芍藥苷治療賁門失弛緩癥的新用圖
【專利說明】芍藥苷治療賁門失弛緩癥的新用途 所屬技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于一種賁門失弛緩癥的治療藥物，具體地說是一種由中草藥芍藥提取物 即芍藥苷治療賁門失弛緩癥的藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 賁門失弛緩癥是一種常見的食管動(dòng)力障礙性疾病，原發(fā)性賁門失弛緩癥以食管下 括約肌（LES)張力增高、遠(yuǎn)端食管正常蠕動(dòng)消失和吞咽時(shí)LES松弛障礙為特征，臨床表現(xiàn)為 吞咽困難、反食和胸痛，可伴有體重減輕和反復(fù)肺部感染等。該病病因不清，目前尚缺乏有 效根治措施。
[0003] 食管賁門失弛緩癥特征是食管缺乏蠕動(dòng)，食管下端括約肌高壓，吞咽時(shí)不能正常 松弛，使食物不能順利入胃。初期表現(xiàn)為吞咽時(shí)胸骨下部有梗阻，噎塞灼熱感，隨繼出現(xiàn)吞 咽困難，噎塞不下行，反流嘔吐，可間歇反復(fù)發(fā)作，有時(shí)咯出少量痰液，食物稍能下移，大便 秘結(jié)如羊糞狀。此癥為中醫(yī)噎膈范疇。膈之病名，首見于《內(nèi)徑》。如《素問?陰陽別論》云： "三陽結(jié)，謂之膈。"《素問?通評(píng)虛實(shí)論》日："隔塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也"。明確 指出了發(fā)病臟腑與大腸、小腸、膀胱有關(guān)，精神因素對(duì)本病影響甚大。隋?巢元方將噎膈分 為氣、憂、食、勞、思五噎；憂、恚、氣、寒、熱五膈。唐以后將"噎膈"并稱。噎膈的基本病變與 發(fā)病機(jī)理總屬氣、痰、瘀交結(jié)，阻膈于食道、胃脘而致。病位在食道，屬胃所主。病變臟腑與 肝、脾、腎三臟有關(guān)，因三臟之經(jīng)絡(luò)皆與食道相連，而影響食道的功能。病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo) 實(shí)，辨證屬氣陰兩虧，津液不足，氣虛無以斡旋，賁門弛張節(jié)律失常，初期重在治標(biāo)，宜理氣、 化痰、消瘀、降火為主；后期重在治本，宜滋陰潤燥，補(bǔ)氣溫陽為主。
[0004] 茍藥苷（Paeoniflorin，PF)是一種單貓類糖苷化合物，其藥理作用廣泛，對(duì)中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的作用，芍藥甙具有顯著的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用。芍藥浸膏能拮抗士的寧所引 起的驚厥。小鼠腹腔注射有顯著的鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用可能與嗎啡受體無關(guān)。能延長球已烯 巴比妥鈉對(duì)小鼠的睡眠時(shí)間，對(duì)五甲烯四氮唑所致的驚厥有拮抗作用。對(duì)心和腦血管系統(tǒng) 的作用體現(xiàn)在擴(kuò)張血管作用：芍藥甙能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，對(duì)抗急性心肌缺血， 降低血壓；保護(hù)腦缺血的作用、抗血栓形成的作用、抗血小板聚集作用、抗高血脂作用。解 痙作用體現(xiàn)在芍藥苷具有舒張平滑肌細(xì)胞的作用，Ca2+減低在芍藥苷的舒張平滑肌細(xì)胞作 用中起重要作用。此外芍藥苷還有解熱、抗炎、抗?jié)兒涂惯^敏作用、降血糖作用、免疫調(diào)節(jié) 作用、抗腫瘤作用、對(duì)肝臟的保護(hù)作用以及其它如防治老年性癡呆、耐缺氧作用和利尿的作 用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 以芍藥苷為主要成分制得的膠囊劑、片劑和顆粒劑等常見藥物劑型都可用來治 療賁門失弛緩癥。本發(fā)明臨床治療賁門失弛緩癥的劑量范圍為2~6mg/kg，最優(yōu)劑量為 4.3mg/kg〇
[0006] 本發(fā)明療效確切、毒副作用小、價(jià)格低廉，并可提高賁門失弛緩癥病人的依從性。
[0007] 芍藥苷為第四軍醫(yī)大學(xué)藥物研宄所制劑室提取純化，檢測(cè)其純度> 98%，以芍藥 苷為主要成分制得芍藥苷膠囊（每粒膠囊重〇.45g，芍藥苷含量為50mg)。以芍藥苷或芍藥 苷膠囊進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。 具體實(shí)施方案
[0008] 下面以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床為例說明本發(fā)明對(duì)賁門失弛緩癥的治療作用做進(jìn)一步的 說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題范圍僅限于以下實(shí)例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所 實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0009] 一、動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)
[0010] (一）建立貓賁門失弛緩癥動(dòng)物模型
