2-(4-異丁苯基)丙酸的新型藥物組合物的制作方法
【專利說明】2-(4-異丁苯基）丙酸的新型藥物組合物
[0001] 本發(fā)明是申請?zhí)枮?01110192251.0,申請日為2011年7月8日，發(fā)明名稱為 "2-(4-異丁苯基）丙酸的新型藥物組合物"的中國專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及2_(4_異丁苯基）丙酸的凍干或溶液形式制劑，更具體 地，本發(fā)明涉及堿性氨基酸精氨酸與2_(4_異丁苯基）丙酸的摩爾比例大于或等于1的凍 干或溶液形式的藥物組合物及其制備方法。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 2-(4_異丁苯基）丙酸是著名的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬的化學名，現(xiàn)已成為生 產(chǎn)量和使用量最大的非留體消炎解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDS)之一，全球的年產(chǎn)量超萬噸。
[0005] NSAIDS是一類能夠消除疼痛、腫脹、四肢僵直及炎癥的非類固醇激素類藥物。 NSAIDS通常被用于多種情況下的疼痛性疾?。喊ǖ幌抻陉P節(jié)炎、滑囊炎、肌腱炎、痛 風、經(jīng)期痙攣、扭傷、勞損以及其他的損傷。NSAIDS也可用于治療那些術后不需要麻醉性鎮(zhèn) 痛藥的輕微疼痛，或者作為不能接受麻醉性鎮(zhèn)痛藥物的患者急性疼痛的替代治療，或者作 為強效鎮(zhèn)痛藥物治療后的后續(xù)治療，或者輔助易成癮的強效鎮(zhèn)痛藥物以降低前者的用量。 NSAIDs分為多種化學類型，但通?？煞譃榉沁x擇性及環(huán)氧化酶-2(C0X-2)選擇性藥物。屬 于非選擇性NSAIDs包括布洛芬、萘普生等，屬于C0X-2選擇性藥物包括塞來考昔及羅非昔 布等。
[0006] 盡管2004年美國FDA顧問委員會投票認為羅非昔布利大于弊，但同年9月羅非 昔布因潛在心血管毒性而被默克公司主動撤市。服用羅非昔布導致心肌梗死的相對風險 度（RR)評價始于隨機對照試驗（RCT)，源于觀察羅非昔布在低心血管風險患者的羅非昔布 胃腸轉(zhuǎn)歸研究（VIGOR)及預防腺瘤性息肉研究（APPROVe)，試驗目的并非直接觀察其心血 管風險。此類研究的薈萃分析顯示，羅非昔布能使心肌梗死風險提高2倍，其他C0X-2抑 制劑也有類似效應，5種昔布類藥物所有RCT的薈萃分析顯示，每年每千人中約有1例患者 因心血管疾病死亡。全球約有8千萬人服用過羅非昔布，因此將會有8萬多人死于心血管 疾病，而且，由于RCT參與人群相對較年輕（平均年齡為58歲，治療人群為68歲），大對數(shù) RCT又排除了患有心血管疾病的人群，而此類人群正是風險性最高的人群，因而，該風險數(shù) 據(jù)是保守的。美國相關研究預測，在8千萬65-70歲的人群中，每年約有70萬因心血管疾 病死亡，若羅非昔布可使心肌梗死事件增加5倍，那么就有200萬-300萬人出現(xiàn)羅非昔布 相關的心血管事件。因而，相對于使用抗心血管疾病藥物預防而言，更應優(yōu)先考慮的是避免 羅非昔布類藥物的使用（Ritter JM，Harding I，Warren JB. Precaution，cyclooxygenase inhibition, and cardiovascular risk [J].Trends PharmacolSci,2009,30(10)： 503-508)。
