持續(xù)藥物遞送植入物的制作方法
【專利說明】持續(xù)藥物遞送植入物
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年2月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/765, 554的權益，所述臨 時申請的整個內容以引用的方式并入本文。
[0003] 背景
[0004] 領域
[0005] 本申請的公開內容總體上涉及藥物遞送植入物，更具體地涉及用于治療眼部病狀 的藥物遞送植入物。
[0006] 相關技術的描述
[0007] 糖尿病性視網(wǎng)膜病變是年齡在20至74歲的成人之中的主要失明病因。據(jù)估計每 年出現(xiàn)75, 000例新增黃斑水腫、65, 000例增生性視網(wǎng)膜病變和12, 000至24, 000例新增失 明。視網(wǎng)膜色素變性（RP)是一組異質遺傳神經(jīng)變性視網(wǎng)膜疾病，其導致感光細胞（視桿細 胞和視錐細胞）死亡，這最終導致失明。青光眼是一種由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損失、相應視神 經(jīng)萎縮、和視覺功能喪失所致的多因性視神經(jīng)病變，其主要顯現(xiàn)為視野損失以及視覺敏銳 度和色彩視覺降低。地圖狀萎縮（"GA"）是2種晚期年齡相關的黃斑變性（"AMD"）形式 中的一個。晚期AMD是指其中視覺敏銳度損失可因 AMD而發(fā)生的時段。視網(wǎng)膜脫離是眼部 罹病的重要病因。存在3種類型的視網(wǎng)膜脫離：孔源性、牽拉性和滲出性。
[0008] 溴莫尼定（Brimonidine) (5-溴-6-(2-咪挫燒亞基氨基）喹喔啉）是一種通過 降低水狀液產生以及增加葡萄膜鞏膜外流來有效治療開角型青光眼的α -2選擇性腎上腺 素能受體激動劑。0.2%溴莫尼定酒石酸鹽眼用溶液（以ALPHAGAN?銷售）于1996 年9月由美國食物與藥品管理局（FDA)核準，并且于1997年3月在歐洲（英國）被核準。 0· 15%和0· 1%具有Purite?的溴莫尼定酒石酸鹽眼用溶液（以ALPHAGAN? P銷售） 分別于2001年3月和2005年8月由FDA核準。這些制劑當前被指示用于降低患有開角型 青光眼（OAG)和高眼壓（OHT)的患者的IOP。
[0009] 溴莫尼定酒石酸鹽的神經(jīng)保護作用已于視神經(jīng)擠壓、中度高眼壓、壓力誘發(fā)的缺 血和血管缺血的動物模型中被顯示。表面施加溴莫尼定酒石酸鹽的神經(jīng)保護作用也已在臨 床上在患有青光眼、年齡相關的黃斑變性、視網(wǎng)膜色素變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和急性非 動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的患者中加以探宄。然而，在眼內植入物中使用溴莫尼定 酒石酸鹽存在某些限制。例如，由于溴莫尼定酒石酸鹽分子的尺寸，可裝載至植入物中的藥 物的量可受限制。此外，溴莫尼定酒石酸鹽的親水性性質可限制藥物在持續(xù)釋放制劑中使 用的能力。
[0010] 概述
[0011] 因此，一實施方案提供一種用于治療人患者的后眼部病狀的眼內植入物，其包含 可生物降解的聚合物基質（包括至少一種可生物降解的聚合物）和溴莫尼定游離堿藥劑， 其中所述植入物可被配置成持續(xù)多達六個月的溴莫尼定游離堿藥劑遞送持續(xù)時間向罹患 后眼部病狀的患者的眼的玻璃體遞送所述溴莫尼定游離堿藥劑，并且其中所述可生物降解 的聚合物基質被配置成一旦置于所述眼的所述玻璃體中，即在約兩倍于所述溴莫尼定游離 堿藥劑遞送持續(xù)時間或更短的時段內完全或幾乎完全降解。在一些實施方案中，以植入物 的總重量計，溴莫尼定游離堿藥劑是以植入物的約50重量％的量存在于植入物中。在一 些實施方案中，植入物可具有桿狀，并且所述桿狀可具有約350 μ m的桿直徑和約6mm的桿 長度。根據(jù)其它實施方案，溴莫尼定游離堿藥劑被分散在可生物降解的聚合物基質內。在 一些實施方案中，至少一種可生物降解的聚合物包括聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）和聚 (D，L-丙交酯）。在一些實施方案中，可生物降解的聚合物基質包括至少一種選自由以下組 成的組的聚合物：酸封端的聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）和酸封端的聚（D，L-丙交酯）。 在一些實施方案中，溴莫尼定游離堿藥劑遞送持續(xù)時間在約1個月至約6個月的范圍內。
[0012] 以下更詳細描述這些和其它實施方案。
[0013] 附圖簡述
