(d,J = 9. 1Hz, 2H), 1. 99 (d, J = 5. 5Hz, 2H) , 1. 75 (s, 1H), 1. 57 (d, J = 8. 5Hz, 10H) ,1-51 (s, 1H), 1. 45 (d, J = 8. 0Hz, 5H), 1. 07 (s, 3H), L 〇l (s, 6H), 0. 99 (s, 3H), 0 .65 (s, 1H), 0. 35 (s, 1H).
[0028] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6) S 188. 11 (s)，170. 25 (s)，165. 46 (s)，163. 73 (s)，142. 8 4(s), 129. 97 (s), 127. 32 (s), 127. 54 (s), 117. 68 (s), 116. 17 (s), 114. 32(s), 69. 59 (s), 54. 43 (d, J = 16. 3Hz)，40. 76 (s)，34. 92 (s)，34. 84 (s)，30. 65 (s)，28. 33 (s)，26. 21 (s)，24. 37 ( d, J = 10. 4Hz), 23. 88 (s), 23. 41 (s), 21. 97 (s), 20. 48 (s), 19. 26 (s), 14. 11 (s).
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C44H61N205:697. 4580 ;found:697. 4576。
[0030]
[0031] 實(shí)施例5組合物抗心衰活性
[0032](一）實(shí)驗(yàn)例：組合物對(duì)犬急性心力衰竭的治療作用
[0033] 1材料：動(dòng)物一健康成年犬體重12. 5~13. 5kg。戊巴比妥鈉（Sigma，進(jìn)口分裝， 規(guī)格：25g);儀器美國(guó)BIC16導(dǎo)生理記錄儀（美國(guó)BIC公司生產(chǎn)）；電磁流量計(jì)（MFV-3200 型）：日本光電公司生產(chǎn)。
[0034] 組合物22080301030577的制備：將35mg化合物III的粉末和65mg化合物IV的 粉末裝入帶蓋的小管中并用渦輪攪拌儀混合即得到l〇〇mg組合物22080301030577。
[0035] 2試驗(yàn)方法與結(jié)果
[0036] 將犬隨機(jī)分為NS組（等容量溶劑），灌胃給藥組合物22080301030577 1.Omg/kg 組、化合物III1. 〇mg/kg組和化合物IV1.Omg/kg組，每組6只。禁食12小時(shí)后，靜脈注射 戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉，氣管插管，人工呼吸，監(jiān)測(cè)主動(dòng)脈壓（AP)與心電圖。左側(cè)開胸， 從心尖插導(dǎo)管至左室壓及其壓力變化速度（土dp/dt_)。將Waltan-Brodie應(yīng)變弓植入左 心室前壁，測(cè)定心肌收縮力。用電磁流量計(jì)測(cè)定升主動(dòng)脈血流量。以升主動(dòng)脈流量作為心 輸出量（C0)，計(jì)算心臟指數(shù)（CI)，每搏指數(shù)（SI)，每搏作功（SW)，左心作功（LVW)。各項(xiàng)參 數(shù)記錄與BIC生理記錄儀。術(shù)后半小時(shí)，各項(xiàng)參數(shù)達(dá)到穩(wěn)定。從股靜脈恒速輸注戊巴比妥 鈉（0. 5mL/kg?min)，以土dp/dtmax下降到約1000mHg/s為主要指標(biāo)形成急性心力衰竭。待 急性心衰模型穩(wěn)定后，各組動(dòng)物十二指腸給予相應(yīng)藥物。組間T檢驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
[0037] 表1組合物對(duì)心力衰竭犬dp/dt的影響（n= 6)
[0038]
[0039] 與NS組比較，@p〈0. 05
[0040] 表2組合物對(duì)心力衰竭犬心臟作功的影響（n= 6)
[0041 ]
[0042] 與給藥前比較*p〈0. 05 ;與NS組比較@p〈0. 05
[0043] 結(jié)果如表1、2所示，組合物22080301030577可顯著增加心衰犬的SW、LVW、+dp/ dt(與模型組對(duì)照組比較，p〈0. 05)。化合物III和化合物IV不可顯著增加心衰犬的SW、 LVW、+dp/dt〇
[0044] 表3組合物對(duì)心力衰竭犬心輸出量的影響（n= 6)
[0045]
[
[0047] 與給藥前比較*p〈0. 05 ;與NS組比較@p〈0. 05
[0048] 結(jié)果如表3所示，組合物22080301030577可顯著增加心衰犬的心輸出量（與模型 對(duì)照組比較，P〈〇. 05)?；衔颕II和化合物IV不可顯著增加心衰犬的心輸出量。
[0049] 結(jié)論：組合物22080301030577能夠顯著改善急性心衰，可以用來(lái)制備治療或預(yù)防 急性心衰的藥物?；衔颕II和化合物IV不能顯著改善急性心衰，不可用來(lái)制備治療或預(yù) 防急性心衰的藥物。
[0050](二）實(shí)驗(yàn)例組合物對(duì)慢性心衰大鼠的影響
[0051] 試驗(yàn)方法與結(jié)果