[0007] 通過流行病學調(diào)查，可以檢驗臨床試驗中所出現(xiàn)的風險是否能反映臨床實際情 況，雖然該方法缺乏隨機和盲性，但樣本大，受限因素少：一項為期12年涉及7萬多名年齡 為44-69歲女性護士的健康研究，調(diào)查了 NSAIDS在女性患者中的使用情況，根據(jù)NSAIDS的 使用及危害比（HR)分析所得數(shù)據(jù)，并以多變量分析檢驗解釋致混淆因素，結(jié)果表明NSAID 頻繁使用與心血管事件的增加密切相關，但低頻率應用阿司匹林能降低風險（RR為〇. 80 ; 95% CI為0.68-0. 95)，此項研究樣本量大，藥物治療資料詳細，統(tǒng)計時間長，頗具說服力； 最近一項關于丹麥公民死亡率的大規(guī)模流行病學調(diào)研結(jié)果顯示，在常用的NSAIDS中，布洛 芬和萘普生引起心腦血管的風險較小，但昔布類藥物的使用與心血管風險密切相關。與未 使用NSAID人群相比，30-50歲群體中，布洛芬HR(95 % CI)為1.76(1.54-2. 01)，萘普生 為 1.83 (1.30-2. 63)，雙氯芬酸為 2. 80 (2. 35-3. 34)，塞來昔布為 5. 51 (3. 93-7. 74)，羅非 昔布為7. 69 (5. 67-10. 43)，可以看出，布洛芬對心腦血管的安全性相對較高，僅次于阿司 匹林（Ritter JM, Harding I, Warren JB. Precaution, cyclooxygenase inhibition, and cardiovascular risk[J]. Trends Pharmacol Sci,2009,30 (10) ：503-508)〇
[0008] 從歷史看，布洛芬在消炎鎮(zhèn)痛領域的地位有一個重塑的過程，從20世紀70年代上 市后的近20年時間里一直是NSAIDS中的寵兒，隨著非選擇性NSAIDS胃腸道副作用的重 視，以及此后C0X-2抑制劑的開發(fā)成功，在近10年里又處于NSAIDS配角角色。此后，由于 C0X-2抑制劑心血管風險的被發(fā)現(xiàn)，布洛芬等"老"藥又煥發(fā)新春。
[0009] 雖然阿司匹林比布洛芬的心血管安全性高，但與阿司匹林相比，布洛芬具有更強 的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，而且胃腸道副作用小得多，兒童患者也可使用，嚴格的循證醫(yī)學 表明，布洛芬和對乙酰氨基酚是全球范圍內(nèi)兒童能夠使用的最為安全的解熱鎮(zhèn)痛藥物，然 而，與對乙酰氨基酚相比，布洛芬具有更強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，同時具有對乙酰氨基酚所不 具有的消炎作用。
[0010] 布洛芬有兩種對映體，其中只有S-布洛芬有活性，R-布洛芬無活性，然而，臨床仍 然以使用外消旋混合物居多，因為R-對映體在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘腟-形式，但也有單一的 S-布洛芬產(chǎn)品上市。為簡化起見，本文以下術語"布洛芬"指S-布洛芬或外消旋的布洛芬 中的任何一種。
[0011] 許多氨基酸包括精氨酸可獲得其D型和L型兩種，為簡化起見，本文以下術語"精 氨酸"指D或L型精氨酸、或D -精氨酸和L 一精氨酸的混合物。
[0012] 雖然布洛芬較其它止痛劑如阿斯匹林和對乙酰氨基酚有許多優(yōu)點，但它在水中非 常難溶。因此，布洛芬的某些劑型，特別是溶液劑，例如注射液很難開發(fā)。幾個美國專利都 強調(diào)了這個問題。例如美國專利4, 309, 421描述了適合用于腸胃外給藥的布洛芬和磷脂的 水溶復合物；美國專利4, 559, 704和4, 861，797描述了用于制備液體布洛芬制劑的布洛芬 堿金屬鹽的合成。
[0013] 然而上述專利所述的方法均具有缺點：或者制備的鹽，如鈉鹽有較強的刺激性； 或者需要先將鹽制備成原料藥，手續(xù)繁瑣，成本高，也不利于環(huán)保。
