專利名稱：包含mgbg的口服遞送藥物以及治療疾病的方法
包含MGBG的ロ服遞送藥物以及治療疾病的方法本申請(qǐng)要求2009年7月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第61/226，060號(hào)和2009年12月24日提交的第61/290，095號(hào)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其公開內(nèi)容通過引用納入本文，如同將其完整寫入本文。本發(fā)明是在國(guó)立衛(wèi)生研究院的基金號(hào)5U19MH081835-02的政府支持下作出。政府對(duì)本發(fā)明享有一定權(quán)利。本文掲示了含有多胺類似物、多胺生物合成抑制劑、AMD-I的多胺抑制劑以及骨橋蛋白的調(diào)節(jié)劑的新型ロ服藥物組合物，及其治療病癥的應(yīng)用，所述病癥包括由骨橋蛋白調(diào)節(jié)或者與骨橋蛋白的水平或活性升高相關(guān)的病癥，以及與諸如人體免疫缺陷病毒(HIV)的病毒感染相關(guān)的病癥。MGBG(甲基こニ醛雙(脒基腙)；米托胍腙)是S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(AMD-I) 的競(jìng)爭(zhēng)性多胺抑制劑，其催化亞精胺(一種多胺)的合成。氨基酸衍生的多胺長(zhǎng)期與細(xì)胞生長(zhǎng)和癌癥相關(guān)，特定的癌基因和腫瘤抑制基因調(diào)節(jié)多胺代謝。已經(jīng)證明，抑制多胺合成作為臨床試驗(yàn)中的抗癌策略通常無(wú)效，卻在臨床前研究中是強(qiáng)效的癌癥化學(xué)預(yù)防策略。盡管有新的作用機(jī)制和頗具希望的臨床前數(shù)據(jù)，由于嚴(yán)重毒性，特別是對(duì)于自我更新的正常組織如骨髓和腸道(具體是嚴(yán)重的粘膜炎)，劑量和方案依賴性的MGBG初步臨床試驗(yàn)在1960年代的中期已經(jīng)停止。無(wú)論如何，MGBG的研究仍在繼續(xù)。許多研究探索與其它化學(xué)治療劑聯(lián)用的潛在可能以及設(shè)計(jì)成使得副作用和劑量盡可能最小的新型治療方案。其它研究致力于闡明MGBG的體內(nèi)作用模式。另ー些研究探索MGBG在除癌癥以外的疾病中的活性。可能是因?yàn)檫@些早期研究得到的不良臨床結(jié)果，迄今為止，MGBG局限于靜脈內(nèi)使用。在實(shí)際應(yīng)用中，對(duì)于許多疾病，尤其是慢性或復(fù)發(fā)性疾病的治療存在許多問題。經(jīng)IV注射或輸注給藥必須在醫(yī)院由專業(yè)醫(yī)療人員進(jìn)行。這不僅對(duì)于患者而言麻煩且成本較高，而且使其暴露于來(lái)自靜脈穿刺和醫(yī)療或診所本身的醫(yī)源性感染和疾病。在免疫受損的個(gè)體例如HIV或AIDS患者、正在接受免疫系統(tǒng)抑制劑治療的個(gè)體以及老人中，這是ー個(gè)相關(guān)的考慮因素。因此，患有長(zhǎng)期慢性病癥如自身免疫或過度増殖性疾病的對(duì)象，或者治療該對(duì)象的醫(yī)生可能發(fā)現(xiàn)，這種治療的成本、不便和風(fēng)險(xiǎn)比這種藥物可能帶來(lái)的任何潛在的治療效益更加重要。相反，MGBG的ロ服制劑具有ー些優(yōu)點(diǎn)。首先，ロ服制劑如簡(jiǎn)單的丸劑或片劑可以在醫(yī)院之外的地方獲得，提高了對(duì)象使用方便和遵從的可能性。這使得對(duì)象避免了伴隨著IV給藥和就診的感染風(fēng)險(xiǎn)。在早期治療能夠防止發(fā)生疾病并發(fā)癥的情況下，這尤其有效。長(zhǎng)期低劑量給予MGBG對(duì)于IV制劑幾乎不可能。此外，ロ服遞送通常避免了與IV單次劑量相關(guān)的高濃度峰值和快速清除。ロ服藥物的另ー個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，能夠?qū)GBG配制成與一種或多種其它治療劑組合的組合物。因此，本文公開了 MGBG和其它多胺類似物、多胺生物合成抑制劑、AMD-I的多胺抑制劑以及骨橋蛋白調(diào)節(jié)劑的ロ服藥物制劑。還公開了疾病治療方法，包括給予MGBG和其它多胺類似物、多胺生物合成抑制劑、AMD-I的多胺抑制劑以及骨橋蛋白的調(diào)節(jié)劑。
此外，公開了治療疼痛的方法，包括給予MGBG和其它多胺類似物、多胺生物合成抑制劑、AMD-I的多胺抑制劑以及骨橋蛋白的調(diào)節(jié)劑。附圖
簡(jiǎn)要說明圖I顯示了鼠角叉菜膠誘導(dǎo)的炎癥模型的結(jié)果。繪制了足腫脹隨時(shí)間的變化曲線。圖2顯示了鼠角叉菜膠-誘導(dǎo)的疼痛模型的結(jié)果。繪制了衡量痛覺過敏的縮足反應(yīng)潛伏期隨時(shí)間的變化曲線。因此，本文提供了用于ロ服遞送的藥物組合物，其包含多胺類似物或多胺生物合成抑制劑以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑。在某些實(shí)施方式中，所述多胺類似物或多胺生物合成抑制劑是本文所述的化合物。在某些實(shí)施方式中，所述多胺類似物或多胺生物合成抑制劑在本領(lǐng)域已知。本文還提供了一種ロ服藥物組合物，其包含多胺類似物或多胺生物合成抑制劑以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑，ロ服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑全身血漿水平。本文還提供了 ー種ロ服藥物組合物，其包含多胺類似物或多胺生物合成抑制劑以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑，ロ服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑全身血漿水平以治療疼痛。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的多胺類似物或
