一種利伐沙班口腔崩解片及其制備方法【
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】[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥
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，具體涉及利伐沙班一水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種化合物的組合物治療和/或預防血栓類疾病的應用?！?br>背景技術：
】[0002]血栓是一種血管內腔狹窄、血液栓塞與循環(huán)系統(tǒng)閉塞引發(fā)的常見血管性疾病。血栓形成性并發(fā)癥是工業(yè)世界中主要的死亡原因，這些并發(fā)癥包括了急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、慢性穩(wěn)定性心絞痛、短暫性腦缺血、中風、外周血管疾病、深部靜脈血栓形成、栓塞、彌散性血管內凝血和血栓性血小板減少性紫癜。在一些侵入性操作后也常發(fā)生血栓形成性和再狹窄性并發(fā)癥，所述侵入性操作例如血管形成輸、頸動脈內膜切除術、冠狀動脈旁路移植術手術后、血管移植術、支架放置以及膝關節(jié)和髖關節(jié)置換手術。[0003]與其他更加引人關注的疾病相比，普通民眾對血栓造成的危害卻知之甚少。每年僅靜脈血栓栓塞癥就奪去歐盟地區(qū)50萬人的生命。[0004]靜脈血栓栓塞癥是深靜脈血栓形成和肺栓塞的統(tǒng)稱，危險性最大的是已經接受了全髖關節(jié)置換手術或全膝關節(jié)置換手術的病人。據(jù)估計，50%的全髖關節(jié)置換手術病人以及60%的全膝關節(jié)置換手術病人在手術后會發(fā)生血栓。[0005]抗血栓形成藥按其作用機制可以分為：抗血小板藥，抗凝血藥，溶栓藥。現(xiàn)有抗凝血藥物的分類主要有：1.間接的凝血酶抑制劑a.間接的Xa因子抑制劑，包括磺達肝癸鈉；2.直接的凝血酶抑制劑包括水蛭素、重組水蛭素、比伐盧定、阿加曲班、達比加群酯等；3.維生素K拮抗劑，代表為華法林；4.肝素類。[0006]傳統(tǒng)的藥物作用使用最多的包括肝素和華法林，但由于給藥途徑和出血以及需要隨時監(jiān)測等原因，使用受到了很大的限制。以利伐沙班為代表的新型口服抗凝藥可特異性阻斷凝血瀑布中某一關鍵性的環(huán)節(jié)，在保證抗凝的同時顯著降低出血風險，而且無需常規(guī)檢測凝血功能，服用方便，更便于長期治療。[0007]利伐沙班2008年在歐洲上市，是第一個直接抑制因子Xa的新型口服抗凝藥。利伐沙班能通過抑制因子Xa中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓的形成。[0008]2010年8月31日歐洲心臟病學會（ESC)2010年會上公布了利伐沙班治療急性有癥狀深靜脈血栓形成患者的EINSTEIN-DVTIII期臨床試驗，納入3449例急性近端深靜脈血栓形成（DVT)、但無肺栓塞臨床證據(jù)的患者。試驗結果證實利伐沙班沒有肝臟毒性作用，不良事件少見，利伐沙班預防靜脈血栓栓塞事件的效益至少不次于標準治療方案(先給予依諾肝素，然后過渡到華法林長期維持治療)，安全性也毫不遜色。[0009]口腔崩解片（orallydisintegratingtablets)，簡稱口崩片，系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑?？诒榔闹苿┨攸c為：不需用水或只需用少量水，也無需咀嚼，藥物置于口腔內，遇唾液迅速溶解或崩解后，隨著服用者的自主及不自主的吞咽動作進入消化系統(tǒng)吸收后起效，尤其適用于老人、兒童、吞咽困難或飲水不便等特殊環(huán)境下的病人用藥。與普通片劑相比，口崩片的優(yōu)點為：起效快，生物利用度高，服用方便，減少藥物對食管和胃腸道的刺激。[0010]口腔崩解片的研制始于20世紀70年代末，由于其具有起效快、服用方便等特點，目前已有數(shù)十個該類品種在各國上市。我國SFDA已將口腔崩解片作為一種新劑型，國家藥審中心已受理300多個該品種的申請，該市場正在迅速發(fā)展壯大?！?br/>發(fā)明內容】[0011]本發(fā)明的目的是提供一種利伐沙班口腔崩解片及其制備方法。