二苯乙烯苷在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及二苯乙烯苷在鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的新用途，具體涉及在制 備增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)、延緩或減輕阿片耐受的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是一種復(fù)雜的生理心理活動，包括傷害性刺激作用于機(jī)體所引起的痛感覺， 以及機(jī)體對傷害性刺激的痛反應(yīng)。痛覺可作為機(jī)體受到傷害的一種警告，引起機(jī)體一系列 防御性保護(hù)反應(yīng)，但是某些急性的或長期的劇烈疼痛，對機(jī)體是一種難以忍受的折磨。疼痛 是臨床上最常見的癥狀之一，也是醫(yī)務(wù)工作者迫切需要解決的重要問題。
[0003] 疼痛就病程而言，可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛為新近產(chǎn)生并持續(xù)時間 較短的疼痛，通常與損傷或疾病有關(guān)。慢性疼痛則為持續(xù)較長時間的疼痛，可能是急性疼 痛治療效果不好，或損傷愈合后仍然持續(xù)存在的疼痛，病人常伴有焦慮、抑郁等精神心理改 變。無論是急性疼痛還是慢性疼痛，臨床上對疼痛控制的需求遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有得到滿足。
[0004] 阿片類鎮(zhèn)痛藥主要包括嗎啡、芬太尼、可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、哌替啶 和曲馬多等。阿片類物質(zhì)有著強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，廣泛用于疼痛的治療，例如術(shù)后急性疼痛， 神經(jīng)病理性疼痛與癌癥疼痛等。阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有著共同的作用機(jī)制，即主要通 過作用于神經(jīng)系統(tǒng)中的特異性的阿片受體，降低痛覺傳遞神經(jīng)元的興奮性而發(fā)揮強(qiáng)大的鎮(zhèn) 痛作用。
[0005] 阿片類藥物一直是治療中、重度急性疼痛的首選藥物，急性鎮(zhèn)痛過程中阿片類藥 物的使用多伴隨著多種不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、鎮(zhèn)靜嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成癮、 依賴等，其中呼吸抑制是阿片類藥物使用的最危險的并發(fā)癥，而便秘則是幾乎所有使用阿 片類止痛藥的患者都可能遇到的最難以處理的一種不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)嚴(yán)重限制了阿 片類藥物作為優(yōu)良鎮(zhèn)痛藥物的廣泛使用。這些不良反應(yīng)多是阿片鎮(zhèn)痛藥劑量相關(guān)的，臨床 上需要在理想鎮(zhèn)痛所需要的藥效劑量與該劑量帶來的難以處理的不良反應(yīng)之間進(jìn)行平衡， 往往需要犧牲鎮(zhèn)痛藥效來減輕不良反應(yīng)。臨床也有改變給藥途徑或劑型，如舌下含片、透皮 貼劑等來解決上述問題，但是效應(yīng)并不令人滿意。如果能有一種藥物，能夠增強(qiáng)阿片類藥物 的急性鎮(zhèn)痛效應(yīng)，延長阿片類藥物的鎮(zhèn)痛時間，能夠降低阿片類藥物控制急性鎮(zhèn)痛時需要 的"累積劑量"，那么該藥物將會非常有助于阿片類藥物在急性疼痛治療中的應(yīng)用。
[0006] 阿片類藥物同樣是治療中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首選藥物，這種 類型疼痛治療中，除了上述的若干不良反應(yīng)之外，還有一個影響阿片類藥物臨床應(yīng)用的重 要問題是"阿片耐受"。阿片耐受是指已經(jīng)按時服用阿片類藥物達(dá)到一定劑量（每日總量至 少為口服嗎啡50mg、輕考酮30mg、氫嗎啡酮8mg、輕嗎啡酮25mg、芬太尼貼劑25yg/h或其 他等效藥物）至少1周以上時，阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)減低，表現(xiàn)為持續(xù)給予阿片類藥物后 鎮(zhèn)痛作用逐漸減弱甚至消失，需增加阿片類藥物劑量才能重建同等鎮(zhèn)痛效應(yīng)，即藥物的量 效曲線右移所呈現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。增加阿片藥物劑量重建藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，意味著病人需要 承受更高劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥帶來的更難以控制的不良反應(yīng)。同樣，臨床上沒有能夠消除阿 片耐受，甚至僅僅是減輕或延緩阿片耐受發(fā)生的治療手段，這是臨床上急需解決的一個問 題，嚴(yán)重限制了阿片類藥物強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用的應(yīng)用。