多胺生物合成抑制劑全身血漿水平。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物在至少6小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑全身血漿水平。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物在至少12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑全身血漿水平。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物在至少18小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑全身血漿水平。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物在至少24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑全身血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少4小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少25%、50%、55%、 60%、65%、75%、80%、85%、90%或95%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少75%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少4小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少75%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少6小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少75%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少8小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少75%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少8小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少50%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少12小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少50%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少18小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少50%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少18小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少25%峰值血漿濃度的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑血漿水平。在其它實(shí)施方式中，峰值血漿濃度是治療有效濃度。在其它實(shí)施方式中，峰值血漿濃度的百分比在給定時(shí)間段內(nèi)是治療有效的。在某些實(shí)施方式中，包含多胺類似物或多胺生物合成抑制劑的藥物組合物的ロ服生物利用度為至少 10%,20%,25%,26%,27%,28%,29%,30%,31%, 32%,33%,34%,35%、36%、37%、38%、39%、40%、45%、50%、55%或 60%。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少10%、20%、25%、30%、35%、40%或45%。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少30 %、至少35%、至少40%或至少45 %。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少20%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少30%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少35%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少40%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少45%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度能夠在至少24小時(shí)階段內(nèi)在每天一次劑量的對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度能夠在至少24小時(shí)階段內(nèi)在每天兩次劑量的對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度能夠在至少24小時(shí)階段內(nèi)在每天三次劑量的對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑。在某些實(shí)施方式中，包含多胺類似物或多胺生物合成抑制劑的藥物組合物的半衰期為至少 4、6、8、10、12、14、16、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30 或 36 小時(shí)。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少12小吋。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少18小吋。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少20小吋。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少24小吋。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少48、72、96 或 120 小時(shí)。此外，本文還提供了用于ロ服遞送的藥物組合物，其包含MGBG以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑。本文還提供了一種ロ服藥物組合物，其包含MGBG以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑，ロ服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。本文還提供了一種ロ服藥物組合物，其包含MGBG以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑，ロ服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平以治
療疼痛。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、36或48小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物在至少6小時(shí)階段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物在至少12小時(shí)階段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物在至少18小時(shí)階段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物在至少24小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。