[0012]本發(fā)明利伐沙班口腔崩解片由如下重量份的原輔料藥制成：利伐沙班100、乳糖35-75、山梨醇125-155、微晶纖維素89-110、低取代羥丙纖維素23-29、糖精鈉0.7-1.4、硬脂酸鎂4.8-5.9。[0013]優(yōu)選地，本發(fā)明藥物是由如下重量份比例的原輔料藥制成：利伐沙班100、乳糖37、山梨醇125、微晶纖維素90、低取代羥丙纖維素25、糖精鈉1.0、硬脂酸鎂5.5。[0014]或者：利伐沙班100、乳糖50、山梨醇130、微晶纖維素95、低取代羥丙纖維素28、糖精鈉1.2、硬脂酸鎂5.0。[0015]或者：利伐沙班100、乳糖60、山梨醇140、微晶纖維素105、低取代羥丙纖維素24、糖精鈉1.3、硬脂酸鎂5.7。[0016]本發(fā)明的另外一個目的是提供該利伐沙班口腔崩解片的制備方法，制備方法如下：(1)利伐沙班、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于120°C干燥1小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；(2)按比例稱取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；(3)在步驟（2)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于40±5°C干燥，以32目篩整粒；(4)將步驟（3)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；半成品化驗，壓片即得。[0017]本發(fā)明所述的利伐沙班口腔崩解片的原輔料重量比例及制備方法是經過大量嚴格篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究后得到的，經過篩選試驗，工藝驗證，穩(wěn)定性研究證實本發(fā)明原輔料比例合理，制備工藝穩(wěn)定，成品制劑穩(wěn)定，符合制劑學以及國家食品藥品監(jiān)督管理局對于口腔崩解片的制劑指導原則要求。[0018]本發(fā)明利伐沙班口腔崩解片制劑完成以后，進行了質量研究，制訂了各項指標的檢驗方法，并按照中國藥典和新藥研究的指導原則進行了各指標檢測方法的方法學驗證，所有方法均符合制劑分析要求，依照這些方法對研制的利伐沙班口腔崩解片進行了檢測和研究。【具體實施方式】[0019]實施例1原輔料重量份比例為：利伐沙班100、乳糖37、山梨醇125、微晶纖維素90、低取代羥丙纖維素25、糖精鈉1.0、硬脂酸鎂5.5。[0020]制備方法：(1)利伐沙班、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于120°C干燥1小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；(2)按比例稱取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；(3)在步驟（2)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于40±5°C干燥，以32目篩整粒；(4)將步驟（3)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；半成品化驗，壓片即得。[0021]檢驗結果：外觀：白色片；片重差異：符合規(guī)定；崩解時限和溶散力度：符合規(guī)定；溶出度：99.15%;有關物質：0.21%;含量：99.75%。[0022]實施例2原輔料重量份比例為：利伐沙班100、乳糖50、山梨醇130、微晶纖維素95、低取代羥丙纖維素28、糖精鈉1.2、硬脂酸鎂5.0。[0023]制備方法：(1)利伐沙班、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于120°C干燥1小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；(2)按比例稱取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；(3)在步驟（2)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于40±5°C干燥，以32目篩整粒；(4)將步驟（3)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；半成品化驗，壓片即得。