[0038] 在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了 口服藥物片劑組合物，其包括硫酸鈉和硫 酸鉀，其中該組合物能夠通過直接口服和通過口服前在水中崩解來施用，其中該組合物在 約2°C或更高溫度，例如約2°C至約15°C下，在少于約120或約150秒內(nèi)在水中崩解，其中 該組合物在直接口服時(shí)不在少于約30秒內(nèi)在口中崩解，其中該組合物基本上不含小于約 150 μm的硫酸鈉顆粒和大于約700 μm的硫酸鈉顆粒，并且其中該片劑包含包衣和崩解劑。
[0039] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制備口服藥物片劑組合物的方法，其包括以下步驟： 將至少一種硫酸鹽和至少一種賦形劑共混，和將所得共混物壓制為片劑。該共混步驟可 包括共混硫酸鈉配料，其中該硫酸鈉配料基本上不含小于約150 μm的硫酸鈉顆粒和大于 約750 μ m的硫酸鈉顆粒，例如小于約300 μ m和大于約750 μ m，小于約150 μ m和大于約 1000 μ m，或小于約300 μ m和大于約1000 μ m。
[0040] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了制備口服藥物片劑組合物的方法，其包括 以下步驟：將硫酸鈉配料和至少一種賦形劑共混，其中該硫酸鈉配料基本上不含小于 約150 μ m的硫酸鈉顆粒和大于約700 μ m的硫酸鈉顆粒，例如小于約300 μ m和大于約 750 μ m，小于約150 μ m和大于約1000 μ m，或小于約300 μ m和大于約1000 μ m ;和將所得共 混物壓制為片劑。
[0041] 該方法可進(jìn)一步包括涂覆該片劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括在共 混前基本上除去小于約150 μ m的硫酸鈉顆粒和大于約700 μ m的硫酸鈉顆粒，例如小于 約300 μ m和大于約750 μ m，小于約150 μ m和大于約1000 μ m，或小于約300 μ m和大于約 1000 μ m。在又一個(gè)實(shí)施方式中，賦形劑選自崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑及其組合。 [0042] 在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明包括用于在受試者中誘導(dǎo)輕瀉的方法，其包括向受試者 施用至少一種本發(fā)明的口服藥物片劑組合物，由此誘導(dǎo)輕瀉。在又一個(gè)方面，本發(fā)明包括用 于在受試者中預(yù)防或治療便秘的方法，該方法包括向受試者施用至少一種本發(fā)明的口服藥 物片劑組合物，由此治療或預(yù)防便秘。
[0043] 在前述本發(fā)明的方法的一個(gè)實(shí)施方式中，組合物由受試者直接吞咽。在另一個(gè) 實(shí)施方式中，施用組合物的步驟包括口服該組合物的水性分散體。在本發(fā)明的方法的又 一個(gè)實(shí)施方式中，在受試者中誘導(dǎo)輕瀉而不誘導(dǎo)臨床上顯著的電解質(zhì)轉(zhuǎn)移（electrolyte shift)。在本發(fā)明的方法的又一個(gè)方面，該方法在受試者中治療或預(yù)防便秘而不誘導(dǎo)臨床 上顯著的電解質(zhì)轉(zhuǎn)移。在本發(fā)明的又一個(gè)方法中，受試者被施用2、3、4或5份口服藥物片 劑組合物。
【附圖說明】
[0044] 圖1圖示描繪了硫酸鈉粒度對(duì)硫酸鈉片劑在水中的崩解時(shí)間的影響，如實(shí)施例1 所描述。
[0045] 發(fā)明詳述
