一種兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿洛西林鈉，英文名：AzlocillinSodium，原研商品名：賽柯偌朋，由拜德里希公 司上市，中文名稱為（25,51?，61〇-3,3-二甲基-6-[[[[(2-氧代-1-咪唑烷基）羰基]氨 基]苯基乙酰基]氨基] _7_氧代_4_硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3, 2,0]庚燒_2_羧酸鈉鹽。本 品是青霉素類抗生素，第三代廣譜半合成青霉素，對G+菌、G-菌及厭氧菌有效，能強烈地對 抗綠膿桿菌。適用于G+菌、G-菌及厭氧菌引起的感染。對銅綠假單胞菌感染有效。臨床 上應(yīng)用于敏感的革蘭陰性菌及陽性菌所致的各種感染，以及綠膿桿菌感染，包括敗血癥、腦 膜炎、心內(nèi)膜炎、化膿性胸膜炎、腹膜炎、以及下呼吸道、胃腸道、膽道、腎及輸尿管、骨及軟 組織和生殖器官感染、婦科、產(chǎn)科感染、外耳炎、燒傷、皮膚及手術(shù)感染。
[0003] 中國專利200410096008. 9中將阿洛西林酸懸浮于水或水和有機溶劑醇類、C3-6 低級脂肪酮、C2-6腈類、醚類其中的一種形成的溶液中，加入有機或無機堿反應(yīng)制得阿洛西 林鈉溶液，然后再加入有機溶劑醇類、C3-6低級脂肪酮、C2-6腈類、醚類其中的一種或它們 的混合物，至結(jié)晶阿洛西林鈉析出，分離，干燥，粉碎得結(jié)晶阿洛西林鈉。然而制備的阿洛 西林鈉仍表現(xiàn)穩(wěn)定性較差，對熱、偏酸環(huán)境、偏堿環(huán)境均不穩(wěn)定，表現(xiàn)在外觀易變色、含量降 低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物等問題，出現(xiàn)的原因可能是阿洛西林鈉成品中的無法通過結(jié)晶去除的部 分雜質(zhì)影響。兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤 為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用阿洛西 林鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟效益。因此，制備高純度且 穩(wěn)定的阿洛西林鈉一直是本領(lǐng)域人員所努力的。
[0004] 由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒 童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對 酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4~1/2。
[0005] 針對兒童的生理特點，減少阿洛西林鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險，發(fā)明了一種能 符合兒童階段生理特點的兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與 阿洛西林鈉組合應(yīng)用包裝。
[0006] 臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有阿洛西林鈉和低鈉的載體輸液藥物組 合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場上和醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種兒童型阿洛西林鈉藥物組合物即阿洛西林鈉與低鈉載 體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種阿洛西林鈉制備方法，其可以解決現(xiàn) 有技術(shù)中的上述缺點。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0009] -種兒童型阿洛西林鈉與低鈉載體藥物組合物，為阿洛西林鈉葡萄糖氯化鈉鉀注 射液或阿洛西林鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0010] 優(yōu)選地，該阿洛西林鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0011] 阿洛西林鈉 0? 25g_l. 0g ;
[0012] 葡萄糖 5_9g;
[0013] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0014] 氯化鉀 0.1-0. 2g;
[0015] 加水至 100mL。
[0016] 該阿洛西林鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0017] 阿洛西林鈉 0.25g-1.0g;
[0018] 葡萄糖 5_9g ;
[0019] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0020] 加水至 100mL。
[0021] 優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0022] 優(yōu)選地，該阿洛西林鈉通過以下步驟制備得到：
[0023] (1)在反應(yīng)器中加入丙酮、純化水和阿洛西林酸，攪拌至溶解，攪拌中滴加醋酸鈉 乙醇溶液；繼續(xù)攪拌，養(yǎng)晶，抽濾，丙酮洗絳，真空干燥，得到阿洛西林鈉粗品；
[0024] (2)將阿洛西林鈉粗品溶于純化水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0025] (3)在攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振 蕩，控溫冷凍后取出；
[0026] (4)將液固分離，棄去萃取劑，固體融化后，5°C下滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾， 洗滌，真空干燥，得到阿洛西林鈉成品。
[0027] 作為優(yōu)選，所述步驟（1)中加入的丙酮、純化水和阿洛西林酸的重量比為2~4 : 0. 8~1. 5:1，醋酸鈉乙醇溶液的濃度為0. 2g/ml，阿洛西林酸與醋酸鈉的摩爾比為1:1. 1~ 1. 4,真空干燥溫度為40~50°C。
[0028] 作為優(yōu)選，所述步驟（2)中阿洛西林鈉溶液濃度為0. 1~0. 3g/ml，活性炭用量為 阿洛西林鈉粗品的3~10%。
[0029] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合物。
[0030] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中萃取劑與步驟（2)中純化水的體積比為1:100~200。
[0031] 作為優(yōu)選，所述步驟（3)中控溫冷凍溫度為-20~-10°C，冷凍時間為2~8小時。
[0032] 作為優(yōu)選，所述步驟（4)中丙酮的滴加量為純化水用量的3~5倍，慢速攪拌時間 為30分鐘，養(yǎng)晶時間為1小時。
[0033] 本發(fā)明的一種小兒用阿洛西林鈉化合物實體及其藥物制劑的有益效果是：
[0034] (1)通過在丙酮、純化水和阿洛西林酸混合液中攪拌滴加醋酸鈉乙醇溶液來制取 阿洛西林鈉粗品，得到的阿洛西林鈉雜質(zhì)較少，純度較高。
[0035] (2)阿洛西林鈉粗品溶于純化水，用活性炭脫色，可以除去部分雜質(zhì)。
[0036] (3)阿洛西林鈉溶液在攪拌下用與其不相溶且與水也不相溶的萃取劑進行萃取， 可以將有機雜質(zhì)溶解在萃取劑中除去，提高阿洛西林鈉的純度。
[0037] (4)將混合溶液轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，進行控溫冷凍， 冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從 而提高了阿洛西林鈉中的有機雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了阿洛西林鈉成品中的雜質(zhì) 含量。
[0038] (5)溶劑水凝固成冰的過程中，有機雜質(zhì)從冰中被擠出，進一步提高了萃取效率， 降低雜質(zhì)含量。
[0039] (6)本發(fā)明提供的小兒用阿洛西林鈉化合物實體制備的粉針劑，具有溶解性好，澄 清度好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)低，毒副作用小等優(yōu)點。
[0040] (7)同時，采用了阿洛西林鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍 混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒 有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實施方式】
[0041] 下面進一步闡述本發(fā)明的【具體實施方式】：
[0042] 實施例1
[0043] 在反應(yīng)器中加入400ml丙酮、80ml水和阿洛西林酸100g，控溫25°C攪拌至溶解，攪 拌中30分鐘內(nèi)滴加0. 2g/ml無水醋酸鈉乙醇溶液100ml ;繼續(xù)攪拌30min，養(yǎng)晶，抽濾，用丙 酮洗滌，40°C真空干燥，得到阿洛西林鈉粗品。
[0044] 稱取阿洛西林鈉粗品100g，加純化水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入10g活 性炭，攪拌脫色，過濾得到濾液。
[0045] 在攪拌下向上述濾液中加入5ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至1000ml耐壓容器中，確保充滿 且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-20°C冷凍2h后取出。
[0046] 將液固分離，棄去乙酸乙酯溶液，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下約1小時滴加 5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗滌，真空干燥后得到阿洛西林鈉 成品，純度為99. 89%。
[0047] 實