在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少4小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少25%、50%、55%、60%、65%、75%、80%、85%、90%或95%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少75%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少4小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少75%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少6小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少75%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少8小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少75%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少8小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少50%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少12小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少50%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少18小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少50%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物能夠在至少18小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生至少25%峰值血漿濃度的MGBG血漿水平。在其它實(shí)施方式中，峰值血漿濃度是治療有效濃度。在其它實(shí)施方式中，峰值血漿濃度的百分比在給定時(shí)間段內(nèi)是治療有效的。在某些實(shí)施方式中，包含MGBG的藥物組合物的ロ服生物利用度為至少10%、 20%,25%,26%,27%,28%,29%,30%,31 %,32%,33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%、40%、45%、50%、55%或60%。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少10%、20%、25%、30%、35%、40%或45%。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少30%、至少35%、至少40%或至少45%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少20%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少30%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少35%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少40%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度為至少45%。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度能夠在至少24小時(shí)階段內(nèi)在每天一次劑量的對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的MGBG。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度能夠在至少24小時(shí)階段內(nèi)在每天兩次劑量的對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的MGBG。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的ロ服生物利用度能夠在至少24小時(shí)階段內(nèi)在每天三次劑量的對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的MGBG。在某些實(shí)施方式中，包含MGBG的藥物組合物的半衰期為至少4、6、8、10、12、14、16、18、19、20、21、22、23、24、26、28、30或36小時(shí)。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期
為至少12小吋。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少18小吋。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少20小吋。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少24小吋。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物的半衰期為至少48、72、96或120小吋。本文還提供了ー種藥物組合物，其包含MGBG以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑，ロ服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平而沒有顯著劑量限制性副作用。在某些實(shí)施方式中，所述副作用是胃腸道的。在其它實(shí)施方式中，所述胃腸道副作用選自惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、口腔粘膜炎、口腔潰瘍、咽炎、口腔炎、胃腸道潰瘍。在其它實(shí)施方式中，所述胃腸道副作用選自胃腸道粘膜増殖的抑制、發(fā)育上皮腔細(xì)胞遷移的抑制、以及干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化形成上皮腔細(xì)胞的抑制。在某些實(shí)施方式中，所述副作用選自血小板減少、白血球減少癥、靜脈炎、喉炎、蜂窩織炎、皮炎和低血糖癥。