用于行為、精神和認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥理學(xué)和實(shí)用藥物的領(lǐng)域，即，涉及藥物組合物的聯(lián)合使用，該藥物組 合物在對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種起因的器官損傷的情況下顯示出向神經(jīng)性作用、減輕精神、行 為、認(rèn)知障礙的表現(xiàn)。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知的是[A. S. Tiganov (ed.)的"Endogenous-Organic Mental Diseases (內(nèi)源 性-器質(zhì)性精神疾?。?]，精神器質(zhì)性障礙例如在緩慢進(jìn)展的背景下呈現(xiàn)，"非中風(fēng)"臨床過(guò) 程、神經(jīng)變性疾病、對(duì)大腦的毒性損害、對(duì)大腦的新陳代謝損害、由于對(duì)精神起顯著作用的 物質(zhì)的給予引起的或者由于CNS的任何其它外源性癥狀疾病引起的或者大腦循環(huán)的急性 障礙的結(jié)果的對(duì)大腦的損害。
[0003] 例如，血管起因的精神器質(zhì)性綜合癥（沒(méi)有達(dá)到癡呆的程度）的份額占求助于公 共綜合醫(yī)院的超過(guò)60的患者中的精神病理學(xué)的診斷情況的25% [N. M. Mikhailova，1996]。 精神器質(zhì)性障礙可以在這樣的患者中被診斷出，表明遲鈍性的結(jié)果、緩慢心理活動(dòng)反應(yīng)、輕 記憶障礙紊亂（輕后遺忘癥）、注意力的紊亂，并且它們與"輕度認(rèn)知紊亂"的標(biāo)準(zhǔn)（I⑶-10， 條目 F06.7"Mild cognitive disorder")緊密對(duì)應(yīng)。
[0004] 據(jù)說(shuō)，當(dāng)個(gè)性中觀察到的變化表明或多或少其水平的降低（更精煉的喪失和區(qū)分 個(gè)人姿態(tài)和行為形式、較低吸引力的抑制解除的特性）時(shí)，精神器質(zhì)性綜合癥出現(xiàn)于血管 大腦疾病中。此外，可以發(fā)現(xiàn)記憶障礙紊亂、方向的不準(zhǔn)確（"內(nèi)部時(shí)鐘的故障"）、精神活 動(dòng)的低生產(chǎn)率、鑒定器和判斷的級(jí)別、概念的放空和貧化、感知容量和清楚性的降低。高血 壓危機(jī)可以伴隨有個(gè)人精神病表示、被認(rèn)為是具有動(dòng)脈壓等級(jí)的降低的短暫精神紊亂失蹤 的根本的幻覺(jué)。
[0005] 在它們的發(fā)展的最初階段中具有未尖銳表明的癡呆癥狀的這些情形的接近性 (如果不是同一）從形成器官精神性綜合癥的紊亂的列表得出。
[0006] 尤其是血管起因的精神紊亂的顯著問(wèn)題主要由在他們的病史中具有 原發(fā)性高血壓和腦動(dòng)脈粥樣硬化的超過(guò)45的患者中的廣泛普通來(lái)預(yù)先確定 (M. S. Koushakovsky, 1995 ；Ye. Ye. Gogin, 1997 ；B. S. Vilensky, 1999 ；V. S. Volkov, Yu. M. Pozdnyakov，1999 ;V.S. Myakotnykh 等人，1999 ;V. M. Kuzmenko, 2001 ;V.I.Skvortsova et al. , 2006 ；N.M.Kaplan, E. Lieberman, 1994 ；A.H.Glassman, 1997 ；Hypertension control (高血壓控制），1997 ;G. Gross-Magnat, 2000 ;G. M. Martin, 2000 ;及其他）。該數(shù) 據(jù)證明病理學(xué)的以上形式的顯著作用為這個(gè)年齡的精神紊亂的原因。確定的是，在這種 情況下，給出器質(zhì)性變化的跡象，然而，該跡象沒(méi)有達(dá)到全面癡呆的程度（S. I. Gavrilova 等人，1995 ;Α·ν· Medvedev, 1999 ;WH0 Task Force，1989;V.Hachinski，1994; E. Murphy, G. Alexopoulos, 1995 ;及其他）。它是形成"精神器質(zhì)性綜合癥"的概念 的這個(gè)總體（E. Ya. Shternberg, 1983 ;A. S. Tiganov, 1983, 1999 ;Β· N. Piven, 1996 ; V. V. Vandysh-Bubko, 2003 ；H. J. Gerts, S. Kanowski, 1983 ；B. Reisberg, 1986 ；N. Schmage et al.