[0014] 國際專利W003039532A1發(fā)現(xiàn)了一種布洛分新制劑，其無需事先制備布洛分鹽，而 是在制劑過程中分別加入摩爾比大于1 : 1的布洛芬和精氨酸，最終制得的制劑由于減少 了原料藥的制備過程，簡化了操作和節(jié)省了成本。由于精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1，降 低了精氨酸的用量，對于常規(guī)的注射劑而言，降低主藥以外的輔料的用量，不但節(jié)約成本和 開發(fā)費用，而且在大多數(shù)情況下降低了潛在的副作用，患者將從中受益，然而，我們的研究 表明，精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1的注射液在某些特定條件下，例如長期低溫放置后 出現(xiàn)可見異物的傾向增加，而對于注射劑而言，可見異物對患者的健康具有顯而易見的危 害，同時，該制劑仍然出現(xiàn)較高頻率的胃腸道不良反應。
[0015] 中國專利申請201010134500公開了一種以布洛芬為活性成分的注射劑，其含有 布洛芬和精氨酸，并且布洛芬：精氨酸的摩爾比小于或等于1 : 1，該申請通過在制劑中加 入過量的精氨酸，成功地解決了可見異物，即布洛芬析出的問題。然而，我們的研究發(fā)現(xiàn)當 組合物中的精氨酸比例大于布洛芬時制備的注射劑經(jīng)過終端滅菌后，雖然布洛芬的純度和 含量沒有降低，但精氨酸的含量有變化，由于精氨酸的含量難以通過常規(guī)的紫外檢測器檢 測，我們柱前衍生化的HPLC分析發(fā)現(xiàn)，精氨酸的含量降低，純度降低，我們推測精氨酸發(fā)生 了降解，采用推測的雜質(zhì)對照品脲作對照，確認體系中出現(xiàn)了降解的小分子脲，是制劑中的 精氨酸在高溫下分解所致，而且注射劑中精氨酸：布洛芬的摩爾比越高則體系出現(xiàn)的脲及 另一個降解產(chǎn)物a，《-二氨基戊酸的含量越高，遠遠超過了 ICH對雜質(zhì)限度的要求，嚴重 影響了制劑的安全性。
[0016] 因而，有必要研究出更加穩(wěn)定的用于注射的布洛芬制劑，消除產(chǎn)品各種潛在的質(zhì) 量隱患，如果能同時減輕布洛芬的胃腸道不良反應，則更是進一步保護了患者健康，可讓全 球不計其數(shù)的NSAIDS使用者受益。
[0017]本發(fā)明的發(fā)明人通過反復研究，發(fā)現(xiàn)了新的布洛芬注射劑，不但不影響布洛芬的 解熱、消炎和鎮(zhèn)痛效果，而且能夠在一定程度上降低布洛芬最常見的胃腸道反應，并且制得 的制劑物理、化學性質(zhì)更穩(wěn)定，能夠經(jīng)受長期低溫放置試驗，經(jīng)過無菌處理以及長期放置不 易產(chǎn)生可見異物和總雜質(zhì)超標的現(xiàn)象。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]本發(fā)明在制備用于注射的布洛芬制劑的過程中利用精氨酸來溶解布洛芬，而不使 用已經(jīng)成精氨酸鹽的布洛芬作為制劑的原料藥。在研究的過程中，本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，當 精氨酸：布洛芬的摩爾比大于1 : 1時，特別是在某一特定比例范圍內(nèi)時，本發(fā)明的制劑不 但能減輕布洛芬的胃腸道不良反應，而且比等量的不含精氨酸的布洛芬制劑具有更低的心 血管不良反應率，能夠進一步保護了患者健康。
[0019] 上述的精氨酸與布洛芬的摩爾比例的特定范圍優(yōu)選大于1小于10,更優(yōu)選大于1 小于5,最優(yōu)選大于1小于2。在本發(fā)明的一個或多個具體實施方案中，分別涉及到精氨酸 與布洛芬的摩爾比例為1. 1、1. 2、1. 5、1. 8和2. 0。
[0020] 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，將比例過量的精氨酸與布洛芬混合后，特別是當精氨酸的比例 過量到一定程度后，又出現(xiàn)可見異物的現(xiàn)象，可見異物是有潛在致死風險的質(zhì)量缺陷，每年 全球有大量藥品因為可見異物檢查項不合格而造成醫(yī)療事故或被撤市。
[0021] 此外，更為嚴重的是，我們的研究發(fā)現(xiàn)當組合物中的精氨酸比例大于布洛芬時，制 備的注射劑經(jīng)過終端滅菌后，雖然布洛芬的純度和含量沒有降低，但精氨酸的含量有變化