[0014] 現(xiàn)將參照以下概述的圖式來描述這些和其它特征。這些圖式和相關描述被提供來 說明一個或多個實施方案，而非限制本發(fā)明的范圍。
[0015] 圖1說明根據(jù)比較實施例制劑，在37C下溴莫尼定酒石酸鹽植入制劑于具有pH 7. 4的0.0 lM PBS中的藥物釋放曲線。
[0016] 圖2顯示根據(jù)實施例制劑，在37C下溴莫尼定游離堿植入制劑于具有pH 7. 4的 0.0 lM PBS中的藥物釋放曲線。
[0017] 圖3顯示根據(jù)比較實施例制劑，溴莫尼定酒石酸鹽植入制劑于白化兔中的藥物釋 放曲線。
[0018] 圖4顯示根據(jù)比較實施例制劑，溴莫尼定酒石酸鹽植入制劑于食蟹獼猴中的藥物 釋放曲線。
[0019] 圖5說明根據(jù)實施例制劑，溴莫尼定游離堿植入制劑于白化兔中的藥物釋放曲 線。
[0020] 圖6說明根據(jù)實施例制劑，溴莫尼定游離堿植入制劑于食蟹獼猴中的藥物釋放曲 線。
[0021] 圖7顯示根據(jù)比較實施例制劑，溴莫尼定酒石酸鹽植入制劑于白化兔的視網(wǎng)膜 (視神經(jīng)）中隨時間的藥物濃度。點線指示人a2A EC90濃度。
[0022] 圖8顯示根據(jù)實施例制劑，溴莫尼定游離堿植入制劑于白化兔的視網(wǎng)膜（視神經(jīng)） 中隨時間的藥物濃度。點線指示人a2A EC90濃度。
[0023] 圖9說明根據(jù)實施例制劑，溴莫尼定游離堿植入制劑于食蟹獼猴的視網(wǎng)膜（黃斑） 中隨時間的藥物濃度。點線指示人a2A EC90濃度。為進行比較，包括CEl溴莫尼定制劑。
[0024] 圖10說明根據(jù)比較實施例制劑，溴莫尼定酒石酸鹽植入制劑于食蟹獼猴中隨時 間的聚合物基質降解。
[0025] 圖11顯示根據(jù)實施例制劑，溴莫尼定游離堿植入制劑于食蟹獼猴中隨時間的聚 合物基質降解。
[0026] 詳細描述
[0027] -般來說，一實施方案涉及用于眼后部治療應用的溴莫尼定游離堿持續(xù)遞送。在 一些實施方案中，溴莫尼定游離堿被與一種或多種聚合物一起于聚合物基質中配制成植入 物，所述聚合物被選擇來賦予溴莫尼定游離堿的靶標持續(xù)遞送和/或一種或多種聚合物的 靶標降解。根據(jù)一些實施方案，產生溴莫尼定游離堿和一種或多種可生物降解的聚合物的 制劑以便聚合物基質將在不超過兩倍于溴莫尼定游離堿釋放持續(xù)時間但超過溴莫尼定游 離堿釋放持續(xù)時間的時段內降解。根據(jù)一些實施方案，溴莫尼定游離堿藥物遞送系統(tǒng)展現(xiàn) 一至六個月的靶標藥物遞送持續(xù)時間和兩至十二個月的靶標基質降解時間。
[0028] 本文實施方案公開用于向眼中延長或持續(xù)釋放藥物以實現(xiàn)一種或多種所需治療 作用的新型藥物遞送系統(tǒng)以及制備和使用所述系統(tǒng)的方法。藥物遞送系統(tǒng)可呈可被放置在 眼中的植入物或植入元件形式。在本文一些實施方案中公開的系統(tǒng)和方法可提供一種或多 種治療劑的釋放時間延長。因此，例如，已在他們的眼中接受所述植入物的患者可持續(xù)長久 或延長時段接受治療量的藥劑而無需額外施用所述藥劑。根據(jù)一些實施方案，植入物在它 完全或幾乎完全降解之前也可僅在患者的眼內保持靶向或有限的時間量。通過限制如植入 物的外來物體在患者的眼或玻璃體中的時間量，患者的舒適性得以優(yōu)化，并且他們的感染 或其它并發(fā)癥風險得以最小。此外，可避免玻璃體的動態(tài)流體中可由植入物與眼的角膜或 其它部分抵觸引起的并發(fā)癥。
[0029] 如本文所用，"眼內植入物"是指被構造、定尺寸或另外被配置成放置在眼中的裝 置或元件。眼內植入物通?？膳c眼的生理條件生物相容。眼內植入物可被放置在眼中而不 破壞眼的視力。
[0030] 如本文所用，"治療組分"是指眼內植入物的包含一種或多種用于治療眼的醫(yī)學病 狀的治療劑或物質的部分。治療組分可為眼內植入物的離散區(qū)域，或它可均質分布在整個 植入物中。治療組分的治療劑通常是眼用可接受的，并且以在將植入物放置在眼中時不導 致不利反應的形式提供。
[0031] 如本文所用，"眼部病狀"是影響或涉及眼或眼的一個部分或區(qū)域的疾病病痛或病 狀。眼可包括眼球以及構成眼球、眼周肌肉（如斜肌和直肌）和視神經(jīng)的在眼球內或鄰近 于眼球的部分的組織和流體。
[0032] "前眼部病狀"是影響或涉及前（即眼前部）眼部區(qū)域或部位，如眼周肌肉、眼瞼 或位于晶狀體囊的后壁或睫狀肌之前的眼球組織或流體的疾病、病痛或病狀。因此，前眼部 病狀可影響或涉及結膜、角膜、前房、虹膜、后房（位于視網(wǎng)膜之后，但在晶狀體囊的后壁之 前）、晶狀體或晶狀體囊以及使前眼部區(qū)域或部位血管化或受神經(jīng)支配的血管和神經(jīng)。
[0033] "后眼部病狀"