，1989 ;Τ· Yanagihara，1991 ;C. Holmes 等人，1999 ;Α· J. Holland, 2000 ;Κ· A. Wesnes，J. E. Harrison，2003 ;及其他）。同時(shí)，觀察到具有其它精神病表現(xiàn)（主要是非精神病表現(xiàn)） 的認(rèn)知紊亂的組合的典型性（B. A. Lebedev, 1988 ;Ν· M. Mikhailova, 1996 ;Yu. V. Popov, V. D. Vid，1997 ;Ι· A. Chelysheva，1997 ;Ν· M. Mikhailova, A. Yu. Kladova, 1999 ;Β· N. Piven 等 人，2006 ;S. I. Finkel, 1996 ;A. Kurz, 1998 ;C. G. Lyketsos 等人，1999 ;及其他）。
[0007] 例如，血管起因的精神器質(zhì)性綜合癥主要在年長(zhǎng)的和老年期顯現(xiàn)（根據(jù)WHO分 類(lèi)）（Ye. M. Melnik，1990 ;A.U.Tibilova，1991 ;及其他），其確定在相應(yīng)紊亂的治療的 普通原理的背景中相應(yīng)治療方法的必要性。在這一點(diǎn)上，重要的是注意到，年長(zhǎng)患者的 補(bǔ)償可能性的降低有助于他們對(duì)心理創(chuàng)傷和軀體生物效應(yīng)的超敏性，該超敏性可能干 擾處理過(guò)程并降低其有效性（A.U. TibiIova, 1990 ;Α·υ· Tibilova, Ye. M. Melnik, 1993 ; E. Finch, T. Kirkwood, 2000 ;及其他）。在超過(guò)45的年齡中，這種效應(yīng)相當(dāng)頻繁被觀察 到。它們包括：具有寂寞情形的形成的相對(duì)的喪失、引退、體力的降低、長(zhǎng)期軀體疾病的 "累積"（N. F. Shakhmatov, 1996 ;V. N. Anisimov, Μ. V. Soloviev, 1999 ;V. N. Shabalin, 1999 ; Κ· Victor, 1987 ;S. J. Eisendrath, 1992 ;Ε· A. Murphy, 1994 ;R. Arking, 1998 ;及其他）。并且 軀體病理學(xué)的幾個(gè)變形不僅對(duì)精神情形施加直接生物影響而且還包括強(qiáng)大的心理創(chuàng)傷因 素，因?yàn)樗鼈儽换颊哒J(rèn)為是對(duì)他們的身體健康和壽命本身的威脅（V. I. Krylov等人，1985 ; N. G. Neznanov, 1985 ;Α· V. Gnezdilov, 2002 ;及其他）〇
[0008] 由于存在增加生命周期（所謂的"活的超時(shí)周期"）、改善醫(yī)療護(hù)理、增加信息的負(fù) 擔(dān)和其它情形（包括壓力情形）的傾向，因此精神器質(zhì)性綜合征問(wèn)題的相關(guān)性增加。
[0009] 一個(gè)單獨(dú)的問(wèn)題是合理的藥物治療并適當(dāng)考慮到患者的年齡。在這方面，與觀察 藥物治療的一般原則的重要性一起，用專(zhuān)門(mén)的物質(zhì)治療年齡很大的患者以用于校正年齡有 關(guān)的變化和認(rèn)知功能具有其顯著的獨(dú)特性。并且，新一代制劑的循環(huán)的擴(kuò)大主要解決了對(duì) 于這些年齡組的安全藥物治療的問(wèn)題。
[0010] 當(dāng)覺(jué)醒水平在一天期間是低的并且晚上睡眠在夜間受到損害時(shí)，精神器質(zhì)性綜合 征的一個(gè)主要的臨床表現(xiàn)，與記憶力、注意力、乏力的病癥一起，是"睡眠-覺(jué)醒"周期的特 定病癥。這樣的節(jié)律紊亂是獨(dú)立地?fù)p害患者的功能和加重疾病的其他癥狀的因素。
[0011] 美拉通寧（褪黑素，Melatonin)就晝夜節(jié)律正?；呐R床療效是已知的，即，晚上 睡眠質(zhì)量的恢復(fù)而不會(huì)對(duì)一天期間覺(jué)醒水平產(chǎn)生不期望的影響
(Results and Prospects of Studying Physiological,Pathogenetic and Pharmacological Effects of Melatonin，研宄美拉通寧的生理、致病和藥理作用的結(jié) 果和展望）"，Ν·Ν· Kaladze，Ye. M. Soboleva, N.N. Skoromnaya，Crimea State Medical University Named After S. I. Georgiyevsky, Simferopol, 2 (23)2010/Teoretichna Medicina)〇