[0007] 大量的研究和權(quán)威文獻(xiàn)顯示，給予嗎啡、芬太尼、氫考酮等多種阿片類藥物，在其 與阿片受體結(jié)合發(fā)揮強(qiáng)大鎮(zhèn)痛作用的同時，阿片類藥物還可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是 脊髓水平的小膠質(zhì)細(xì)胞顯著活化。阿片類藥物導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的機(jī)制雖然尚未完全闡明， 但是學(xué)術(shù)界已經(jīng)證明了至少存在兩種不同的機(jī)制：一種是阿片類藥物可以通過多種依賴于 神經(jīng)元的機(jī)制激活小膠質(zhì)細(xì)胞，如阿片類藥物可以激活神經(jīng)元中的一氧化氮合成酶，通過 合成釋放一氧化氮導(dǎo)致臨近的小膠質(zhì)細(xì)胞激活；另外一種是阿片類藥物可以直接通過作用 于小膠質(zhì)細(xì)胞上的阿片受體或者TLR受體，直接激活小膠質(zhì)細(xì)胞?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞釋放 大量的炎癥因子，如IL-IP，TNF-a，IL-6等多活性物質(zhì)，分別作用其對應(yīng)的受體或者信號 通路，一方面刺激活化更多的膠質(zhì)細(xì)胞，形成正反饋，另外一個方面，小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的這 些活性物質(zhì)，可以激動痛覺通路相關(guān)神經(jīng)元導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致痛覺敏化，極大的 抵消了阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)而影響其鎮(zhèn)痛效應(yīng)的持續(xù)發(fā)揮，或者促進(jìn)了耐受現(xiàn)象的發(fā) 生。在這個過程中，MAPK信號通路，包括ERK，P38，c-JNK，ERK5可能發(fā)揮重要的作用。研究 表明，阿片類藥物誘導(dǎo)的MPK活化，在脊髓中表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞類型的選擇性。慢性阿片 類藥物處理導(dǎo)致的P38顯著活化主要表現(xiàn)在脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致多種促炎因子的合 成和釋放，削弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而阿片類誘導(dǎo)的P-ERK活化表現(xiàn)出相對弱的細(xì)胞 類型選擇性，在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均能觀察到P-ERK的活化。事實上，有動 物在體研究表明在脊髓水平，阻斷阿片誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化及多種炎癥因子的合成 和釋放，阻斷過度活化的P-P38可以延緩甚至取消慢性阿片耐受的發(fā)生。但是，這些干預(yù)研 究的結(jié)果多是應(yīng)用不具有臨床開發(fā)潛力的實驗室工具實現(xiàn)的，僅僅只能提示這些環(huán)節(jié)對阿 片耐受是關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)，就干預(yù)手段而言，并不具備開發(fā)或者廣泛應(yīng)用的潛力。
[0008] 與慢性阿片耐受中小膠質(zhì)細(xì)胞受阿片藥物誘導(dǎo)活化類似，也有文獻(xiàn)報道急性阿片 類藥物鎮(zhèn)痛過程中，也存在阿片誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化現(xiàn)象，并且有報道表明鞘內(nèi)給予 米諾環(huán)素（一種小膠質(zhì)細(xì)胞活化的抑制劑）能夠增強(qiáng)阿片類藥物的急性鎮(zhèn)痛效應(yīng)。
[0009] 二苯乙稀苷（2,3,5,4'_四羥基二苯乙稀-2-0-P-D葡萄糖苷；tetrahydroxy stilbeneglyeoside，TSG)是何首烏中的主要水溶性成分。何首烏有解毒、消癰、截瘧、潤腸 通便的功效；可用于治療瘡癰、瘰疬、風(fēng)疹瘙癢、久瘧體虛、腸燥便秘等。藥效學(xué)研究結(jié)果表 明，二苯乙烯苷（TSG)具有抗氧化、清除自由基作用，對小鼠實驗性結(jié)腸炎和長波紫外線誘 導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞氧化損傷有一定的保護(hù)作用。另外，二苯乙烯苷（TSG)還有較好的抗腫瘤、 降血脂、抗動脈粥樣硬化作用、保護(hù)肝臟、舒張血管、抗衰老和防治老年性癡呆等作用。
[0010] 目前現(xiàn)有技術(shù)中尚未有關(guān)于將二苯乙烯苷用于增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)的藥物 中的報道，也未有關(guān)于將二苯乙烯苷用于延緩或減輕阿片耐受的藥物中的報道。二苯乙烯 苷能否同樣抑制阿片類藥物誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化從而發(fā)揮其阿片鎮(zhèn)痛增強(qiáng)及延緩或減 輕阿片耐受作用尚不得而知。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供二苯乙烯苷在鎮(zhèn)痛藥物領(lǐng)域的新用途：將二苯乙烯苷用于制 備增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)、延緩或減輕阿片類藥物的阿片耐受現(xiàn)象的藥物中。
