一種藥物-基因共載系統(tǒng)及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物載體技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種藥物-基因共載系統(tǒng)及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿霉素（Doxorubicin，D0X)是一種臨床常用的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制主 要是嵌入DNA分子破壞其結(jié)構(gòu)和抑制生物大分子的合成。然而阿霉素毒性較大，長(zhǎng)期使用 該藥物可發(fā)生劑量依賴性的不可逆的心肌病變、脫發(fā)、骨髓抑制等癥狀，使得在臨床應(yīng)用受 到限制。
[0003] 為解決阿霉素的多藥耐藥機(jī)制、降低阿霉素的臨床毒性等臨床應(yīng)用問(wèn)題，納米載 藥體系的開(kāi)發(fā)備受研宄者關(guān)注。納米載藥體系是以納米生物材料作用載體，藥物可以通過(guò) 共價(jià)鍵合或者包埋、吸附等物理手段與基質(zhì)材料整合在一起形成納米顆粒。與物理包埋相 比，化學(xué)鍵合阿霉素可提供更持續(xù)的藥物釋放得到了廣泛的研宄，從而降低了藥物毒性，發(fā) 揮藥效。此外，高分子陽(yáng)離子聚合物（如聚乙烯亞胺）不僅可以鍵合藥物，而且還能與基因 物質(zhì)復(fù)合，從而實(shí)現(xiàn)基因治療的目的，藥物和基因共傳遞治療可以有效降低多藥耐藥機(jī)制。
[0004] 專利CN103169974A公開(kāi)了一種藥物載體系統(tǒng)及其制備方法，包括pH敏感遮蔽 體系、陽(yáng)離子載體和負(fù)電性藥物，其負(fù)電性藥物主要優(yōu)選為阿霉素，經(jīng)物理包埋制得的高分 子納米藥物；專利CN103497961A公開(kāi)了一種基因載體系統(tǒng)及其制備方法，包括pH敏感遮 蔽體系、陽(yáng)離子載體和基因物質(zhì)。高分子陽(yáng)離子聚合物因具有安全、有效、無(wú)免疫原性等優(yōu) 點(diǎn)，已成為病毒類載體最有希望的替代者，近年來(lái)，聚乙烯亞胺備受研宄者關(guān)注，其在體外、 體內(nèi)的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中得到廣發(fā)的應(yīng)用并取得了一定的效果。因此，開(kāi)發(fā)一種新的藥物、基因和 陽(yáng)離子聚合物共載系統(tǒng)有著重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物_基因共載系統(tǒng)及其制備方法，本發(fā) 明提供的藥物-基因共載系統(tǒng)毒性較低，并且具有PH值響應(yīng)性和較高的轉(zhuǎn)染效率。
[0006] 本發(fā)明提供了一種藥物-基因共載系統(tǒng)，包括改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥和 基因物質(zhì)；
[0007] 所述改性聚乙烯亞胺_阿霉素鍵合藥具有式I結(jié)構(gòu)：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物-基因共載系統(tǒng)，包括改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥和基因物質(zhì)； 所述改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥具有式I結(jié)構(gòu)：
式I中，所述R選自C2~C6直鏈亞烷基、亞環(huán)烷基、C2~C6直鏈亞烯基、亞環(huán)烯基或 取代C2~C6直鏈亞烯基； 所述PEI具有式101結(jié)構(gòu)或式102結(jié)構(gòu)： 式101中，f
式102中，b彡1，c彡1。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物-基因共載系統(tǒng)，其特征在于，所述R選自C2~C4直鏈 亞烷基、C4~C6亞環(huán)烷基、C2~C4直鏈亞烯基、C4~C6亞環(huán)烯基或取代C2~C4直鏈亞 條基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物-基因共載系統(tǒng)，其特征在于，所述R為-CH2-CH2-、-CH 2-
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物-基因共載系統(tǒng)，其特征在于，所述改性聚乙烯亞胺-阿 霉素鍵合藥中改性聚乙烯亞胺和阿霉素的物質(zhì)的量比為1:1~100。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物-基因共載系統(tǒng)，其特征在于，所述聚乙烯亞胺的數(shù)均分 子量為 600Da ~35000Da。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物-基因共載系統(tǒng)，其特征在于，所述基因物質(zhì)為質(zhì)粒DNA 或 siRNA〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物-基因共載系統(tǒng)，其特征在于，所述基因物質(zhì)和改性聚乙 烯亞胺-阿霉素鍵合藥的質(zhì)量比為1:1~80。
8. -種權(quán)利要求1~7任意一項(xiàng)所述藥物-基因共載系統(tǒng)的制備方法，包括以下步驟： 將阿霉素和改性聚乙烯亞胺鍵合，得到改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥； 將基因物質(zhì)和所述改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥混合孵育，得到藥物-基因共載系 統(tǒng)； 所述改性聚乙烯亞胺具有式II結(jié)構(gòu)：
式II中，所述R選自C2~C6直鏈亞烷基、亞環(huán)烷基、C2~C6直鏈亞烯基、亞環(huán)烯基 或取代C2~C6直鏈亞烯基； 所述PEI具有式101結(jié)構(gòu)或式102結(jié)構(gòu)：
式101中，a彡1 ; 式102中，b彡1，c彡1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述孵育時(shí)間為5分鐘~60分鐘。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述改性聚乙烯亞胺與阿霉素的物 質(zhì)的量比為1 :(1~100); 所述基因物質(zhì)和所述改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥的質(zhì)量比為1 : (1~80)。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種藥物-基因共載系統(tǒng)及其制備方法，該藥物-基因共載系統(tǒng)包括改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥和基因物質(zhì)；所述改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥具有式I結(jié)構(gòu)。本發(fā)明提供的具有式I結(jié)構(gòu)的改性聚乙烯亞胺-阿霉素鍵合藥與基因物質(zhì)靜電復(fù)合，可以將基因物質(zhì)帶到細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，藥物和基因共同實(shí)現(xiàn)治療的目的。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明所提供的藥物-基因共載系統(tǒng)對(duì)B16F10(高轉(zhuǎn)移黑色素瘤)細(xì)胞在酸性條件下細(xì)胞毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常pH值＝7.4中的細(xì)胞毒性，且具有與聚乙烯亞胺相當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)染效率和轉(zhuǎn)染抑制效率。另外，該藥物-基因共載系統(tǒng)具有pH值響應(yīng)性，從而使得該藥物-基因共載系統(tǒng)具有智能型可控釋放的特性。
【IPC分類】A61P35-00, A61K31-704, A61K48-00, A61K47-48
【公開(kāi)號(hào)】CN104800861
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510226365
【發(fā)明人】田華雨, 徐彩娜, 陳學(xué)思, 焦自學(xué), 郭兆培, 陳杰, 林琳
【申請(qǐng)人】中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所
【公開(kāi)日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年5月6日