本文還提供了用于長(zhǎng)期遞送的低劑量ロ服藥物組合物，其包含治療有效量的MGBG和至少ー種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述組合物不具有顯著的胃腸道副作用。在某些實(shí)施方式中，長(zhǎng)期遞送的低劑量ロ服藥物組合物包含治療有效量的MGBG和至少ー種藥學(xué)上可接受的賦形劑且不具有顯著胃腸道副作用，所述組合物能夠在至少24小時(shí)階段內(nèi)在每天一次劑量的對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的MGBG。在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物配制成片劑或膠囊。例如，在某些實(shí)施方式中，藥物組合物包含O. 1-50%的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑；O. 1-99. 9% 的填充劑；0-10%的崩解劑；0-5%的潤(rùn)滑剤；和、0-5%的助流劑。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物包含O.卜50% 的 MGBG ;O. 1-99. 9 % 的填充劑；0-10%的崩解劑；0-5%的潤(rùn)滑剤；和0-5%的助流劑。在其它實(shí)施方式中，所述填充劑選自糖、淀粉、纖維素和泊洛沙姆；所述崩解劑選自聚維酮和交聚維酮；所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂；和所述助流劑是ニ氧化硅。在其它實(shí)施方式中，所述填充劑選自乳糖和微晶纖維素；所述崩解劑選自聚維酮和交聚維酮；所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂；和所述助流劑是ニ氧化硅。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物包含10-300毫克多胺類似物或多胺生物合成抑制劑，構(gòu)成最高達(dá)2-50 %的片劑含量或膠囊填充含量；0-10%的崩解劑；0-5%的潤(rùn)滑剤；0-5%的助流劑；和30-98% 的填充劑。在某些實(shí)施方式中，藥物組合物包含10-300毫克MGBG，構(gòu)成最高達(dá)2_50 %的片劑含量或膠囊填充含量；0-10%的崩解劑；0-5%的潤(rùn)滑剤；0-5%的助流劑；和30-98% 的填充劑。
在其它實(shí)施方式中，藥物組合物包含O. 1-10% 的粘合剤；0-5%的表面活性剤；0-10%的粒子內(nèi)崩解劑；和0-10%的粒子外崩解劑。在其它實(shí)施方式中，藥物組合物額外地包含0-10%的粘合剤；0-5%的表面活性剤；
0-10%的粒子內(nèi)崩解劑；和0-10%的粒子外崩解劑。在其它實(shí)施方式中，所述粘合劑選自共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚維酮；所述表面活性劑選自:聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酷、泊洛沙姆和月桂醇硫酸鈉；所述粒子內(nèi)崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖酸淀粉鈉和交聚維酮；和所述粒子外崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖酸淀粉鈉和交聚維酮。本文還提供了在需要的對(duì)象中治療或延遲疾病發(fā)生或發(fā)展的方法，包括給予包含MGBG和至少ー種藥學(xué)上可接受賦形劑的ロ服藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，ロ服藥物組合物以治療有效量遞送。在某些實(shí)施方式中，所述藥物組合物的ロ服生物利用度為至少30%。在某些實(shí)施方式中，所述ロ服藥物組合物不具有顯著的劑量限制性副作用。在某些實(shí)施方式中，MGBG的血漿水平在4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)為至少75%的峰值血漿濃度。在其它實(shí)施方式中，ロ服給予對(duì)象時(shí)所述ロ服藥物組合物在至少12小時(shí)階段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。在某些實(shí)施方式中，所述病癥選自増殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和神經(jīng)病。在某些實(shí)施方式中，所述疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、HIV神經(jīng)病和HIV相關(guān)癡呆。在某些實(shí)施方式中，所述增殖性疾病選自癌癥、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和特應(yīng)性皮炎。在某些實(shí)施方式中，所述神經(jīng)病選自外周神經(jīng)病、糖尿病神經(jīng)病變、卡陷性神經(jīng)病變(腕管綜合征)、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病和HIV神經(jīng)病。在某些實(shí)施方式中，所述病癥選自増殖性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、HIV神經(jīng)病和HIV相關(guān)癡呆。在某些實(shí)施方式中，所述增殖性疾病可以是，例如選自癌癥、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和特應(yīng)性皮炎。在某些實(shí)施方式中，治療導(dǎo)致骨橋蛋白的水平或活性降低。在某些實(shí)施方式中，所述方法還包括分析骨橋蛋白水平，并基于骨橋蛋白的水平，給予額外的治療有效量的包含MGBG和至少ー種藥學(xué)上可接受賦形劑的ロ服藥物組合物。本文還提供了一種ロ服藥物組合物，其包含多胺類似物或多胺生物合成抑制劑以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑，ロ服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑全身血漿水平以治療疼痛。本文還提供了ー種ロ服藥物組合物，其包含MGBG以及至少ー種藥學(xué)上可接受的ロ服賦形劑，ロ服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。
