一種用于治療雞球蟲病的特效藥及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及動物醫(yī)藥與醫(yī)學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于治療雞球蟲病的特 效藥及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 我國的養(yǎng)殖業(yè)自改革開放以來得以迅速發(fā)展，尤其是養(yǎng)雞業(yè)，雞存欄總量已居世 界首位，成為名副其實的養(yǎng)雞大國。然而，隨著養(yǎng)雞業(yè)規(guī)模擴大，流動頻繁，密度增大，雞病 已成為影響或制約養(yǎng)雞業(yè)健康持續(xù)發(fā)展的重要因素。球蟲病是目前全球性的嚴重危害養(yǎng) 雞業(yè)、發(fā)病率最高的原蟲病，該病常在4-6周齡雛雞群暴發(fā)，引起20-80%死亡率不等，經(jīng)濟 損失巨大，有時甚至是毀滅性的，遠高于對其它家禽的損失。目前被國際上公認的7種雞 球蟲：柔嫩艾美耳球蟲、毒害艾美耳球蟲、巨型艾美耳球蟲、堆型艾美耳球蟲、布氏艾美耳球 蟲、緩艾美耳球蟲和早熟艾美耳球蟲在我國都存在，其中前5種具有較強的致病力。為此， 對該病的防治引起了國內(nèi)外獸醫(yī)科技工作者的高度重視。在現(xiàn)階段，防治球蟲病的方法仍 主要是在雞只的易感日齡在飼料中連續(xù)使用抗球蟲藥進行預(yù)防，但每年仍有數(shù)以十億的雞 只死于球蟲病。現(xiàn)有技術(shù)中公開的防治雞球蟲病的藥物有疫苗、西藥和中獸藥三大類。雖 然三者都具有不同程度的防治效果，但也存在著這樣或那樣的技術(shù)問題，有待于技術(shù)創(chuàng)新。 其中西藥大致分為兩大類：一類是聚醚類離子載體抗生素，是由發(fā)酵生產(chǎn)而成，一般用于雞 球蟲病的預(yù)防，部分品種如馬杜霉素毒性較大；一類是化學(xué)合成類藥物，包括磺胺類、三嗪 類、喹啉類、均苯脲類、抗硫胺素類和植物堿類等。雖然對防治雞球蟲病均有較好的防治效 果，然而隨著多年長期應(yīng)用，甚至亂用濫用，其療效逐年降低，用量則逐年增大，抗藥性蟲株 不斷形成已成共識，且具有藥物殘留的隱患，對肉、蛋食品安全構(gòu)成威脅。目前市售的治療 雞球蟲病西藥中主要有地克珠利、托曲珠利、癸氧喹酯、馬杜霉素等。
[0003] 地克珠利屬三嗪苯乙腈化合物，為新型、高效、低毒抗球蟲藥，廣泛用于雞球蟲病。 對球蟲主要作用峰期，地克珠利的作用峰期是在子孢子和第一代裂殖體的早期階段。隨球 蟲的不同種屬而異：對柔嫩艾美耳球蟲主要作用點在第2代裂殖體球蟲的有性周期；但對 巨型、布氏艾美耳球蟲裂殖體無效；對巨型艾美耳球蟲作用點在球蟲的合子階段；對布氏 艾美耳球蟲小配子體階段有高效；地克球利對形成孢子化卵囊也有抑制作用。地克珠利的 缺點是長期用易出現(xiàn)耐藥性，甚至交叉耐藥性，故應(yīng)穿梭用藥或短期使用。
[0004] 托曲珠利屬三嗪酮化合物，具有廣譜抗球蟲活性。廣泛用于雞球蟲病。托曲珠利 對球蟲的作用部位十分廣泛，對球蟲的兩個無性周期均有作用，如抑制裂殖體，小配子體的 核分裂和小配子體的壁形成體。由于本品干擾球蟲細胞核分裂和線粒體，影響蟲體的呼吸 和代謝功能，加之又能使細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨大，發(fā)生嚴重空胞化，因而具有殺球蟲作用。家禽內(nèi) 服托曲珠利，約有50%以上藥物吸收，吸收后藥物主要匯集于肝臟、腎臟，但迅速被代謝成 砜類化合物。藥物在雛雞體內(nèi)的半衰期約為2天。
[0005] 癸氧喹酯是一種喹啉類化學(xué)抗球蟲藥，化學(xué)名稱為6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基 喹琳-3-羧酸乙酯，在球蟲無性繁殖階段發(fā)揮作用，癸氧喹酯進入子孢子細胞后，通過干擾 DNA合成阻止其發(fā)育。試驗證明，癸氧喹酯屬高效藥物且沒有耐藥突變蟲株。雖然癸氧喹酯 在國外得到廣泛的應(yīng)用，但在國內(nèi)直到2006年，美國雅來公司才首次銷售癸氧喹酯，產(chǎn)品 一上市便引起人們的高度重視和廣泛關(guān)注。目前其在臨床上的應(yīng)用以60 g / Kg的癸氧喹 酯預(yù)混劑為主，主要用于球蟲病的防治。然而由于藥物本身所具有的非極性，癸氧喹酯預(yù)混 劑溶出度低、生物利用度不高，且在飼料中需長時間添加，成本較高，極大地限制了其在臨 床的應(yīng)用。近年來，雖然有癸氧喹酯溶液在臨床上使用，但是癸氧喹酯溶液往往需要大量的 有機溶劑進行溶解，而且在溶液中對光、熱、堿等不穩(wěn)定，使癸氧喹酯溶液成本增加且難 以保證療效。同時癸氧喹酯溶液中所含的大量有機溶劑不僅可影響主藥的穩(wěn)定性還易造成 對家禽的過敏和毒性反應(yīng)等。
