間之前，儲(chǔ)庫組 合物和氮雜內(nèi)酯類抗生素均未從組織處耗盡或清除。在一些實(shí)施方案中，儲(chǔ)庫可以保持至 高達(dá)8小時(shí)或更長時(shí)間。典型的眼部儲(chǔ)庫形式包括水性聚合物懸浮液、軟膏劑和固體插入 劑。在一些實(shí)施方案中使用聚合物懸浮液。
[0044] 根據(jù)一些實(shí)施方案，用于將氮雜內(nèi)酯類抗生素施用在眼部組織上的氮雜內(nèi)酯類制 劑的形式為水性聚合物懸浮液。在此，氮雜內(nèi)酯類抗生素或聚合物懸浮劑中的至少一者懸 浮在具有上述性質(zhì)的水性介質(zhì)中。氮雜內(nèi)酯類抗生素可以存在于懸浮液中，盡管根據(jù)一些 實(shí)施方案的pH值范圍，氮雜內(nèi)酯類抗生素將存在于溶液中（水溶性溶液），或是同時(shí)存在于 溶液和懸浮液中。可使大量的氮雜內(nèi)酯類抗生素存在于懸浮液中。聚合物懸浮劑可存在于 懸浮液中（即，非水溶性和/或水溶脹性懸浮劑），不過水溶性懸浮劑也適合與氮雜內(nèi)酯類 抗生素懸浮液一起使用。懸浮劑用于為懸浮液提供穩(wěn)定性并且提高劑型在組織上的停留時(shí) 間。其也能增強(qiáng)藥物的緩釋，即更長的釋放時(shí)間和更均一的釋放曲線。
[0045] 聚合物懸浮劑的例子包括葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、多糖凝膠、 Gelrite?、纖維素類聚合物（如羥丙基甲基纖維素）和含羧基聚合物（如丙烯酸的聚合物 或共聚物）、以及其它聚合緩和劑。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述聚合物懸浮劑是具有水溶脹性 的非水溶性聚合物，尤其是含有羧基的輕度交聯(lián)聚合物。
[0046] 用于實(shí)施本發(fā)明主題的含有羧基的交聯(lián)聚合物通常是本領(lǐng)域所公知的。在一個(gè)實(shí) 施方案中，基于所存在的單體的總重量，可由一種或多種含羧基的單烯屬不飽和單體（這 里有時(shí)也稱為羧基乙烯聚合物）中的至少約90重量％來制備這種聚合物。在一些實(shí)施方 案中，基于所存在的單體的總重量，可由一種或多種含羧基的單烯屬不飽和單體（這里有 時(shí)也稱為羧基乙烯聚合物）中的約95重量％至約99. 9重量％來制備這種聚合物。根據(jù)一 些實(shí)施方案，丙烯酸為含羧基的單烯屬不飽和單體，但是除了丙烯酸外，還可另外使用或替 代使用其它的含羧基的聚合性不飽和單體，所述其它的含羧基的聚合性不飽和單體例如為 甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、0 -甲基丙烯酸（巴豆酸）、順式-a -甲基巴豆酸（當(dāng)歸酸）、反 式_ a -甲基巴豆酸（順芷酸）、a - 丁基巴豆酸、a -苯基丙烯酸、a -芐基丙烯酸、a -環(huán) 己基丙烯酸、0 _苯基丙烯酸（肉桂酸）、香豆酸（鄰羥基肉桂酸）、傘形酸（對(duì)羥基香豆酸） 等等。
[0047] 這樣的聚合物可通過多官能交聯(lián)劑交聯(lián)，如雙官能交聯(lián)劑。交聯(lián)劑的量應(yīng)當(dāng)足以 形成不溶性的聚合物顆粒，但是不應(yīng)大到過分地干擾氮雜內(nèi)酯類抗生素的緩釋。通常聚合 物僅是輕度交聯(lián)的。在一些實(shí)施方案中，交聯(lián)劑的含量占所存在的單體總重量的約〇. 01重 量％至約5重量％，在一些實(shí)施方案中為約0. 1重量％至約5. 0重量％，并且在一些實(shí)施方 案中為約0. 2重量％至約1重量％。這樣的交聯(lián)劑包括非聚烯基聚醚雙官能交聯(lián)單體，如 二乙烯乙二醇；2, 3-二羥基己基-1,5-二烯；2, 5-二甲基-1,5-己二烯；二乙烯苯；N，N-二 烯丙基丙烯酰胺；N，N-二烯丙基甲基丙烯酰胺等等。也包括每個(gè)分子中含有兩個(gè)或多個(gè)烯 基醚基團(tuán)的聚烯基聚醚交聯(lián)劑，如含有H 2C = C〈端基的烯基醚基團(tuán)，其是通過用鹵代烯烴 (如烯丙基溴等）將含有至少4個(gè)碳原子和至少三個(gè)羥基的多元醇醚化而制備的，所述多元 醇例如為聚烯丙基蔗糖、聚烯丙基季戊四醇等；參見例如Brown的美國專利No. 2, 798, 053， 其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本文中。分子量在約400至約8, 000的非親水性二烯大 分子交聯(lián)劑也可用作交聯(lián)劑，如不溶性的二丙烯酸酯和聚丙烯酸酯、以及二元醇和多元醇 的甲基丙烯酸酯、二異氰酸酯-丙烯酸羥烷基酯、或由來自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷 二醇的異氰酸酯封端預(yù)聚物與甲基丙烯酸羥烷基酯的甲基丙烯酸酯反應(yīng)產(chǎn)物，等等；參見 Mueller等人的美國專利No. 4, 192, 827和4, 136, 250,各專利的全部內(nèi)容均通過引用的方 式并入本文中。