本文還提供了在需要的對(duì)象中治療疼痛的方法，包括給予多胺類似物或多胺生物合成抑制劑，或其鹽或受保護(hù)的衍生物。本文還提供了在需要的對(duì)象中治療疼痛的方法，包括給予MGBG。在某些實(shí)施方式中，MGBG以治療有效量給予。本文還提供了在需要的對(duì)象中治療疼痛的方法，包括給予治療有效量的包含MGBG和至少ー種藥學(xué)上可接受賦形劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，所述疼痛選自炎性疼痛、神經(jīng)損傷導(dǎo)致的疼痛、慢性疼痛、頑固性癌癥疼痛、復(fù)雜的局部疼痛綜合征、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)或手術(shù)后疼痛、牙痛、皮膚損傷導(dǎo)致的疼痛、下背痛、頭疼、偏頭痛、觸覺異常性頭疼和痛覺過敏。在某些實(shí)施方式中，疼痛是慢性的。在其它實(shí)施方式中，疼痛是急性的。在某些實(shí)施方式中，疼痛是炎性疼痛。在某些實(shí)施方式中，MGBG或其藥物組合物的給藥是ロ服。在其它實(shí)施方式中，給藥是靜脈內(nèi)的。
是ロ服，第二是IV ;在其它實(shí)施方式中，第一給予是IV，第二是ロ服；在任一種情況下，可進(jìn)一步有額外的ロ服或IV給藥。在某些實(shí)施方式中，疼痛是手術(shù)或手術(shù)后疼痛。例如，在某些實(shí)施方式中，手術(shù)前給予是ロ服，圍手術(shù)期給予是IV;在其它實(shí)施方式中，手術(shù)前給予是IV,手術(shù)前給予也是IV，手術(shù)后給予是ロ服。在任一種情況下，可進(jìn)ー步有額外的ロ服或IV給藥。在某些實(shí)施方式中，手術(shù)前、圍手術(shù)期和手術(shù)后給予都是IV。本文還提供了在需要的對(duì)象中治療HIV神經(jīng)病的方法，包括給予治療有效量的包含MGBG和至少ー種藥學(xué)上可接受賦形劑的ロ服藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，MGBG的血漿濃度在4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)為至少75%的峰值血漿濃度。本文還提供了在需要的對(duì)象中治療病癥的方法，包括給予包含MGBG和至少ー種藥學(xué)上可接受賦形劑的ロ服藥物組合物；和另一種治療劑。在某些實(shí)施方式中，MGBG以治療有效量遞送。在其它實(shí)施方式中，MGBG以亞治療量遞送。在某些實(shí)施方式中，所述另ー種治療劑以治療有效量遞送。在其它實(shí)施方式中，所述另ー種治療劑以亞治療量遞送。在某些實(shí)施方式中，MGBG和其它治療劑一起遞送，其各自為亞治療量但聯(lián)用則是治療有效的。在其它實(shí)施方式中，MGBG和其它治療劑以各自治療
有效量一起遞送。本文還提供了以下方法調(diào)節(jié)對(duì)象中骨橋蛋白的活性或水平以及用于治療或預(yù)防與對(duì)象中骨橋蛋白的水平或活性升高相關(guān)的疾病的方法；降低細(xì)胞中骨橋蛋白的水平或活性的方法，包括使細(xì)胞與有效量的抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(“AMD-I”)，或抑制多胺生物合成的試劑相接觸；降低細(xì)胞中骨橋蛋白的水平或活性的方法，包括使細(xì)胞與有效量的MGBG.MGBG的鹽或MGBG的受保護(hù)衍生物相接觸；治療或預(yù)防與骨橋蛋白的水平或活性升高相關(guān)的病癥的方法，包括給予需要這種治療的對(duì)象有效量的能夠抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶、或抑制對(duì)象中多胺生物合成的試劑。本文還提供了治療病癥的方法。該方法包括給予需要這種治療的對(duì)象有效量的MGBG,MGBG的鹽、MGBG的受保護(hù)衍生物、或多胺類似物或多胺生物合成抑制劑或鹽、受保護(hù)的衍生物、或其立體異構(gòu)體，其中所述病癥選自克羅恩氏病、帕金森病、炎性腸病、多發(fā)性硬化(MS)、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、肝炎、HBY、HCV、腎炎、腦炎、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病、心臟纖維化和血管緊張素II相關(guān)的高血壓、骨質(zhì)疏松、肥大細(xì)胞產(chǎn)生的IgE介導(dǎo)的超敏免疫反應(yīng)、與HIV感染或糖尿病相關(guān)的外周感覺神經(jīng)病、哮喘、孤獨(dú)癥、皮肌炎、脆弱、肥胖、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、放射后綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、伴有或不伴有肺纖維化的硬皮病、腎相關(guān)的自身免疫病、糖尿病腎病、糖尿病性血管并發(fā)癥和淋巴組織增生相關(guān)的自身免疫病。本文還提供了降低單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌骨橋蛋白的方法，包括使單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞與有效量的能夠抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶或抑制單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中多胺生物合成的試劑相接觸。本文還提供了降低單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌骨橋蛋白的方法，包括使單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞與有效量的MGBG或其鹽或受保護(hù)衍生物相接觸。
本文還提供了降低單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞的方法，包括使單核細(xì)胞與有效量的能夠抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶或抑制單核細(xì)胞中多胺生物合成的試劑相接觸。在某些實(shí)施方式中，所述試劑是MGBG、或其鹽或受保護(hù)衍生物。本發(fā)明提供了治療或預(yù)防與骨橋蛋白的水平或活性升高相關(guān)的病癥的方法。該方法包括給予需要這種治療的對(duì)象有效量的能夠調(diào)節(jié)骨橋蛋白活性的試劑。所述病癥可以是任何已知或者后續(xù)發(fā)現(xiàn)的與骨橋蛋白的水平或活性升高相關(guān)的病癥。與骨橋蛋白的活性升高相關(guān)的病癥示例包括但不限干自身免疫病、炎性疾病、腫瘤生長(zhǎng)和瘤轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述與骨橋蛋白的水平或活性升高相關(guān)的病癥是免疫細(xì)胞浸潤(rùn)至受影響區(qū)域或?qū)ο笾孝?4/⑶16巨噬細(xì)胞水平升高。