[0006] 當(dāng)家禽爆發(fā)球蟲病的時候，由于病變部位主要在消化道，常常導(dǎo)致攝料量下降甚 至不吃飼料，但飲水量不減，為達到較好的療效，家禽用的抗球蟲藥需要制成水溶性的制 劑。然而公知的抗球蟲藥多數(shù)不易溶于水，且多數(shù)因配方不嚴謹或有效組分多為單一而致 使療效欠佳，要求必須具有更加多樣化和更加靈活的藥物應(yīng)用措施，以增加其水溶性、提 高其對球蟲的敏感性，降低不斷提高的球蟲病防治成本。因此，針對這一問題，研究開 發(fā)高效、低毒、廣譜的抗雞球蟲病新藥將有巨大的市場。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種用于治療雞球蟲病的特效藥及其制備方法，克服現(xiàn)有公知的抗 球蟲藥多數(shù)不易溶于水，且多數(shù)因配方不嚴謹或有效組分多為單一而致使療效欠佳的缺 陷，響應(yīng)亟需具有更加多種多樣和更加靈活的藥物應(yīng)用措施，以提高其對球蟲的敏感性， 降低不斷提高的球蟲病防治成本的市場需求，提供了一種具有特異性強、見效快、停藥周期 短、控制和降低死亡率高、降低耐藥性、藥物生物利用率高等眾多優(yōu)點的用于治療雞球蟲病 的特效藥及其制備方法。
[0008] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種用于治療雞球蟲病的特效藥，它是由地 克珠利、癸氧喹酯和托曲珠利為主要組分制成，每100 mL的藥劑中含有各組分的重量份數(shù) 比為：地克珠利0. 45~0. 55 g、癸氧喹酯3. 6~4. 4 g、托曲珠利1. 8~2. 2 g，此外每100 mL的藥劑中還含有以下重量份數(shù)比的組分：聚乙二醇35 mL、丙二醇15mL、乙醇胺0.75 mL、尼泊金乙酯0.1 g、二甲基甲酰胺35 mL、吐溫80 15 mL。
[0009] 本發(fā)明還提供了這種用于治療雞球蟲病的特效藥的制備方法，包括如下步驟： (1) 水相制備：向水相罐中加入15 mL的丙二醇，進行攪拌，轉(zhuǎn)速50~70 rpm/min ;然 后不斷滴加乙醇胺，滴加速率為〇. 5~I. 0 mL/min，直至乙醇胺達到0. 75 mL，從而制備成 水相； (2) 油相制備：將35 mL的聚乙二醇和35 mL的二甲基甲酰胺混合形成乳化劑，再分別 加入0.1 g的尼泊金乙酯、0. 45~0. 55 g的地克珠利、3. 6~4. 4 g的癸氧喹酯與1. 8~ 2. 2 g的托曲珠利加熱溶解制成油相，加熱溫度為50 °C~56 °C ; (3) 乳化：在乳化罐中將步驟（1)獲得的水相與步驟（2)獲得的油相加入，開始進行攪 拌，首先低速攪拌，轉(zhuǎn)速為50~70 rpm/min，攪拌10~15 min后轉(zhuǎn)為高速攪拌，轉(zhuǎn)速為 100 ~200 rpm/min，持續(xù)攬摔 3 ~5 min ; (4) 促溶：向步驟（3)獲得的乳化物中加入15 mL的吐溫80,滴加速率為5~10 mL/ min，且促溶攪拌轉(zhuǎn)速為30~50 rpm/min，完全溶解后待溫度為室溫時分裝制成成品。 [0010] 與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下突出優(yōu)點和效果：（1)本發(fā)明以地克珠利、癸 氧喹酯和托曲珠利為主要組分制成，利用三者在抗球蟲方面的相互協(xié)同作用，既提高治療 球蟲病的效果、特異性強，同時大大降低了地克珠利的實際使用濃度，降低耐藥性，有利于 應(yīng)用推廣；（2)本發(fā)明用由聚乙二醇、丙二醇、乙醇胺及二甲基甲酰胺組成的復(fù)合溶媒，能 有效提高托曲珠利和地克珠利這兩種主藥成分在水中的溶解度，同時使癸氧喹酯能充分被 水潤濕并均勻分散在水中，所選擇的吐溫80降低了顆粒和水之間的張力，使藥物易于為水 所潤濕，從而產(chǎn)生良好的分散效果，從而使主藥在制劑中較為穩(wěn)定，易溶于水，不會因藥物 不溶性導(dǎo)致飲水系統(tǒng)堵塞；（3)本發(fā)明制備的特效藥見效快，停藥