施例2
[0048] 在反應(yīng)器中加入300ml丙酮、100ml水和阿洛西林酸100g，控溫25°C攪拌至溶解， 攪拌中30分鐘內(nèi)滴加0. 2g/ml無水醋酸鈉乙醇溶液110ml ;繼續(xù)攪拌30min，養(yǎng)晶，抽濾，用 丙酮洗滌，45°C真空干燥，得到阿洛西林鈉粗品。
[0049] 稱取阿洛西林鈉粗品100g，加純化水500ml，升溫至30°C至全部溶解，加入7g活性 炭，攪拌脫色，過濾得到濾液。
[0050] 在攪拌下向上述濾液中加入5ml氯仿，轉(zhuǎn)移至500ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡 去除，密封容器，振蕩，控溫-15°C冷凍5h后取出。
[0051] 將液固分離，棄去氯仿溶液，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下約1小時(shí)滴加 2000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗滌，真空干燥后得到阿洛西林鈉 成品，純度為99. 95%。
[0052] 實(shí)施例3
[0053] 在反應(yīng)器中加入200ml丙酮、150ml水和阿洛西林酸100g，控溫25°C攪拌至溶解， 攪拌中30分鐘內(nèi)滴加0. 2g/ml無水醋酸鈉乙醇溶液124ml ;繼續(xù)攪拌30min，養(yǎng)晶，抽濾，用 丙酮洗滌，50°C真空干燥，得到阿洛西林鈉粗品。
[0054] 稱取阿洛西林鈉粗品l〇〇g，加純化水350ml，升溫至30°C至全部溶解，加入3g活性 炭，攪拌脫色，過濾得到濾液。
[0055] 在攪拌下向上述濾液中加入2. 3ml乙酸乙醋和2. 3ml氯仿混合溶劑，轉(zhuǎn)移至350ml 耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-10°C冷凍8h后取出。
[0056] 將液固分離，棄去乙酸乙酯和氯仿的混合溶液，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下 約1小時(shí)滴加1050ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗滌，真空干燥后得 到阿洛西林鈉成品，純度為99. 87%。
[0057] 實(shí)施例4 (對(duì)比例）
[0058] 向反應(yīng)瓶中加入10ml水和10ml丙酮，攪拌5分鐘，然后加入5克阿洛西林酸，攪拌 降溫至0~5°C，加入0. 58克無水碳酸鈉，保溫反應(yīng)4小時(shí)。過濾，濾液在攪拌下加入250ml 丙酮，繼續(xù)攪拌半小時(shí)，靜置4小時(shí)。過濾，用25ml丙酮洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶 阿洛西林鈉4. 3克。純度99. 05%。
[0059] 實(shí)施例5
[0060] 葡萄糖氯化鈉鉀注射液的配制：
[0061] 配置1 :葡萄糖8g、氯化鈉0. 18g、氯化鉀0. 15g，加注射用水至100mL，用0. 22 ym 微孔濾膜除菌過濾。
[0062] 配置2 :葡萄糖5g、氯化鈉0. llg、氯化鉀0. lg，加注射用水至100mL，用0. 22ym微 孔濾膜除菌過濾。
[0063] 實(shí)施例6
[0064] 葡萄糖氯化鈉注射液的配制：
[0065] 配置3 :葡萄糖8g、氯化鈉0. 18g，加注射用水至100mL，用0. 22 ym微孔濾膜除菌 過濾。
[0066] 配置4 :葡萄糖5g、氯化鈉0. llg，加注射用水至100mL，用0. 22 ym微孔濾膜除菌 過濾。
[0067] 實(shí)施例7
[0068] 組合包裝藥物的制備：
[0069] 將實(shí)施例1-3的阿洛西林鈉與實(shí)施例5-6的葡萄糖氯化鈉鉀注射液或葡萄糖氯化 鈉注射液分別根據(jù) 〇? 25g: 100ml，0? 5g: 100ml, 0? 75g: 100ml, 1. 0g: 100ml 進(jìn)行組合包裝。
[0070] 隨機(jī)取由實(shí)施例1-3制備的阿洛西林鈉與實(shí)施例4傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的阿洛西林鈉各 一批，在溫度40°C，相對(duì)濕度75 %條件下放置6個(gè)月，分別于第1、2、3、6月取樣，考察外觀 性狀、色級(jí)、含量、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目，并與0月結(jié)果比較，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0071] 表 1
[0072]
[0074] 結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的阿洛西林鈉在加速試驗(yàn)中，性狀、溶液顏色、有關(guān)物 質(zhì)等無明顯變化，其穩(wěn)定性能良好，明顯好于對(duì)比例的阿洛西林鈉。