在另ー實(shí)施方式中，與骨橋蛋白活性升高相關(guān)的病癥包括但不限干多發(fā)性硬化(MS)、動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)的冠狀疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、腎炎、腦炎、克羅恩氏病、骨質(zhì)疏松、炎性腸病、乳腺癌、卵巣癌、胰腺癌、膀胱癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、食道癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、腎癌、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、十二指腸癌、膽管癌、星形細(xì)胞瘤、AIDS淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、増殖性視網(wǎng)膜病、玻璃體視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病、黃斑變性、非HIV相關(guān)性癡呆、HIV-和AIDS-相關(guān)的癡呆、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、膜増殖性腎小球性腎病、牛皮癬、皰疹病毒相關(guān)疾病、卡斯?fàn)柭喜?、卡波?jì)氏肉瘤、阿耳茨海默病、2型糖尿病、心臟纖維化和血管緊張素II相關(guān)的高血壓、肥大細(xì)胞產(chǎn)生的IgE介導(dǎo)的超敏免疫反應(yīng)、淋巴瘤前或淋巴組織增生相關(guān)的自身免疫病、血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病(AILD)、腎小球腎炎和其它腎小球疾病、免疫球蛋白A(IgA)腎病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、包括HBV和HCV的肝炎、與HIV感染或糖尿病相關(guān)的外周感覺神經(jīng)病、哮喘、孤獨(dú)癥、皮肌炎、脆弱、肥胖、帕金森病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、放射后綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、伴有或不伴有肺纖維化的硬皮病、腎相關(guān)的自身免疫病、糖尿病腎病和其它糖尿病性血管并發(fā)癥。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了降低單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌骨橋蛋白的方法。該方法包括使單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞與有效量的能夠調(diào)節(jié)骨橋蛋白活性的試劑相接觸。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了降低單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞的方法。該方法包括使單核細(xì)胞與有效量的能夠調(diào)節(jié)骨橋蛋白活性的試劑相接觸。在某些實(shí)施方式中，所述能夠調(diào)節(jié)骨橋蛋白活性的試劑是MGBG，或其鹽或受保護(hù)的衍生物。本文還提供了降低受感染的對(duì)象病毒載量的方法，包括給予受免疫缺陷型病毒感染的對(duì)象治療有效量的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑，從而降低受免疫缺陷型病毒感染的對(duì)象中的病毒載量。在某些實(shí)施方式中，多胺生物合成抑制劑是MGBG、或其鹽或受保護(hù)的衍生物。本文還提供了治療免疫缺陷型病毒感染的方法，包括給予受免疫缺陷型病毒感染的對(duì)象治療有效量的多胺類似物或多胺生物合成抑制劑和至少ー種抗病毒劑。本文還提供了預(yù)防AIDS或HIV感染繼發(fā)性疾病發(fā)生的方法，包括給予受人免疫缺陷型病毒感染的對(duì)象治療有效量的多胺類似物。在某些實(shí)施方式中，多胺生物合成抑制劑是MGBG、或其鹽或受保護(hù)的衍生物。本文還提供了ー種藥物制劑，其包含多胺類似物或多胺生物合成抑制劑、抗病毒劑以及藥學(xué)上可接受的載體，它們可任選地以試劑盒的形式提供。在某些實(shí)施方式中，這種藥物制劑是適合需要這種治療的對(duì)象攝取的單劑量。在某些實(shí)施方式中，所述治療用于病毒感染。本發(fā)明方法中使用的試劑可以是降低骨橋蛋白活性的任何試劑。在一個(gè)實(shí)施方式 中，所述試劑能夠抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(“AMD-Ι”)或任何含AMD I的途徑，例如任何含AMD-I途徑上游或下游的實(shí)體，尤其是任何含AMD-I并且與腺苷產(chǎn)生相關(guān)的途徑。在另ー實(shí)施方式中，所述試劑能夠抑制多胺生物合成或任何涉及多胺生物合成的途徑。一般，含AMD-I或腺苷的途徑應(yīng)理解為指涉及AMD-I或腺苷的途徑，包括例如底物、催化劑、產(chǎn)物或副產(chǎn)物。所述試劑可以是任何類型已知或后續(xù)發(fā)現(xiàn)的能夠抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶活性，能夠抑制(例如)細(xì)胞中多胺生物合成的試劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述試劑是化學(xué)剤，包括但不限于，有機(jī)分子和鹽、其受保護(hù)的衍生物和立體異構(gòu)體、無(wú)機(jī)分子或各種離子或元素實(shí)體。本文所述方法和組合物中使用的化合物包括多胺類似物和多胺生物合成抑制劑，以及它們的鹽、前藥、溶劑合物、無(wú)水形式、受保護(hù)的衍生物、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、氨基酸偶聯(lián)物以及卟啉偶聯(lián)物。任何多胺類似物均適用于本發(fā)明的方法。本發(fā)明方法中使用的示例性多胺類似物包括具有結(jié)構(gòu)式1、2、3、4、5、6和7的化合物及其相應(yīng)的立體異構(gòu)體、鹽和受保護(hù)的衍生物。式I具有結(jié)構(gòu)
F 2 R4
I I I
ノ1 入 メ\
R1 R3 R5 R7式中，HRpR6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基和芳基；和R3和R5是烷基。式2具有結(jié)構(gòu)
Rg R4 Re Re Illl /N、メ\
R, RfR9式中，