[0046] 本發(fā)明提供了包含硫酸鹽例如硫酸鈉的獨(dú)特的雙用途片劑制劑，其能夠通過直接 口服或者可選地通過口服前在水中崩解來施用。在特定方面，本發(fā)明涉及口服藥物片劑組 合物，其包括硫酸鹽，例如硫酸鈉和任選的硫酸鉀，其中該組合物能夠通過直接口服和通過 口服前在水中崩解來施用，其中該組合物在約2°C或更高溫度，例如約2°C至約15°C下，在 少于約120或約150秒內(nèi)在水中崩解；在約8°C或更高溫度，例如約8°C至約10°C下，在少 于約90秒，例如少于60秒內(nèi)；在約5°C或更高溫度，例如約5°C至約10°C下，在少于約120 秒，例如少于90秒內(nèi)；和/或在約2°C或更高溫度，例如約2°C至約10°C下，在少于約120或 約150秒內(nèi)在水中崩解；并且其中該組合物在直接口服時(shí)在不少于約30秒內(nèi)在口中崩解。 [0047] 本發(fā)明的藥物組合物通過提供可以以便于患者的形式服用的多能組合物克服了 患者依從性的挑戰(zhàn)。另外，本發(fā)明的藥物組合物部分地通過提供可在水中崩解或者可以直 接攝食而不會(huì)攫取所有可用唾液而引起不期望的口感、口干和難以吞咽的情況的片劑克服 了由硫酸鈉的極端吸濕性引起的患者依從性的挑戰(zhàn)。
[0048] 而且，本發(fā)明的藥物組合物克服了配制實(shí)現(xiàn)輕瀉效果所要求的高劑量硫酸鈉劑 型的挑戰(zhàn)。實(shí)際上，本發(fā)明的組合物允許引入按重量計(jì)組合物的至少約40%、45%、50%、 55 %、60 %、65 %、70 %、75 %、80 %、85 %或90 %水平的包括例如硫酸鈉和硫酸鉀的硫酸鹽， 并且特別地引入按重量計(jì)組合物的至少約40 %、45 %、50 %、55 %、57 %、60 %或65 %水平 的硫酸鈉。通過最小化非活性劑例如賦形劑的水平和最大化硫酸鹽特別是硫酸鈉鹽的水 平，本發(fā)明的口服藥物組合物提供了便利片劑形式的高劑量劑型，以在施用于受試者后實(shí) 現(xiàn)期望的輕瀉效果。因此，受試者可能僅需要服用1、2、3、4或5片片劑來誘導(dǎo)輕瀉。
[0049] 而且，本發(fā)明的藥物組合物克服了配制在水或水性溶液中容易且快速崩解的硫酸 鈉片劑形式的挑戰(zhàn)。硫酸鈉的化學(xué)性質(zhì)和特別是溶解度曲線經(jīng)常導(dǎo)致其浸入水中后重結(jié) 晶和形成硬團(tuán)塊，由此損害提供用于攝食的水性分散體的最終目標(biāo)。在水或水性溶液中崩 解的情況下，本文所用術(shù)語"崩解（disintegration) "或"崩解（disintegrate) "是指片 劑組合物的破裂和瓦解，例如，超過組合物的約50 %、55 %、60 %、65 %、70 %、75 % %、80 %、 85%、90 %或95%崩解。在特定實(shí)施方式中，在水或水性溶液中崩解的情況下的崩解水平可 以通過本文實(shí)施例6和7中所描述的方法評(píng)定。
[0050] 不希望受限于任何特定理論，本發(fā)明人已經(jīng)確定，部分地通過除去小于約150 μ m， 例如小于約300 μ m的硫酸鈉顆粒，并進(jìn)一步通過除去大于約1000 μ m，例如大于約750 μ m 的硫酸鈉顆粒，可以制備允許在約 2°C、3°C、4°C、5°C、6°C、7°C、8°C、9°C、10°C、irC、12°C、 13°(：、14°(：、15°(：、16°(：、17°(：、18°(：、19°(：、20°(：、21°(：、22°(：、23°(：、24°(：或25°(：，例如在少于 約150、120、90、60、45或30秒內(nèi)，在水中快速崩解的硫酸鈉片劑制劑。在一個(gè)實(shí)施方式中， 片劑在約15°C在少于約45秒內(nèi)在水中崩解。替代地或者另外地，片劑可在約10°C在少于約 60秒，例如少于45秒內(nèi)在水中崩解。替代地或者另外地，片劑可在約8°C在少于約90秒， 例如少于60秒內(nèi)在水中崩解。替代地或者另外地，片劑在約5°C在少于約120秒，例如少 于90秒內(nèi)在水中崩解。替代地或者另外地，片劑在約2°C在少于約120或約150秒內(nèi)在水 中崩解。