[0052] 大鼠50只，雌雄各半。10只作為正常對(duì)照組。40只腹腔注射鹽酸阿霉素2mg/kg， 每周1次，共6周，第5周時(shí)隨機(jī)分為4組，即正常NS組和3個(gè)灌胃給藥2. 5mg/kg組。灌 胃給藥組合物22080301030577 2. 5mg/kg組、化合物III2. 5mg/kg組和化合物IV2. 5mg/ kg組在第5周起每日分別給予組合物22080301030577、化合物III和化合物IV灌胃各組， 給藥21天。20%烏拉坦1.lg/kg腹腔注射麻醉，手術(shù)剝離氣管并插管，同時(shí)游離出右側(cè)總 動(dòng)脈，經(jīng)其插入自制的心室插管（直徑1_，充滿1 %肝素），描記血壓曲線；再繼續(xù)插入，使 其通過(guò)左側(cè)動(dòng)脈瓣進(jìn)入左心室，描記室內(nèi)壓曲線，自動(dòng)分析處理左室收縮壓（LVSP)，心室內(nèi) 壓最大上升速率（+dp/dtmax)，心室內(nèi)壓最大下降速度（_dp/dtmax)和實(shí)測(cè)心肌最大收縮速度 (Vpm)等數(shù)據(jù)。另取10只大鼠作為正常對(duì)照組，不給予鹽酸阿霉素，其余操作同上述，組間 T檢驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
[0053] 表4組合物對(duì)慢性心衰大鼠心功能的影響（n= 10)
[0054]
[0055] 與NS組比較，A:p〈0. 05
[0056] 表4試驗(yàn)結(jié)果表明組合物22080301030577 2. 5mg/kg能顯著升高由鹽酸阿霉素導(dǎo) 致的心衰大鼠的LVSP，+dp/dt_，_(^/社_和Vpm的降低（與NS組比較，P〈0. 05);化合物 III2. 5mg/kg和化合物IV2. 5mg/kg不能顯著升高由鹽酸阿霉素導(dǎo)致的心衰大鼠的LVSP， +dp/dtmax，-dp/dtmax和Vpm的降低。
[0057] 結(jié)論：組合物22080301030577具有顯著的治療或預(yù)防慢性心衰的作用，可以用來(lái) 制備治療或預(yù)防慢性心衰的藥物?；衔颕II和化合物IV不具有顯著的治療或預(yù)防慢性 心衰的作用，不可以用來(lái)制備治療或預(yù)防慢性心衰的藥物。
[0058] 實(shí)施例6本發(fā)明所涉及組合物22080301030577片劑的制備
[0059] 取2克組合物22080301030577,加入制備片劑的常規(guī)輔料18克，混勻，常規(guī)壓片機(jī) 制成100片。
[0060] 實(shí)施例7本發(fā)明所涉及組合物22080301030577膠囊的制備
[0061] 取2克組合物22080301030577,加入制備膠囊劑的常規(guī)輔料如淀粉18克，混勻，裝 膠囊制成100粒。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種組合物22080301030577,其特征為該組合物由化合物III和化合物IV組成，該 組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為35%和65%。2. 如權(quán)利要求1所述的組合物22080301030577的制備方法，其特征為：將化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為35 %和65 %充分混合。3. 如權(quán)利要求1所述的一種組合物22080301030577在抗心衰藥物中的應(yīng)用。4. 如權(quán)利要求3所述的組合物22080301030577在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于： 所述心衰為急性心衰。5. 如權(quán)利要求4所述的組合物22080301030577在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于： 所述組合物可以增加急性心衰的心臟做功。6. 如權(quán)利要求4所述的一種組合物22080301030577在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在 于：所述組合物可以增加急性心衰的心輸出量。7. 如權(quán)利要求3所述的組合物22080301030577在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于： 所述心衰為慢性心衰。8. 如權(quán)利要求7所述的組合物22080301030577在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于： 所述組合物可以增加慢性心衰的左室收縮壓。9. 如權(quán)利要求7所述的組合物22080301030577在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于： 所述組合物可以增加慢性心衰的心室內(nèi)壓最大上升速率。10. 如權(quán)利要求7所述的組合物22080301030577在抗心衰藥物中的應(yīng)用，其特征在于： 所述組合物可以增加慢性心衰的心肌最大收縮速度。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物22080301030577及其在制備抗心衰藥物上的用途。本發(fā)明公開了一種組合物22080301030577及其制備方法。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物22080301030577具有抗心衰作用，具有開發(fā)抗心衰藥物的價(jià)值。
【IPC分類】A61K31/335, A61P9/04, A61K31/4545
【公開號(hào)】CN105106211
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510566999
【發(fā)明人】朱磊磊
【申請(qǐng)人】蘇州賀澳德生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年9月8日