R8和R9獨(dú)立地選自氫、烷基和芳基；和R3、R5 和 R7 是燒基。式3具有結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種口服藥物組合物，其包含MGBG以及至少一種藥學(xué)上可接受的口服賦形劑，口服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。
2.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物口服給予對(duì)象時(shí)在至少6小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。
3.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物口服給予對(duì)象時(shí)在至少12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。
4.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物口服給予對(duì)象時(shí)在至少24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。
5.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述MGBG的血漿水平在4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)為至少75%的峰值血漿濃度。
6.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物的口服生物利用度至少是20%。
7.如權(quán)利要求6所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物的服生物利用度至少是30%。
8.如權(quán)利要求7所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合的口服生物利用度至少是35%。
9.如權(quán)利要求8所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物每天一次給藥能在至少24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)在對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的MGBG。
10.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物的半衰期至少是12小時(shí)。
11.如權(quán)利要求10所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物的半衰期至少是18小時(shí)。
12.如權(quán)利要求11所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物產(chǎn)生的MGBG血漿水平在4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)為至少75%的峰值血漿濃度。
13.如權(quán)利要求1、4和8中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物不具有顯著的劑量限制性副作用。
14.如權(quán)利要求13所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述副作用是胃腸道的。
15.如權(quán)利要求14所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述胃腸道副作用選自惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、口腔粘膜炎、口腔潰瘍、咽炎、口腔炎和胃腸道潰瘍。
16.如權(quán)利要求14所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述胃腸道副作用選自胃腸道粘膜增殖的抑制、發(fā)育上皮腔細(xì)胞遷移的抑制、以及干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化形成上皮腔細(xì)胞的抑制。
17.如權(quán)利要求13所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述副作用選自血小板減少、白血球減少癥、靜脈炎、喉炎、蜂窩織炎、皮炎和低血糖癥。
18.一種用于長(zhǎng)期遞送的低劑量口服藥物組合物，其包含治療有效量的MGBG和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述組合物不具有顯著的胃腸道副作用。
19.如權(quán)利要求18所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物每天一次給藥能在至少24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)在對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的MGBG。
20.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含約25-350毫克的 MGBG。
21.如權(quán)利要求I所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含約250-350毫克的MGBG。
22.如權(quán)利要求20或21所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物每天一次給藥能在至少24小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)在對(duì)象中產(chǎn)生治療有效血漿水平的MGBG。
23.如權(quán)利要求22所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物不具有顯著的劑量限制性副作用。
24.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物被配制成片劑或膠囊。
25.如權(quán)利要求24所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含0. 1-50% 的 MGBG ； 0. 1-99. 9%的填充劑； 0-10%的崩解劑； 0-5%的潤(rùn)滑劑；和 0-5%的助流劑。
26.如權(quán)利要求25所述的口服藥物組合物，其特征在于 所述填充劑選自糖、淀粉、纖維素和泊洛沙姆； 所述崩解劑選自聚維酮和交聚維酮； 所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂；和 所述助流劑是二氧化硅。
