S-吲哚洛爾對(duì)于治療惡病質(zhì)和肌肉衰減癥的應(yīng)用
【專利說明】S-吲哚洛爾對(duì)于治療惡病質(zhì)和肌肉衰減癥的應(yīng)用
[0001] 本公開涉及利用S-吲哚洛爾（pindolol)的口服劑量或其藥物制劑治療惡病質(zhì)或 肌肉衰減癥患者的方法和用于所述治療方法的口服制劑。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 目前沒有治療劑被廣泛批準(zhǔn)用于惡病質(zhì)和肌肉衰減癥（sarcopenia)的治療。
[0004] WO 2008/068477公開了 S-吲哚洛爾對(duì)惡病質(zhì)治療的應(yīng)用。惡病質(zhì)（來自希臘語 kakos，意思是惡劣的和"hexis"含義的狀況）是與高發(fā)病率和死亡率相關(guān)的消耗性疾病， 伴隨有寬范圍嚴(yán)重病癥。
[0005] WO 2010/125348公開了 S-吲哚洛爾在肌肉衰減癥治療中的應(yīng)用。肌肉衰減癥 的特征在于非歸因于促炎性細(xì)胞因子的并且可存在于肥胖人群中的低于正常量的骨骼肌 (Thomas Clinical Nutrition (2007) 26, 389-399)。具體地，肌肉衰減癥被定義為老年人體 內(nèi)發(fā)生的肌肉量和功能損失，并且其已被報(bào)道在上至25%的年齡在65歲以上的人群中發(fā) 生。
[0006] 相比之下，惡病質(zhì)被定義為在12個(gè)月或更少之內(nèi)與慢性潛在疾病相關(guān)的體重?fù)p 失有至少5%。其與疲勞、肌肉強(qiáng)度損失、低無脂肪指數(shù)和神經(jīng)激素和生化異常相關(guān)。其病 理生理學(xué)的特征在于炎癥、食物攝入減少和異常代謝的可變組合促成的蛋白質(zhì)和能量負(fù)平 衡。
[0007] 大約全部癌癥患者的三分之一體內(nèi)存在癌癥惡病質(zhì)，并且其已被估測(cè)是全部癌癥 相關(guān)死亡的上至20%死亡的直接誘因?；加袑?shí)體腫瘤、結(jié)直腸癌（CRC)和非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的患者具有相對(duì)高的惡病質(zhì)發(fā)生率，分別為約28%和34%。
[0008] 吲哚洛爾是合成的非特異性的具有內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性（ISA)的β -1和β -2腎 上腺素能受體阻斷劑（β -阻斷劑）。除其β -阻斷和ISA活性外，吲哚洛爾還是5-HTla 受體的高度有效的拮抗劑，并且結(jié)合于腦中的5-HTla受體。其在上至60mg/日的劑量下以 R(+)和S(-)對(duì)映體的外消旋混合物被給予，用于治療高血壓和心絞痛。
[0009] 雖然其β-阻斷和5-HTla活性主要在于s(-)立體異構(gòu)體，但其內(nèi)在擬交感神經(jīng) 活性是R(+)和S(-)對(duì)映體是同等共有的。此外，有跡象證明S(-)異構(gòu)體優(yōu)先分配到中樞 神經(jīng)系統(tǒng)中。因此，S-吲哚洛爾相對(duì)于同等劑量的外消旋吲哚洛爾具有較高的β-阻斷和 5-HTla受體拮抗?jié)撃艿^少的ISA活性。
[0010] 本發(fā)明人已經(jīng)證實(shí)，在惡病質(zhì)的治療中，S-吲噪洛爾在劑量基礎(chǔ)的劑量上顯示效 力優(yōu)于外消旋母料，表明效力差異在于立體異構(gòu)體形式。認(rèn)為這種廣泛提高的活性是由于 這種具體立體異構(gòu)體的獨(dú)特的多功能藥理活性，這使其對(duì)于惡病質(zhì)和肌肉衰減癥的治療應(yīng) 用而言是最佳的。
[0011] 外消旋吲哚洛爾從未被銷售或臨床研宄用于惡病質(zhì)或肌肉衰減癥的治療。S-吲哚 洛爾從未被銷售用于任何適應(yīng)癥，也從未被臨床研宄用于治療惡病質(zhì)或肌肉衰減癥。
[0012] 獲批準(zhǔn)的外消旋吲哚洛爾產(chǎn)品被給予用于心血管適應(yīng)癥，每日二至四次。由于治 療劑在體內(nèi)半衰期短，提出高頻率給藥。用于治療心血管適應(yīng)癥的外消旋吲哚洛爾最大總 日劑量為60mg。該劑量通常漸增地增加，直到達(dá)到期望的治療劑量。
