由一種雌激素化合物和一種保孕化合物組成的激素組合物的制作方法
【專利說明】由一種雌激素化合物和一種保孕化合物組成的激素組合物
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?7180380. 3申請的分案申請，申請?zhí)枮?7180380. 3申請的申 請日是1997年10月8日，申請人是泰拉梅斯實驗室。
[0002] 本發(fā)明涉及治療化學領域，并且更具體地涉及激素藥物技術領域。
[0003] 本發(fā)明的一個具體目的是通過一種雌激素保孕藥（estroprogestative)組合形 成的新型藥物組合物，所述組合以矯正自然或人工絕經(jīng)期間的雌激素缺乏為目的或者為了 阻止女性在卵巢活動期間排卵。
[0004] 本發(fā)明的一個特別目的是雌激素保孕藥組合，其特征在于它是保孕藥和雌激素的 結合的單位劑量組成，這兩種組分同時以其藥學劑量存在。
[0005] 該組合用于通過口服途徑給藥。
[0006] 眾所周知，女性的預期壽命在過去不到一個世紀的時間里，從不到50歲增長到80 歲，而絕經(jīng)開始的平均年齡保持不變。因此，女性將有三分之一的時間處于雌激素缺乏狀 態(tài)，這會導致患骨質(zhì)疏松和心血管疾病的危險的增加。
[0007] 適于絕經(jīng)的連續(xù)代替治療可治愈更年期癥狀并且防止骨質(zhì)疏松和疾病的開始。它 引起人工周期，并緊接著發(fā)生撤藥性出血。該治療方案特別適合于那樣的女性，她們的絕 經(jīng)發(fā)生在近期，但是時間長時，并不總是被很好地接受，這可部分解釋不良的治療觀察結果 (DRAPIER FAURE E. ；Gynecologie. 1992,43 :271-280)〇
[0008] 為了克服這些缺點，聯(lián)合起來的組合就更加完美，其中兩種組分同時施用，保孕藥 通過引起子宮內(nèi)膜的萎縮而具有永久性抵抗雌激素的子宮內(nèi)膜增生效應，因此，撤藥性出 血消失（HARGROVE J. T.，MAXSON W. S.，WENTZ A. C. ,BURNETT L. S.，Obstet Gynecol，1989， 73 :606-612)〇
[0009] 該"非周期"方案更加特別地適合于那些過去絕經(jīng)已經(jīng)治愈的女性。為了改進適 于絕經(jīng)的代替激素治療的長期觀察結果，可以以連續(xù)組合的方式開方。
[0010] 組合代替治療中使用的保孕藥的劑量一般可從連續(xù)方案中通常開的藥方中得 出。當對接受代替雌激素治療的絕經(jīng)后女性不連續(xù)給保孕藥時，每個周期長于10天，后者 中劑量的選擇要控制在一段時間后所引起的子宮內(nèi)膜增生小于1% (WHITEHEAD et al.， J.r印rod. Med，1982,27 :539-548,PATERSON et al，Br Med J，1980,22March :822-824)〇
[0011] 在組合治療中，這些相同的保孕藥是以連續(xù)治療中所確定的有效劑量的一半使用 的：這是微粒化黃體酮、6-去氫逆孕酮（FOX Η.，BAAK J.，VAN DE WEIJER Ρ.，ALAZZAWI E.，PATERSON Μ.，JOHNSON A.，MICHELL G.，BARLOW D.，F(xiàn)RANCIS R.，7th Internat ional Congress on the Menopause，Stockholm，20_24June 1993，abstr 119)和 6a-甲-17-輕 孕酮醋酸酯（BOCANERA R.，BEN J.，COFONE Μ·，⑶INLE I.，MAILAND D.，SOSA Μ·，POUDES G. ， R0BERTI A. ， BIS0T. ， EZPELETA D. ， PUCHE R. ， TOZZINI R. ，7th International Congress on the Menopause，Stockholm，20_24June 1993, abstr 40)的實例，使用劑量分 別為100、10和5毫克/天，在臨床上以及按子宮內(nèi)膜的標準都具有積極的效果。
[0012] 在保孕藥中，諾美孕酮醋酸酯是最有效的之一。諾美孕酮醋酸酯是從19-去甲孕 酮衍生而來的非雄激素保孕藥，絕經(jīng)期間它在連續(xù)給藥中的使用劑量為5毫克/天，12天 為一周期，并與不同類型的雌激素結合使用，從而防止了子宮內(nèi)膜增生，這可從對150位女 性一年的多中心研宄中看出（THOMAS J.L.，BERNARD Α·Μ·，DENIS C.，7th International Congress on the Menopause，Stockholm，20_24Junel993,abstr 372)。