27.如權(quán)利要求26所述的口服藥物組合物，其特征在于 所述填充劑選自乳糖和微晶纖維素； 所述崩解劑選自聚維酮和交聚維酮； 所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂；和 所述助流劑是二氧化硅。
28.如權(quán)利要求26所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含 10-300毫克MGBG，構(gòu)成最高達(dá)2-50%的片劑含量或膠囊填充含量； 0-10%的崩解劑； 0-5%的潤(rùn)滑劑； 0-5%的助流劑；和 30-98%的填充劑。
29.如權(quán)利要求25所述的口服藥物組合物，其特征在于，所述組合物額外地包含 0.1-10%的粘合劑； 0-5%的表面活性劑； 0-10%的粒子內(nèi)崩解劑；和 0-10%的粒子外崩解劑。
30.如權(quán)利要求29所述的口服藥物組合物，其特征在于， 所述粘合劑選自共聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚維酮； 所述表面活性劑選自聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆和月桂醇硫酸鈉； 所述粒子內(nèi)崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖酸淀粉鈉和交聚維酮；和 所述粒子外崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖酸淀粉鈉和交聚維酮。
31.一種在需要的對(duì)象中治療或延遲疾病發(fā)生或發(fā)展的方法，包括給予治療有效量的包含MGBG和至少一種藥學(xué)上可接受賦形劑的口服藥物組合物。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述口服藥物組合物的口服生物利用度至少是30%。
33.如權(quán)利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述口服藥物組合物不具有顯著的齊糧限制性副作用。
34.如權(quán)利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述病癥選自增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和神經(jīng)病。
35.如權(quán)利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、HIV神經(jīng)病和HIV相關(guān)癡呆。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述增殖性疾病選自癌癥、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和特應(yīng)性皮炎。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)病選自外周神經(jīng)病、糖尿病神經(jīng)病變、卡陷性神經(jīng)病變(腕管綜合征)、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病和HIV神經(jīng)病。
38.如權(quán)利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述治療導(dǎo)致骨橋蛋白的產(chǎn)生或活性降低。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述方法還包括分析骨橋蛋白水平，并基于骨橋蛋白的水平，給予額外的治療有效量的包含MGBG和至少一種藥學(xué)上可接受賦形劑的口服藥物組合物。
40.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述MGBG的血漿水平在4小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)為至少75 %的峰值血漿濃度。
41.如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述口服藥物組合物口服給予對(duì)象時(shí)在至少12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平。
42.一種在需要的對(duì)象中治療疼痛的方法，包括給予MGBG。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述疼痛選自炎性疼痛、神經(jīng)損傷導(dǎo)致的疼痛、慢性疼痛、頑固性癌癥疼痛、復(fù)雜的區(qū)域性疼痛綜合征、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)或手術(shù)后疼痛、牙痛、皮膚損傷導(dǎo)致的疼痛、下背痛、頭疼、偏頭痛、觸覺異常性頭疼和痛覺過敏。
44.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述疼痛是慢性的。
45.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述疼痛是急性的。
46.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述疼痛是炎性疼痛。
47.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述給藥是口服給藥。
48.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述給藥是靜脈內(nèi)給藥。
49.如權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于，所述給藥是口服和靜脈內(nèi)的組合。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，所述疼痛是手術(shù)或術(shù)后疼痛。
51.—種在需要的對(duì)象中治療疾病的方法，包括給予包含MGBG和至少一種藥學(xué)上可接受賦形劑的口服藥物組合物以及另一治療劑。
52.—種口服藥物組合物，其包含MGBG以及至少一種藥學(xué)上可接受的口服賦形劑，口服給予對(duì)象時(shí)所述藥物組合物能產(chǎn)生治療有效的MGBG全身血漿水平以治療疼痛。
全文摘要
本文公開了含有MGBG和相關(guān)的多胺類似物、多胺生物合成抑制劑、AMD-I的多胺抑制劑和骨橋蛋白的調(diào)節(jié)劑的新型口服藥物組合物，以及它們?cè)谥委熂膊≈械膽?yīng)用。
文檔編號(hào)A61P19/00GK102686222SQ201080041853
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月16日
發(fā)明者J·布利策, J·麥基爾恩 申請(qǐng)人:帕薩羅杰卡有限公司