在各種不同的其他實(shí)施方式中，組合物在約2°C或更高溫度，例如約2°C至約15°C 下，在少于約120或約150秒內(nèi)在水中崩解；在約8°C或更高溫度，例如約8°C至約10°C下， 在少于約90秒，例如少于60秒內(nèi)在水中崩解；在約5°C或更高溫度，例如約5°C至約10°C 下，在少于約120秒，例如少于90秒內(nèi)在水中；和/或在約2°C或更高溫度，例如約2°C至約 10°C，在少于約120或約150秒內(nèi)在水中崩解。因此，片劑進(jìn)一步具有在室溫水中、在涼水 中和在冷水中表現(xiàn)出期望的崩解特性的多能性。因此，片劑適合在可用水例如自來水比室 溫更冷的地區(qū)使用。實(shí)際上，本發(fā)明人已經(jīng)確定大于約150 μ m，例如大于約300 μ m的硫酸 鈉顆粒在壓制為片劑并與適合的賦形劑組合時(shí)，在涼水或冷水中快速溶解，而且當(dāng)浸沒在 其中時(shí)也不再重結(jié)晶為固體團(tuán)塊。
[0051] 而且，本發(fā)明的藥物組合物克服了配制在直接口服施用和與唾液相互作用時(shí)耐崩 解的硫酸鈉片劑形式的挑戰(zhàn)。實(shí)際上，該口服藥物片劑組合物在直接口服且與唾液相互作 用時(shí)不在少于約90、75、60、45或30秒內(nèi)在口中崩解。在受試者口中崩解（即，在暴露于受 試者唾液時(shí)）的情況下，本文所用術(shù)語"崩解（disintegration) "或"崩解（disintegrate) " 是指片劑組合物的主要部分，例如超過組合物的約90%、91%、92%、93%、94%、95%、 96 %、97 %、98 %或99 %的侵蝕。雖然預(yù)想較低程度的侵蝕可在置于口中用于直接口服 時(shí)發(fā)生，但是在直接口服的情況下如本文使用的術(shù)語"崩解（disintegration)"或"崩解 (disintegrate) "要求片劑主要部分的侵蝕。在特定實(shí)施方式中，在直接口服的情況下的崩 解水平可以通過本文實(shí)施例2中所描述的方法評(píng)定。
[0052] 本發(fā)明人還進(jìn)一步確定通過除去小于約150 μ m，優(yōu)選小于約300 μ m的硫酸鈉顆 粒，能夠產(chǎn)生更密實(shí)且更薄的片劑。而且，通過除去大于約1000 μ m，優(yōu)選大于約750 μ m的 硫酸鈉顆粒，在生產(chǎn)過程中最小化片劑重量變異。
[0053] 另外，由于本發(fā)明的口服藥物組合物是片劑形式，該組合物通過消除對(duì)包括防腐 劑的需要而為儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)哪康奶峁┝松虡I(yè)益處。
[0054] 因此，本發(fā)明已經(jīng)確定了獨(dú)特的、多能的和有效的硫酸鹽例如硫酸鈉的制劑。
[0055] 藥物組合物
[0056] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含硫酸鹽例如硫酸鈉的口服藥物片劑組合物，其中 該組合物能夠通過直接口服和通過口服前在水中崩解來施用。在另一方面，本發(fā)明提供了 口服藥物片劑組合物，其包括硫酸鈉，其中該組合物能夠通過直接口服和通過口服前在水 中崩解來施用，其中該組合物在約2°C或更高溫度，例如約2°C至約15°C下，在少于約120或 約150秒內(nèi)在水中崩解，并且其中該組合物在直接口服時(shí)不在少于約30秒內(nèi)在口中崩解。 在又一個(gè)方面，本發(fā)明提供了 口服藥物片劑組合物，其包括硫酸鈉和硫酸鉀，其中該組合物 能夠通過直接口服和通過口服前在水中崩解來施用，其中該組合物在約2°C或更高溫度，例 如約2°C至約15°C下，在少于約120或約150秒內(nèi)在水中崩解，其中該組合物在直接口服時(shí) 不在少于約30秒內(nèi)在口中崩解，并且其中該片劑包括包衣。在又一個(gè)方面，本發(fā)