[0075] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的較佳具體實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無 需創(chuàng)造性勞動(dòng)就可以根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù) 人員依本發(fā)明的構(gòu)思在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上通過邏輯分析、推理或者有限的實(shí)驗(yàn)可以得到的 技術(shù)方案，皆應(yīng)在由權(quán)利要求書所確定的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為阿 洛西林鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液或阿洛西林鈉葡萄糖氯化鈉注射液；所述阿洛西林鈉葡萄 糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分： 阿洛西林鈉0? 25g-L Og ; 葡萄糖5-9g ; 氯化鈉0. 1-0. 2g ; 氯化鉀0. 1-0. 2g ; 加水至IOOmL。 所述阿洛西林鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分： 阿洛西林鈉0? 25g-L Og ; 葡萄糖5-9g ; 氯化鈉0. 1-0. 2g ; 加水至IOOmL。2. 如權(quán)利要求1所述的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述 藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。3. 如權(quán)利要求1所述的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述 阿洛西林鈉化合物通過以下步驟制備得到： (1) 在反應(yīng)器中加入丙酮、純化水和阿洛西林酸，攪拌至溶解，攪拌中滴加醋酸鈉乙醇 溶液；繼續(xù)攪拌，養(yǎng)晶，抽濾，丙酮洗滌，真空干燥，得到阿洛西林鈉粗品； (2) 將阿洛西林鈉粗品溶于純化水，加活性炭，攪拌脫色，過濾； (3) 在攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控 溫冷凍后取出； (4) 將液固分離，棄去萃取劑，固體融化后，5°C下滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗 滌，真空干燥，得到阿洛西林鈉成品。4. 如權(quán)利要求3所述的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述 步驟（1)中加入的丙酮、純化水和阿洛西林酸的重量比為2~4 :0. 8~1. 5:1，醋酸鈉乙 醇溶液的濃度為〇. 2g/ml，阿洛西林酸與醋酸鈉的摩爾比為1:1. 1~1. 4,真空干燥溫度為 40 ~50°C。5. 如權(quán)利要求3所述的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述 步驟（2)中阿洛西林鈉溶液濃度為0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量為阿洛西林鈉粗品的3~ 10%〇6. 如權(quán)利要求3所述的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述 步驟（3)中萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合物。7. 如權(quán)利要求3所述的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述 步驟（3)中萃取劑與步驟⑵中純化水的體積比為1:100~200。8. 如權(quán)利要求3所述的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述 步驟（3)中控溫冷凍溫度為-20~-KTC，冷凍時(shí)間為2~8小時(shí)。9. 如權(quán)利要求3所述的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，其特征在于，所述 步驟（4)中丙酮的滴加量為純化水用量的3~5倍，慢速攪拌時(shí)間為30分鐘，養(yǎng)晶時(shí)間為 1小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種兒童型阿洛西林鈉藥物組合物即阿洛西林鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，包括注射用阿洛西林鈉與低鈉載體輸液。低鈉載體輸液包含葡萄糖氯化鈉注射液(15～200:1)、葡萄糖氯化鈉鉀注射液(15～200:1：0～1)等。本發(fā)明相對(duì)于二者的配伍混合使用，簡化了臨床應(yīng)用步驟；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險(xiǎn)，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量和安全性。
【IPC分類】A61K47/04, C07D499/16, A61K47/26, A61P31/04, A61K31/431, A61K9/08, C07D499/18, C07D499/68
【公開號(hào)】CN104940130
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510283092
【發(fā)明人】陳宇東, 厲達(dá)中
【申請(qǐng)人】浙江長典醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請(qǐng)日】2015年5月28日