[0013] 在一研宄中確認了沒有發(fā)生增生，該研宄中對已經(jīng)用經(jīng)皮雌二醇治療的女性以 相同的劑量進行諾美孕酮醋酸醋給藥，14天為一周期（BERNARD A.M.et al. Comparative evaluation of two percutaneous estradiol gels in combination with nomegestrol acetate in hormone replacement therapy. XIV World Congress of Gynecology and Obstetrics, FIGO, Mentreal,24-30September 1994)〇
[0014] 組合治療通常以連續(xù)方式使用，即沒有間斷。然而一些人喜歡以間歇方式使用，例 如每月 25天（BIRKAUSER M. ET AL ;Substitution hormonale :une indication bien posee et des schemasde trai tement individuels sont determinants pour Ie succes du traitement，M6d. et Hyg.，1995, 53 :1770-1773)。治療間歇的目的是消除保孕藥對雌二醇 合成和黃體酮受體所產(chǎn)生的抑制，并且還可以避免降低激素依賴性組織的接受性能。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明所使用的黃體酮是通過口服途徑具有活性的諾美孕酮醋酸酯。
[0016] 使用的雌激素是游離的或酯化的雌二醇，或者孕馬血清（equine)共軛雌激素，它 是按照通過口服途徑具有活性的制劑的形式提供并且特別是戊酸雌二醇酯。
[0017] 諾美孕酮醋酸酯和游離或酯化雌二醇或者孕馬血清共軛雌激素是通過下列允許 以口服途徑給藥的形式中的一種形式給藥：明膠膠囊、膠囊、丸劑、粉末藥囊、片劑、衣片劑、 糖衣片劑等。
[0018] 本發(fā)明的特征在于它是由新型雌激素保孕藥組合組成，通過口服途徑具有活性， 并以組合方式給藥。本發(fā)明的另外一個目的是它在矯正雌激素缺乏癥、防止絕經(jīng)后女性的 骨質(zhì)疏松和心血管疾病或者停止女性在卵巢活動期間排卵時的用途。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明基于諾美孕酮和游離或酯化雌二醇或者孕馬血清共軛雌激素的組合 物以連續(xù)或間歇方式給藥，每月21-25天。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一個特殊實施方案，組合物包含的諾美孕酮醋酸酯的量為1. 5-3. 75 毫克；游離或酯化雌二醇或者孕馬血清共軛雌激素的量為〇. 5-3毫克。優(yōu)選地，最佳制劑包 含每天2. 5毫克諾美孕酮醋酸酯以及：或者1. 5毫克游離雌二醇，或者2毫克雌二醇酯，或 者0. 625毫克孕馬血清共軛雌激素。
[0021] 組合給藥方法可有幾個治療適應癥。在絕經(jīng)后女性中，雌激素保孕藥組合是用來 補償由于絕經(jīng)的雌激素缺乏引起的功能紊亂，同時維持子宮內(nèi)膜的萎縮并避免她們中大部 分出現(xiàn)撤藥性出血。
[0022] 在卵巢活動期間的女性、年輕女性或處于絕經(jīng)前的女性中，采用激素組合進行 周期性的給藥可以阻止排卵并能發(fā)揮避孕功效，已經(jīng)證實諾美孕酮能夠阻止LH和FSH 的排卵峰，起始劑量 1.25 毫克 / 天（BAZIN B.et al，Effect of nomegestrolacetate， a newl9-norprogesterone derivative on pituitary ovarian function in women. Br. J. Obstet. Gynaecol.，1987,94 :1199-1204)。當激素組合是用于避孕目的時，諾美孕酮 醋酸酯的目的是阻止排卵，而激素化合物則是補償?shù)痛萍に夭⒈ＷC較好地控制周期。
[0023] 本發(fā)明的另外一個目的是獲得新型藥物組合物的方法。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的制備方法由對活性組分和一種或多種藥學可接受的無毒惰性賦形 劑進行混合組成，其中所述活性組分為諾美孕酮醋酸酯和游離或酯化雌二醇或者孕馬血清 共軛雌激素。
[0025] 可以提及的賦形劑為粘合劑和增溶劑、壓縮劑、碎裂劑和滑動劑。
[0026] 該混合物可以經(jīng)受直接壓縮或多步壓縮而形成片劑，如果需要的話，片劑表面可 以用薄膜、漆涂層或包衣保護。通過直接壓縮生產(chǎn)片劑允許對稀釋劑、粘合劑、碎裂劑和滑 動劑比例進行最大限度的減小。
[0027] 明膠膠囊的生產(chǎn)可以通過混合活性組分與一惰性稀釋劑和滑動劑進行。
[0028] 片劑尤其包含大量稀釋劑，例如乳糖、用于直接壓縮以NE0S0RB 60為名出售的山 梨糖醇、Palatinite，它是-D-吡喃型