[0013] 利用外消旋吲哚洛爾治療臨床抑郁癥的調(diào)查性研宄一一基于選擇性血清素 再攝取抑制劑（SSRI)的增加，已采用每日三次2. 5mg至5mg吲哚洛爾的劑量，但已提 出這些劑量可能過低（Pindolol Augmentation of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors:PET Evidence That the Dose Used in Clinical Trials Is Too Low. Eugenii A. Rabiner et al. Am J Psychiatry 2001 ； 158:2080-2082)〇
[0014] 在早泄的治療中，已采用每日一次7. 5mg劑量的吲哚洛爾（Once-daily high-dose pindolol for paroxetine-refractory premature ejaculation: a double-blind, placebo-controlled and randomized study.Safarinejad M R. J Clin Psychopharmacol. 2008 年 2 月；28(I):39-44)。
[0015] 因此，進(jìn)行臨床試驗(yàn)以建立適于治療人患者的惡病質(zhì)的劑量和方案。
[0016] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0017] 因此，一方面提供治療惡病質(zhì)或肌肉衰減癥的方法，包括給予有此需要的人患者 每日2. 5至20mg S-吲哚洛爾的總口服劑量。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方式中，總?cè)談┝勘环殖蓛蓚€(gè)子劑量，并且在不同時(shí)間點(diǎn)每日給予兩 次，例如，以兩個(gè)相等的子劑量，例如，每個(gè)I. 25、1. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5、5、5. 5、6、6. 5、7、 7· 5、8、8· 5、9、9· 5 或 10mg，如 2. 5mg。
[0019] 因此，一方面提供治療惡病質(zhì)或肌肉衰減癥的方法，包括給予有此需要的人患者 2. 5至IOmg的S-吲哚洛爾的口服劑量或包括該口服劑量的制劑，其中方法包括每日兩次 (每日二次）給予該藥劑或制劑。
[0020] 另一方面提供口服制劑，其包括每劑量2. 5至IOmg S-吲哚洛爾和至少一種賦形 劑，例如，其特征在于其中該口服制劑是以單位劑量提供的固體藥劑制劑。
[0021] 另一方面提供2. 5至20mg S-吲哚洛爾的總?cè)談┝浚缫?. 5至IOmg的劑量每 日給予兩次；或包括該總?cè)談┝康闹苿糜谥委?，具體地治療惡病質(zhì)和/或肌肉衰減癥。
[0022] 再一方面提供S-吲哚洛爾或包括S-吲哚洛爾的藥物制劑在制備用于通過給予 2. 5至20mg的總?cè)談┝恐委煇翰≠|(zhì)和/或肌肉衰減癥的藥物中的應(yīng)用，例如其中劑量被給 予每日兩次，并且每劑量在2. 5至IOmg的范圍內(nèi)。
[0023] 再一方面提供提高癌癥患者的預(yù)期壽命和/或預(yù)后的方法，包括給予有此需要的 人患者每日口服總劑量2. 5至20mg S-吲哚洛爾，例如以2. 5至IOmg范圍內(nèi)的劑量每日給 予兩次，或以包括該劑量的藥物制劑來給予。
[0024] 每日兩次治療方案的1. 25至IOmg可以是2. 5至IOmg的適當(dāng)替代選擇。
[0025] 發(fā)明詳述
[0026] 有利地，本文描述的治療方案有效治療惡病質(zhì)和肌肉衰減癥。
[0027] 本文使用的惡病質(zhì)指代與慢性潛在疾病相關(guān)的體重?fù)p失，例如在12個(gè)月或更短 內(nèi)至少5%。其與疲勞、肌肉強(qiáng)度損失、低無脂肪指數(shù)和神經(jīng)激素和生化異常相關(guān)。其病理 生理學(xué)的特征在于由食物攝入減少和異常代謝的可變組合促成的蛋白質(zhì)和能量負(fù)平衡。
[0028] 本文使