一種組合物及其在抗心衰藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 屯、衰化ear化ilure，H巧是指屯、臟功能異常導(dǎo)致屯、臟累血量不能滿足組織代謝需 要的一種病理生理狀態(tài)。病因是屯、臟負荷過重、屯、肌本身舒張受限，及任何原因?qū)е碌某跏?屯、肌損傷；而感染、貧血、妊娠、分娩、屯、律素亂、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制屯、臟藥誘發(fā)加重 HF。發(fā)病機理過去認為HF發(fā)生發(fā)展的機制是血流動力學(xué)異常；20世紀80年代后期認識到 神經(jīng)-內(nèi)分泌激素的激活起重要作用（交感t肥tRASt等激活）；90年代W后逐漸明確 了"屯、肌重塑"(remodelling)是導(dǎo)致屯、衰的發(fā)生發(fā)展的基本機制。屯、衰又分為急性屯、衰和 慢性屯、衰。
[0003] 目前對于屯、衰的治療，臨床上沒有特效藥物，大部分藥物在緩解屯、衰癥狀的同時 具有不可避免的毒副作用，從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其 衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個2010年發(fā)表（MengShaoetal.，2010.Psiguadials AandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesof Psidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我們對化合物I進行 了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物 IV制備了組合物并對該組合物抗抗屯、衰活性進行了評價，其具有抗屯、衰活性。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分數(shù)分別為50%和50%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗屯、衰作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物PsiguadialA的制備
[0011] 化合物PsiguadialA(I)的制備方法參照Meng化ao等人發(fā)表的文獻（Meng化ao etal. , 2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons from化eLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法D
[0012] 陽01引實施例2PsiguadialA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0014]將化合物I(474mg，1.OOmmol)溶于20血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB)(0. 16g)，1，2-二漠乙燒（7. 520g，40.OOmmol)和12血的50 %氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攬拌化。化之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相溶液。然 后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂3次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:0. 5， v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末（502mg，73% )。 陽01 引 咱NMR巧OOMHz,DMSO-de) 5 10. 44 (S, 2H)，7. 24 (S, 2H)，7. 20 化J= 10.OHz, 3H)，4.31 (s, 4H),3. 89 (s, 1H),3. 74 (s, 4H),2. 30 (s, 1H),2. 12 (s, 1H),2. 02 (s, 1H),1. 92 (s, 1H),1 .79 (S, 1H)，1. 73 (S, 1H)，1. 51 化J= 19. 8Hz, 3H)，0. 99 (S, 3H)，0. 95 化J= 4. 7Hz, 7H)，0. 8 5(s, 3H),0. 53 (s, 1H),0. 43 (s,IH). 陽016] "cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 69 (S)，170. 54 (S)，165. 42 (S)，163. 38 (S)，142. 7 2 (S)，129. 71 (S)，127. 96 (S)，127. 08 (S)，118. 00 (S)，116. 82 (S)，114. 82 (S)，72. 73 (S)，40. 19 (S)，34. 75 (S)，34. 32 (S)，31. 75 (S)，30. 93 (S)，28. 09 (S)，26. 43 (S)，24. 48 (S)，23. 74 (S) ，21. 18 (S)，20. 77 (S)，19. 99 (S)，14. 39 (S).
[0017]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdfor〔3扣"化2〇5:689. 1300;found689. 1303.
[0018]
[0019] 實施例3PsiguadialA的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20血乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘 (690mg，5.Ommol)，艦化鐘（168mg，1.Ommol)和化咯燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 6h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取4次，合并有機相。依次用水和 飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集黃色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（223. 8mg，67% )。
[0021] IhNMR(500MHz,DMS〇-d6) 5 10. 43 (s, 2H) , 7. 2I(s, 2H) , 7. 15 (d,J= 10.OHz, 3H)，3. 99 (d,J= 19.6Hz, 5H)，2. 57 (s, 4H)，2. 43 (s,8H)，2. 21 (s,IH)，I. 95 (s,IH)， I. 85 (d,J= 7.甜z, 2H)，I. 78 (s,IH)，I. 62 (d,J= 12. 9Hz, 9H)，I. 39 (s, 2H)，I. 37 (s,IH)，I. 25 (s,IH), 0. 93 (s, 3H), 0. 90 (s,6H), 0. 83 (s, 3H), 0. 46 (s,IH), 0. 21 (s,IH).
[0022] "cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 52 (S)，170. 23 (S)，164. 97 (S)，163. 14 (S)，142. 3 8(S)，129. 22 (S)，127. 70 (S)，126. 72 (S)，117. 54 (S)，116. 59 (S)，114. 44 (S) ,69. 04 (S) ,54. 36 (d,J= 16.6Hz)，39. 83 (S)，34. 29 (S)，34. 09 (S)，30. 56 (S)，27. 62 (S)，26. 19 (S)，24. 93 ( s), 24. 03 (S)，23. 47 (S)，20. 81 (S)，20. 41 (S)，19. 54 (S)，14.Il(S).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC42H5挪05:669. 4267 ;found:669. 4261。
[0024]
[0025] 實施例4PsiguadialA的0-(嗎嘟基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 將化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20血乙臘當中，向其中加入無水碳酸鐘 (690mg，5.Ommol)，艦化鐘（168mg，1.Ommol)和嗎嘟（1742mg，20mmol)，混合物加熱回流化。 反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲燒萃取2次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集黃色 集中洗脫帶即得到化合物IV的黃色膠狀固體（252.Img, 72% )。 W27]IhNMR巧OOMHz,DMS0-d6) 5 10.