[0013] 在與動(dòng)物和老年患者治療的實(shí)驗(yàn)（在正常條件下并且利用各種形式的腦 病理學(xué)，包括血管起源的那些）中觀察到，美拉通寧改善記憶、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)感知的過(guò) 程并且集中注意力。這些事實(shí)決定了美拉通寧作為一種潛在的益智藥劑的醫(yī)療能
Epiphysis Hormone Melatonin a New Nootropic Agent ?，骨飯激素美拉通寧是一 種新的益智藥劑嗎？）//Exper. and clin. pharmacol. - 2005. - V. 68. - ρ· 74 - 79.; Ε. Β. Aroushanyan " 3πηΦη3ερηηη γ ο ρ μ ο η MejiaTOHHH η HeBpoJiorHHeCKafl π a τ ο ji ο r (Epiphyseal Hormone Melatonin and Neurological Pathology，骨飯激素美拉通寧和神經(jīng)病理學(xué)）〃//Rus. Med. Journ. - 2006. - V. 14. - ρ· 1057 - 1063. ] 〇
[0014] 而且，已知的是1-氨基烷基環(huán)己烷能夠在精神器質(zhì)性疾病期間緩解精神和行為 障礙，其導(dǎo)致改善患者的日常運(yùn)作（行為）。特別是，美金剛和其它1-氨基烷基環(huán)己烷已證 明其對(duì)于降低各種進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病的有用性，諸如患有中度和重度阿爾茨海默氏病、 帕金森氏病和肌痙攣的患者中的老年癡呆癥，如在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5, 061，703、5, 614, 560和 6, 034, 134中公開(kāi)的。
[0015] 美拉通寧（INN)是由骨骺合成的并對(duì)人和動(dòng)物的生物體施加獨(dú)特的影響的神 經(jīng)肽。美拉通寧（INN)有助于組織每天分期和調(diào)節(jié)循環(huán)過(guò)程，其是視交叉上核（SCN)和 外周器官的起搏器機(jī)制之間的調(diào)解物。骨骺，與下丘腦的SCN-起被納入所謂的人體生 物鐘系統(tǒng)，其在"計(jì)數(shù)內(nèi)時(shí)間"的機(jī)制和老化中發(fā)揮關(guān)鍵作用[E. B. Aroushanyan, 2005 ; V. N. Anisimov, 2007]。根據(jù)初步數(shù)據(jù)，人體中骨飯的主要功能是：調(diào)節(jié)晝夜和季節(jié)節(jié)律；調(diào) 節(jié)生殖功能；抗氧化劑保護(hù)和抗腫瘤保護(hù)[V. N. Anisimov, 1998, 2003]。
[0016] 關(guān)于它的化學(xué)結(jié)構(gòu)，美拉通寧（INN)或N-乙?；?5-甲氧基色胺是生物胺羥色胺 的衍生物，其反過(guò)來(lái)由外源酸色氨酸合成。已知的是，美拉通寧在骨骺細(xì)胞中形成，然后分 泌到血液中，主要是在一天的黑暗時(shí)間，在夜晚。光，特別是在早晨和日光急劇抑制了這種 激素的生產(chǎn)。骨骺沿著復(fù)雜的神經(jīng)通路接收輕負(fù)荷的數(shù)據(jù)。下丘腦SCN在這種途徑中起調(diào) 度作用。來(lái)自視網(wǎng)膜的信息經(jīng)由視神經(jīng)的分支到達(dá)SCN，然后這些信號(hào)通過(guò)丘腦經(jīng)由沿腦干 的通路進(jìn)入頸髓，從那里，信號(hào)通過(guò)櫓（scull)的孔而回到大腦，最后到達(dá)骨骺。在晚上和 /或在黑暗中，當(dāng)SCN神經(jīng)元的顯著部分處于休眠狀態(tài)時(shí)，這些神經(jīng)末梢分泌激活酶的合成 的去甲腎上腺素，其涉及美拉通寧的合成，在軟骨（epyphiseal)細(xì)胞-松果體中。健康成 年人的骨骺在夜間分泌大約30 Ug的美拉通寧。明亮的光線瞬間阻斷其合成。在持續(xù)黑暗 的情況下，如由SCN的定期活動(dòng)支持的分泌的晝夜節(jié)律被保持。因此，美拉通寧在骨骺和患 者的血液中的最大含量落在夜間，并且最小含量-在早上和白天。雖然骨骺是在血液中循 環(huán)的美拉通寧的主要來(lái)源，如在其它內(nèi)分泌器官的情況