[0048] 交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物可由作為唯一的單烯屬不飽和單體存在的羧基-乙烯 基單體以及交聯(lián)劑制得。在一些實(shí)施方案中，在所述聚合物中，含羧基的單烯屬不飽和單體 中的至多約40重量％、或約0重量％至約20重量％被一種或多種非含羧基的單烯屬不飽 和單體代替，該非含羧基的單烯屬不飽和單體僅包含對(duì)生理和眼部無毒的取代基，包括丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯，如甲基丙烯酸酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、2-乙基己基丙烯酸酯、 甲基丙烯酸辛酯、2-羥乙基-甲基丙烯酸酯、3-羥丙基丙烯酸酯等，乙酸乙烯酯、N-乙烯 基吡咯烷酮等；對(duì)于更多的這種其他的單烯屬不飽和單體，參見Mueller等人的美國專利 No. 4, 548, 990。
[0049] 在一些實(shí)施方案中，聚合物是輕度交聯(lián)的丙烯酸聚合物，其中交聯(lián)單體為2, 3-二 羥基己-1，5-二烯或2, 3-二甲基己-1，5-二烯。在一些實(shí)施方案中，市售可得的聚合物包 括聚卡波非（NoveonAA-1)和Carbopol?。一些實(shí)施方案使用含羧基聚合體系，商品名為 DuraSite?，其含有聚卡波非，其為用于本發(fā)明的水性聚合懸浮組合物中的緩釋局部傳遞 體系。
[0050] 用于實(shí)施本發(fā)明主題的交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物可通過如下方法制得：利用常規(guī) 的自由基聚合催化劑使所述單體懸浮聚合或乳液聚合為干燥粒徑（球當(dāng)量直徑）不大于約 25 ym ;即，提供尺寸范圍為約1 ym至約25 ym，或約3 ym至約20 ym的干燥聚合物顆粒， 并且在一些實(shí)施方案中，球當(dāng)量直徑為1 ym至10 ym。通常，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了這樣的聚合物的分 子量為約 250, 000 至約 4, 000, 000, 3, 000, 000, 000 至 4, 000, 000, 000。避免了使用通過對(duì) 更大的聚合物顆粒進(jìn)行機(jī)械研磨得到的這種尺寸的聚合物顆粒。
[0051] 在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物的顆粒是單分散的，這意味著它們 具有這樣的干燥粒徑分布，使得至少80%的顆粒落入10 ym的主要粒徑分布帶。在一些實(shí) 施方案中，至少90%的顆粒落入10 y m的主要粒徑分布帶，在一些實(shí)施方案中為至少95%。 此外，單分散粒徑意味著不超過20 %的粒徑小于1 y m，在一些實(shí)施方案中為不超過10 %， 并且在其它實(shí)施方案中為不超過5%。對(duì)于給定的粒徑，單分散顆粒的使用將使眼部藥物 傳遞體系具有最大的粘度和更長的眼部停留時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，使用了干燥粒徑為 10 ym及以下的單分散顆粒。窄的粒徑分布有助于良好的顆粒填充（particle packing)。
[0052] 水性聚合懸浮液通常含有約0. 05 %至約25 %的氮雜內(nèi)酯類抗生素，在一些實(shí)施 方案中為約〇. 1%至約20%，在一些實(shí)施方案中為約0. 5%至約15%，在一些實(shí)施方案中 為約1 %至約12%，在一些實(shí)施方案中為約2 %至約10. 0%，并且聚合物懸浮劑的量為 約0. 05 %至約10%，在一些實(shí)施方案中為約0. 1 %至約5%，并且在一些實(shí)施方案中為約 0. 1 %至約1.0%。在為上述具有水溶脹性的非水溶性羧基乙烯基交聯(lián)聚合物的情況下，基 于組合物的重量，另一個(gè)實(shí)施方案中使用了約0.5重量％至約2.0重量％的聚合物懸浮劑， 在一些實(shí)施方案中使用了約0. 5重量％至約1. 2重量％的聚合物懸浮劑，并且在一些實(shí)施 方案中使用了約〇. 5重量％至約1. 0重量％的聚合物懸浮劑。盡管僅提到了使用單一種類 的懸浮劑的情況，然而應(yīng)當(dāng)了解的是，可以使用總量落入上述范圍的一種或多種聚合物懸 浮劑，如含羧基的交聯(lián)聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物包含約〇. 5重量％至約1. 0 重量％的聚合物懸浮劑，如Noveon AA-1 (聚卡波非）。
[0053] 在一個(gè)實(shí)施方案中，不可溶的輕度交聯(lián)的羧基乙烯基聚合物顆粒的量、pH值和滲 透壓可彼此關(guān)聯(lián)，并且與交聯(lián)度相關(guān)聯(lián)，從而得到粘度約50厘泊至約100, 000厘泊的組合 物，并且在一些實(shí)施方案中，粘度為約1，〇〇〇厘泊至約30, 000厘泊，或粘度為約1，000厘泊 至約10, 000厘泊，所述粘度是利用配有25號(hào)軸和13R小樣品適配器的Brookfield Digital LVT 粘度計(jì)（Brookfield Engineering Laboratories 公司；Middleboro, Mass.)在室溫 (約25°C )下以12rpm測量得到的。或者，當(dāng)粘度在500至5000厘泊的范圍內(nèi)時(shí)，可利用 Brookfield Model DV-11+ 并選擇 cp-52 號(hào)軸在 6rpm 下來確定。
[0054] 當(dāng)水溶性聚合物用作懸浮劑時(shí)，如羥丙基甲基纖維素，粘度通常為約10厘泊至約 400厘泊，更通常為約10厘泊至約200厘泊、或約10厘泊至約25厘泊。
[0055] 在水溶液中，當(dāng)使用分子量為約50kDa至約10