[0024]檢驗結果：外觀：白色片；片重差異：符合規(guī)定；崩解時限和溶散力度：符合規(guī)定；溶出度：99.05%;有關物質：0.22%;含量：99.65%。[0025]實施例3原輔料重量份比例為：利伐沙班100、乳糖60、山梨醇140、微晶纖維素105、低取代羥丙纖維素24、糖精鈉1.3、硬脂酸鎂5.7。[0026]制備方法：(1)利伐沙班、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于120°C干燥1小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；(2)按比例稱取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/2量的微晶纖維素混合，得混合物料；(3)在步驟（2)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于40±5°C干燥，以32目篩整粒；(4)將步驟（3)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；半成品化驗，壓片即得。[0027]檢驗結果：外觀：白色片；片重差異：符合規(guī)定；崩解時限和溶散力度：符合規(guī)定；溶出度：99.12%;有關物質：0.21%;含量：99.46%。[0028]重復小樣檢驗結果：按照實施例1的原輔料配方及制備方法，小量重復制備三批樣品，對其質量指標進行檢驗，結果均符合規(guī)定，檢驗詳細結果見表1。[0029]表1重復小樣檢驗結果【主權項】1.一種利伐沙班口腔崩解片，其特征在于該藥物原輔料重量份比例為：利伐沙班100、乳糖35-75、山梨醇125-155、微晶纖維素89-110、低取代羥丙纖維素23-29、糖精鈉0.7-1.4、硬脂酸鎂4.8-5.9。2.根據(jù)權利要求1所述的利伐沙班口腔崩解片，其特征在于該藥物的原輔料重量份比例為：利伐沙班100、乳糖37、山梨醇125、微晶纖維素90、低取代羥丙纖維素25、糖精鈉1.0、硬脂酸鎂5.5。3.根據(jù)權利要求1所述的利伐沙班口腔崩解片，其特征在于該藥物的原輔料重量份比例為：利伐沙班100、乳糖50、山梨醇130、微晶纖維素95、低取代羥丙纖維素28、糖精鈉1.2、硬脂酸鎂5.0。4.根據(jù)權利要求1所述的利伐沙班口腔崩解片，其特征在于該藥物的原輔料重量份比例為：利伐沙班100、乳糖60、山梨醇140、微晶纖維素105、低取代羥丙纖維素24、糖精鈉1.3、硬脂酸鎂5.7。5.根據(jù)權利要求1-4任一項所述的利伐沙班口腔崩解片的制備方法，其特征在于該利伐沙班口腔崩解片是經過如下步驟制得的：(1)利伐沙班、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、山梨醇、硬酯酸鎂于120°C干燥1小時，粉碎過100目篩，乳糖和糖精鈉粉碎過100目篩備用；(2)按比例稱取利伐沙班、山梨醇、乳糖、糖精鈉、1/3量的低取代羥丙纖維素、1/3量的微晶纖維素混合，得混合物料；(3)在步驟（2)所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成適宜軟材，以32目篩制粒，濕粒于40±5°C干燥，以32目篩整粒；(4)將步驟（3)所得顆粒與余量的微晶纖維素、余量的低取代羥丙纖維素、比例量的硬脂酸鎂混合均勻；半成品化驗，壓片即得?！緦＠勘景l(fā)明屬于醫(yī)藥
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，具體涉及一種利伐沙班口腔崩解片及其制備方法，本發(fā)明藥物包含利伐沙班主要成分和崩解劑、填充劑、矯味劑等輔助成分。利伐沙班口腔崩解片劑型的優(yōu)點是在口腔內不需要水即能崩解或溶解，具有服用方便、吸收快、生物利用度高的特點，能夠提高患者用藥的依從性，增加醫(yī)生臨床用藥對于不同患者的選擇?！綢PC分類】A61K9-20,A61K31-5377,A61K47-38,A61P7-02【公開號】CN104644577【申請?zhí)枴緾N201310593376【發(fā)明人】嚴潔,李軒【申請人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術有限公司【公開日】2015年5月27日【申請日】2013年11月23日