[0011] 采用文獻(xiàn)方法建立貓賁門失弛緩癥模型：氯胺酮（20mg/kg)肌肉麻醉，固定頭部 并置口墊后插入胃鏡確定食管下括約?。↙ES)部位，從活檢孔插入硬化劑注射針，沿LES周 圍分6點(diǎn)注射BAC或生理鹽水（處理組：4mmol/LBAC2ml/只；假手術(shù)組（Sham，6只）給 予等量的生理鹽水，處理組術(shù)后流質(zhì)飲食飼養(yǎng)1周后再隨機(jī)分為模型組（Model，6只）和芍 藥苷治療組（PF，6只，12. 5mg/kg芍藥苷腹腔注射，6次/周）。連續(xù)給予治療8周后進(jìn)行以 下各項(xiàng)檢查。
[0012] (二）食管鋇餐檢查
[0013] 模型組和空白對(duì)照組分別于第8周后行食管鋇餐檢查。插入胃管至食管上部 環(huán)咽肌下方2cm處，注入200 %鋇劑8ml，觀察注入即刻和3min后食管鋇劑的排空情況。 攝片計(jì)算食管鋇劑潴留率（鋇劑潴留率=3min后食管鋇劑面積/注入即刻食管鋇劑面 積X100% ) 〇
[0014] (三）LES靜息壓力（LESBP)測(cè)定
[0015] 第8周后分別將三組動(dòng)物以氯胺酮（20mg/kg)肌肉麻醉，固定頭部并置口墊后插 入胃鏡，建立后肢淺靜脈通道。調(diào)試好上消化道動(dòng)力監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，經(jīng)口腔插入測(cè)壓管至胃鏡測(cè) 得的LES部位，記錄LES壓力曲線，每只動(dòng)物重復(fù)測(cè)定5次，取其平均值作為LESBP。
[0016] (四）松弛功能測(cè)定
[0017] 用棉簽刺激咽后壁誘發(fā)食管蠕動(dòng)和LES松弛反射，每只動(dòng)物刺激5次，每次間隔 2min，根據(jù)誘發(fā)LES松弛的次數(shù)計(jì)算松弛率（松弛率=松弛次數(shù)/誘發(fā)次數(shù)X100% )，根據(jù) LES松弛時(shí)壓力下降的程度計(jì)算松弛度[松弛度=(LESBP-松弛時(shí)壓力）/LESBPX100% ]。 三組動(dòng)物分別腹腔注射12. 5mg/kg芍藥苷，于注射后30min開始測(cè)定LES松弛的次數(shù)和松 弛時(shí)壓力。
[0018] (五）統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
[0019] 同組實(shí)驗(yàn)前后均數(shù)的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，BAC處理組與對(duì)照組均數(shù)的比較采用t 檢驗(yàn)或方差分析，率的比較采用X2檢驗(yàn)，P< 0. 05為差異有顯著性。
[0020] (六）實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0021] 食管鋇餐檢查提示模型組經(jīng)BAC處理后，食管下段鋇劑潴留，呈典型的"鳥嘴征"， 空白對(duì)照組鋇劑順利通過食管賁門部，給予芍藥苷治療后，鋇劑明顯通過順利，無"鳥嘴征" 顯現(xiàn)。模型組的食管鋇劑潴留率較空白對(duì)照組顯著增高，而PF組的食管鋇劑潴留率較模型 組顯著降低（P< 〇? 05或P< 0? 01)。
[0022] BAC處理組第8周后的LESBP較注射BAC前顯著增高，Sham組則無明顯變化。腹 腔注射芍藥苷可使PF組的LESBP顯著降低（P< 0. 01);BAC處理組由棉簽刺激咽后壁誘發(fā) 的LES松弛率和松弛度較對(duì)照組顯著降低，腹腔注射芍藥苷可使PF組的松弛率和松弛度顯 著升高（P< 〇. 01 ;見表1)。
[0023] 上述試驗(yàn)結(jié)果證明，本發(fā)明對(duì)BAC誘發(fā)貓賁門失弛緩癥有明顯的緩解和治療作 用。
[0024] 表1芍藥苷對(duì)BAC處理的動(dòng)物L(fēng)ESBP、LES松弛率和松弛度的影響（n=6，[土s)
[0025]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 芍藥苷在制備治療賁門失弛緩癥藥物中的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，芍藥苷作為主要成分可被制成膠囊劑、片劑和顆粒劑 等。
【專利摘要】本發(fā)明公開了芍藥苷的醫(yī)藥新用途，即芍藥苷在食管賁門失弛緩癥方面的應(yīng)用。從芍藥中提取純化的芍藥苷對(duì)賁門失弛緩癥病人的吞咽困難、食物反流和胸痛都有明顯的治療作用，并可改善病患的體重減輕等伴發(fā)癥狀。以芍藥苷為主要成分制得的膠囊劑、片劑和顆粒劑等常見藥物劑型都可用來治療賁門失弛緩癥。本發(fā)明臨床用來治療賁門失弛緩癥的劑量范圍為2～6mg/kg，最優(yōu)劑量為4.3mg/kg。本發(fā)明療效確切、毒副作用小、價(jià)格低廉，并可提高賁門失弛緩癥病人的依從性。
【IPC分類】A61K31-7048, A61P1-00
【公開號(hào)】CN104721209
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510074836
【發(fā)明人】李紀(jì)鵬, 孫紀(jì)元, 陳文平, 李云龍, 賀奮飛, 李耀輝
【申請(qǐng)人】中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)
【公開日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年2月6日