至少包含氫分子的液體/氣體在制備抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥，其包含氫分子作為活性成分。
【背景技術(shù)】
[0002] 神經(jīng)膠質(zhì)瘤（glioma)主要來源于神經(jīng)上皮，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，其占中 樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30 %和所有惡性顱內(nèi)腫瘤的80%，其年發(fā)病率為十萬分之六。常見分類 有：星形細(xì)胞瘤、星形母細(xì)胞瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤等。好發(fā)生于男性， 不同年齡均可發(fā)病。多數(shù)為浸潤性生長，預(yù)后較差。臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高癥狀，如頭痛、 嘔吐、視乳頭水腫及局限性神經(jīng)損害等癥狀。
[0003] 目前神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療手段多為外科手術(shù)集合化療和放療的聯(lián)合療法。外科手術(shù) 最為有效，但其對正常腦組織的損傷也最為嚴(yán)重。同時，多數(shù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，外 科手術(shù)無法將其完全切除，因而手術(shù)后復(fù)發(fā)率極高。放療對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的作用有限，并且 放療還可能引起正常組織的癌變，因而放療在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療過程中通常都作為輔助手 段。由于血腦屏障的存在，限制了很多化療藥物的應(yīng)用。替莫唑胺是目前最好的化療藥物 之一，其能高效穿過血腦屏障并且對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷。遺憾的是MGMT陽性表達(dá)的腫 瘤細(xì)胞對替莫唑胺有極強(qiáng)的抵抗能力，所以其應(yīng)用也相當(dāng)有限。盡管近30年來在膠質(zhì)瘤手 術(shù)、化療與放療方面取得很大的進(jìn)步，但神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的中位生存期僅有14. 6個月。因 此，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床治療仍是一個需要研宄和探索的難題，目前當(dāng)務(wù)之急是找到療效更 佳、特異性更好的藥物。
[0004] 氫分子是自然界中最小的分子，長期以來，生物學(xué)家誤認(rèn)為它是生理學(xué)上的惰性 氣體。2007 年日本學(xué)者Ohsawa等（Ohsawaetal.，2007)在NatureMedicine的報道發(fā) 現(xiàn)，呼吸2%的氫氣即可有效治療腦缺血再灌注損傷，并提出了氫可以通過選擇性清除羥自 由基和亞硝酸陰離子來發(fā)揮其抗氧化作用。該研宄迅速引起廣泛關(guān)注，并掀起了氫分子醫(yī) 學(xué)研宄的熱潮。研宄表明，氫不僅具有抗氧化作用，還具有抗炎癥和抗凋亡作用，對于缺血 再灌注損傷、電離輻射損傷、炎癥性疾病、代謝性疾病等方面均有很好的防治作用。同時，作 為一種新型抗氧化劑，氫還具有無毒、無殘留、制備簡單、給藥方便等諸多優(yōu)點(diǎn)，具有很好的 臨床應(yīng)用前景。然而，目前尚未報道氫分子在神經(jīng)膠質(zhì)瘤防治方面的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是將至少包含氫分子的液體/氣體用在抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物的制 備中，從而提高藥物的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤效果。其特點(diǎn)在于所制備的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥中包含 氫分子作為活性成分。
[0006] 本發(fā)明的發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，將含有氫分子的液態(tài)或氣態(tài)的組合物用在抗神經(jīng)膠質(zhì) 瘤的藥的制備中，可以抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長、浸潤和迀移。在下文中詳細(xì)描述了本發(fā) 明。
[0007] (1)-種至少包含氫分子的液體在制備抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0008] (2) (1)所述的應(yīng)用，其特征在于，其特征在于所述至少包含氫分子的液體的溶劑 可以是純水、去離子水、蒸餾水、生理鹽水或有機(jī)酸的酸性水溶液等。
[0009] (3) (2)所述的應(yīng)用，其特征在于，至少包含氫分子的液體包含0.Ippm以上即 0. 05mM以上的氫分子。
[0010] (4) (2)或（3)所述的應(yīng)用，其特征在于，至少包含氫分子的液體還包含氧分子。
[0011] (5) (2)-⑷所述的應(yīng)用，其特征在于，至少包含氫分子的液體可以通過口服、注 射或洗浴的方式施用。
[0012] (6) -種至少包含氫分子的氣體在制備抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0013] (7) (6)所述的應(yīng)用，其特征在于，其中至少含有氫分子的氣體是氫氣和氧氣的混 合物。
[0014] (8) (6)所述的應(yīng)用，其特征在于，其中至少含有氫分子的氣體是氫氣、氧氣和惰 性氣體的混合物。
[0015] (9) (6)所述的應(yīng)用，其特征在于，其中至少含有氫分子的氣體是氫和空氣的混合 物。
[0016] (10) (6)-(9)中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，至少包含氫分子的液體包含 濃度為1. 〇% -4. 5 % (v/v)的氫氣。
[0017](11) (I)-(IO)中任何一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所制備抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物 用于抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長、或者抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的浸潤、或者抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤 細(xì)胞的迀移。
【附圖說明】
[0018] 圖1顯示給予富氫生理鹽水和氫氣對大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤體積的影響。
[0019] 圖2顯示氫處理對大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6生長速率的影響。
[0020] 圖3顯示氫處理對大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6浸潤能力的影響。
[0021] 圖4顯示氫處理對大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6迀移能力的影響。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 雖然下文將參考以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但本發(fā)明的技術(shù)范圍不僅限于 此，可在不脫離本發(fā)明主題和范圍的情況下以同等方式對本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修飾。
[0023] 氫濃度的測宙
[0024] 用氫電極（UnisenseA/S,Aarhus,Denmark)測定溶液中的氫濃度，通過氣體層析 測定氫氣濃度（TeramecsCo.，Kyoto)。
[0025] 富氫牛理鹽水（或富氫細(xì)朐培養(yǎng)液）的制各
[0026] 制備飽和氫水時，將1升生理鹽水（或細(xì)胞培養(yǎng)液）注入5升體積的耐壓瓶中，然 后將氫氣引入其中以便產(chǎn)生〇. 4兆帕的壓力。2小時后，減壓除去瓶內(nèi)的氫化生理鹽水（或 細(xì)胞培養(yǎng)液）。通過以上過程獲得約〇. 8mM的含飽和氫的生理鹽水（或細(xì)胞培養(yǎng)液），溶液 中的氫濃度可以用"氫濃度的測定"的方法測定。
[0027] 將氫氣給予大鼠
[0028] 為了讓每只大鼠都連續(xù)吸入氫氣，使純氫氣與濃度為2% (I. 5% -2. 5%體積/體 積）的用泵遞送的空氣混合，將所得氣體送入氣密塑料容器內(nèi)。將含氫氣的氣體混合體以 每分鐘2-5升的速率供應(yīng)其中。用上文中"氫濃度的測定"方法測定氫氣濃度。將大鼠的 籠子置于所述容器內(nèi)，以便將氫氣穩(wěn)定地給予大鼠。
[0029] 實(shí)施例1:給予富氫牛理鹽水或氫氣對大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有很好的抑制作用
[0030] 將雄性Wistar大鼠（200-250g)分為3組，每組8只大鼠，其中第一組為富氫生理 鹽水組，即通過腹腔注射（5ml/kg)的方法給予富氫生理鹽水；第二組為氫氣組，即按照上 文中的方法將