[0012] 發(fā)明人對二苯乙烯苷對病理性疼痛鎮(zhèn)痛作用及機(jī)制進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)二苯 乙烯苷能夠顯著地抑制LPS誘導(dǎo)的C0X-2蛋白和mRNA的表達(dá)，而對C0X-1沒有影響，且二苯 乙烯苷可直接抑制C0X-2酶活性，表明THSG抑制LPS誘導(dǎo)的PGE2的升高可能與抑制C0X-2 基因表達(dá)有關(guān)，也可能與直接抑制C0X-2酶活性有關(guān)。MTT法檢測TSG在100yM時對細(xì)胞 存活率沒有明顯作用，細(xì)胞存活率大于90%，表明TSG對細(xì)胞沒有毒性，是非常安全的。同 時二苯乙烯苷能夠抑制二甲苯、角叉菜膠等所致的炎性反應(yīng)，并有一定的鎮(zhèn)痛作用。
[0013] 發(fā)明人得出結(jié)論：阿片類藥物急性或者慢性處理可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，這在 阿片類藥物急性鎮(zhèn)痛效應(yīng)及慢性耐受過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用，二苯乙烯苷通過阻斷上述環(huán) 節(jié)而發(fā)揮急性阿片鎮(zhèn)痛增強(qiáng)的效應(yīng)與減輕阿片耐受現(xiàn)象的發(fā)生。同時，發(fā)明人通過大量的 實驗數(shù)據(jù)，研究得出：二苯乙烯苷具有在不影響正常動物痛閾的劑量下，能夠顯著延長阿片 類藥物的鎮(zhèn)痛時間，增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛作用，并能夠延緩慢性阿片類藥物導(dǎo)致的阿片耐受現(xiàn)象的 發(fā)生。
[0014] 因此，本發(fā)明創(chuàng)造性的他提出了二苯乙烯苷在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用并提供了可 以實現(xiàn)的制劑形式。所述的鎮(zhèn)痛藥物為阿片類藥物。所述的阿片類藥物包括：嗎啡、可待 因、雙氫可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、.美沙酮、芬太尼、哌替啶曲馬多等，及其制劑。
[0015] 本發(fā)明主要通過以下技術(shù)方案來體現(xiàn)：
[0016] 第一方面，本發(fā)明涉及二苯乙烯苷用于制備增強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛效應(yīng)的藥物中。
[0017] 第二反面，本發(fā)明涉及二苯乙烯苷用于延緩或減輕阿片類藥物的阿片耐受現(xiàn)象的 藥物中。
[0018] 具體的，本發(fā)明可以以二苯乙烯苷為活性成分制成制劑配合阿片類藥物使用。或 者與阿片類藥物制成復(fù)方劑使用。所述的制劑、復(fù)方制劑分別選自注射液、皮下埋植劑、片 劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、□服液、緩釋劑中的一種。
[0019] 第三方面，本發(fā)明涉及一種制劑：以二苯乙烯苷為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的 輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0020] 還涉及一種復(fù)方制劑：以二苯乙烯苷、阿片類藥物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受 的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
[0021] 所述輔料或輔助性成分包括藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
[0022] 有益效果：二苯乙烯苷作為一種來源豐富，具有良好安全性的傳統(tǒng)中藥活性成分， 本發(fā)明首次公開了可以將其用于增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用，延緩或減輕阿片耐受的發(fā) 生。本發(fā)明能夠加強(qiáng)阿片類藥物在中重度疼痛治療領(lǐng)域的應(yīng)用空間：二苯乙烯苷能夠降低 急性阿片鎮(zhèn)痛過程中的使用劑量，減輕不良反應(yīng)的發(fā)生，能夠?qū)孤园⑵瑧?yīng)用過程中難 以克服的耐受現(xiàn)象，充分發(fā)揮阿片類藥物強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，為疼痛治療提供更多的選擇。
【附圖說明】
[0023] 圖1二苯乙烯苷對急性嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)作用的示意圖。
[0024] 圖2二苯乙烯苷減輕慢性嗎啡處理導(dǎo)致的阿片耐受現(xiàn)象的示意圖。
[0025] 圖3二苯乙烯苷對急性嗎啡處理誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-a的mRNA表達(dá)示意圖。
[0026] 圖4二苯乙烯苷對急性嗎啡處理誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞IL-IP的mRNA表達(dá)示意圖。
【具體實施方式】：
[0027] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明 的保護(hù)范圍。下述實施例中所述試驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑盒材料， 如無特殊說明，